Розділи:
Клінічні дослідження
Исходы инсультов различной этиологии у пациентов, которым проводили тромболизис
Показано, что проведение внутривенного тромболизиса (ВВТ) человеческим рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (РАТП) в течение 3–4,5 ч после появления симптомов ишемического инсульта (ИИ) является безопасным и эффективным методом лечения. Вне зависимости от подтипа инсульта, были показаны более благоприятные неврологические исходы у пациентов, получавших РАТП внутривенно в течение 3 ч после появления симптомов, по сравнению с группой плацебо.
Тем не менее, малоизвестно о том, существуют ли отличия в эффективности или частоте осложнений, в частности внутричерепных кровотечений, при проведении ВВТ у пациентов с ИИ различных этиологических подгрупп. В клиническом исследовании, которое финансировал Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)), не было отмечено отличий в безопасности и эффективности ВВТ РАТП при его проведении у пациентов с 4 различными подтипами ИИ, связанными, в частности, с окклюзией мелких и крупных сосудов, кардиоэмболией (КЭ) и др.; напротив, в исследовании European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) отличия благоприятного эффекта в зависимости от этиологических подгрупп не изучали.
Ранее отмечали лишь тенденции относительно более или менее благоприятных исходов в различных этиологических подгруппах, однако не было выявлено значимых отличий. Целью данного ретроспективного одноцентрового исследования было выяснение связи этиологии инсульта с исходом и частотой геморрагических осложнений после проведения ВВТ РАТП у пациентов с ИИ различной этиологии на основании диагностических данных, полученных в крупной, этнически гомогенной популяции.
Субъекты и методы
Исследование проводилось в лечебном учреждении Мейлахти (Meilahti) центральной университетской клиники Хельсинки, Финляндия. Это подразделение является единственным в стране полноценным инсультным центром, в составе которого есть отделение неотложной неврологии, обслуживающее Хельсинки и регион Уусимаа (Uusimaa) с популяцией в 1,5 млн человек. Ежегодно здесь проходят лечение 1200 пациентов с ИИ, 250 — с внутричерепными и 50 — с субарахноидальными кровоизлияниями и 400 — с транзиторными ишемическими атаками. Хельсинкский регистр тромболизиса при инсульте (Helsinki Stroke Thrombolysis Registry) является обсервационным регистром пациентов с острым ИИ и включает всех пациентов, которым проводили ВВТ РАТП в период с 1995 по 2008 г. в клинике Мейлахти. В ретроспективное исследование было включено 957 пациентов, которым проводили ВВТ (после исключения 18 пациентов с оценкой по модифицированной шкале Rankin > 2, 119 — с окклюзией базилярной артерии и 14 — с состояниями, клинически похожими на инсульт). Оценку тяжести инсульта проводили сертифицированные неврологи по шкале NIHSS до и после проведения ВВТ, через 2 и 24 ч и на 7-й день после терапии. Практически всем пациентам проводили рутинную компьютерную томографию (КТ) головы до ВВТ, и лишь 1 пациенту первично провели магнитно-резонансную томографию (МРТ). Кроме того, 151 пациенту выполнили перфузионное КТ и КТ-ангиографию. Контрольную КТ или МРТ проводили рутинно через 24 ч с целью выявления внутримозгового кровоизлияния (ВМК).
Оценка этиологии основывалась на клинических и радиологических данных и проводилась специалистами в области инсульта в соответствии с критериями TOAST. В анализ были включены все семь классических этиологических подгрупп: атеросклероз крупных артерий (АКА), КЭ, патология мелких артерий (ПМА), другие уточненные варианты, полиэтиологические варианты, неуточненная этиология, несмотря на комплексную диагностику, неуточненная этиология вследствие недостаточной диагностики. Исходы оценивали через 3 мес по модифицированной шкале Rankin, частоте геморрагических осложнений и летальных исходов. Для анализа клинических исходов по модифицированной шкале Rankin последняя была дихотомически поделена на 0–1 к 2–6 (отличный исход) и 0–2 к 3–6 (хороший исход). Симптомные внутричерепные кровоизлияния оценивали согласно критериям NINDS и ECASS (таблица).
 |
Статистический анализ
Для проведения статистического анализа пациенты были поделены на 7 подгрупп в зависимости от этиологии. Показатели различных категорий сравнивали, используя непараметрическое тестирование по методу Краскела — Уоллиса (Kruskal — Wallis) или Манна — Уитни. Для оценки независимого влияния этиологии на хороший исход (балл по модифицированной шкале Rankin от 0 до 2 через 3 мес) применяли многовариантную логистическую регрессию с поправкой на 20 переменных; они включали возраст, пол, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, диабет, фибрилляцию предсердий, застойную сердечную недостаточность, инсульт в анамнезе, препараты, которые ранее применяли (антитромбоцитарные, статины, пероральные антигипертензивные или антикоагулянты), систолическое и диастолическое артериальное давление, балл по NIHSS при поступлении, уровень глюкозы в крови до проведения тромболизиса, инфарцирование при первичной визуализации, окклюзию артерии или повышение плотности последней при первичной визуализации, время от появления симптомов до введения иглы и год, когда случился инсульт. Из перечисленных 4 переменные (возраст, балл по NIHSS при поступлении, гликемия до проведения тромболизиса, повышение плотности артерии при первичной визуализации) значительно влияли на исход и были включены в конечную модель. Показатель функционального статуса до инсульта не использовался, так как пациенты с оценкой по модифицированной шкале Rankin > 2 были исключены из исследуемой популяции.
Результаты
В изучаемой популяции (n = 957, средний возраст 68 ± 13 лет) было больше женщин (n = 432, 45%), чем мужчин (n = 525, 55%), и женщины были значительно старше (70 ± 13 лет и 66 ± 12 лет соответственно). Однако были отмечены одинаковые исходные показатели по NIHSS (10,9 ± 5,6 и 10,3 ± 5,7), одинаковые исходы по модифицированной шкале Rankin через 3 мес (2,5 ± 1,9 и 2,3 ± 1,8), одинаковая летальность (n = 44 (10,5%) и n = 55 (10,4%)) и частота ВМК (критерии NINDS: n = 41 (9,5%) и n = 51 (9,7%)). Согласно критериям TOAST, в 41% (n = 389) случаев инсульт развился вследствие КЭ, в 23% (n = 217) — АКА, в 11% (n = 101) — патологии мелких сосудов, 2,8% (n = 27) были представлены другими уточненными этиологическими вариантами, в 2,9% (n = 28) выявляли множественные возможные причины, 14% (n = 130) инсультов имели неуточненную этиологию и в 6,8% не была выполнена полная диагностическая оценка.
Отмечались значимые различия среднего балла по NIHSS среди этиологических подгрупп во всех временных точках и баллу по модифицированной шкале Rankin через 3 мес. Также отмечались значительные различия в частоте отличных и хороших исходов среди пациентов подгрупп TOAST. В подгруппах не было отмечено различий в показателях времени от появления симптомов до иглы (англ. «onset-to-needle time»). Основные факторы риска (гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, транзиторные ишемические атаки) равномерно распределялись по всем подгруппам.
У пациентов с КЭ и патологией крупных артерий (ПКА) примерно в 30% случаев отмечался отличный исход, а еще 20% хорошо восстановились, имея балл по модифицированной шкале Rankin в ≤ 2. Баллы по NIHSS были значительно выше в группе КЭ до и после тромболизиса. Не отмечалось разницы в частоте ВМК, в том числе спонтанных, летальных исходов в группах КЭ и АКА по сравнению с общими группами. При сравнении пациентов с ПМА и без ПМА оказалось, что в большинстве случаев это были мужчины (64 и 54%), и у них чаще ранее отмечались инсульты (20 и 11%). Среди пациентов с ПМА балл по NIHSS во всех временных точках до проведения ВВТ и после него был ниже. В группе ПМА не отмечали спонтанных ВМК, что было статистически значимо как по критериям NINDS, так и по ECASS, причем общая частота ВМК была низкой. Средний балл по модифицированной шкале Rankin через 3 мес был значительно ниже, и у пациентов с ПМА отмечался хороший или отличный исход.
Летальность была значительно ниже (1 и 11,6% соответственно).
Из 20 показателей, которые принимали во внимание в модели логистической регрессии, 4 базовых фактора являлись предикторами хорошего исхода: меньший возраст, меньший балл по NIHSS, меньший показатель гликемии и отсутствие признака повышения плотности артерии или ее окклюзии. После учета поправки на исходные характеристики ПМА было предиктором хорошего исхода. Среди других этиологических подгрупп КЭ была ассоциирована с меньшей вероятностью хорошего исхода, а в группе неуточненных вариантов вероятность хорошего исхода при анализе без учета поправок была выше, но после учета поправок стала несущественной.
Обсуждение
В данном исследовании у пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ РАТП, клинические исходы были лучше даже после учета поправки на исходный балл по NIHSS, гликемию, возраст и признаки повышенной плотности артерий при визуализации. Более того, у пациентов с ПМА не отмечались спонтанные ВМК. Во многих исследованиях была показана связь ПМА с хорошим исходом вне зависимости от тяжести инсульта. Это представляется важным ввиду того, что тромболитическую терапию у пациентов с ПМА часто не применяют ввиду слабовыраженных симптомов или риска развития ВМК, связанного с патологией мелких сосудов.
Известно, что в острой фазе у пациентов с ПМА исходы лучше, ниже летальность и частота спонтанных ВМК как в группе плацебо, так и в группе ВВТ ниже, но эти эффекты нивелируются при учете поправки на исходные показатели. В исследовании NINDS пациентам с ПМА, получавшим ВВТ, диагноз первично устанавливали на основании клинических симптомов, а в недавнем швейцарском многоцентровом исследовании (Swiss Multicenter Study) пациентам с ПМА, которым проводили ВВТ, диагноз устанавливали ретроспективно после исключения АКА и КЭ. В этом исследовании летальность в группе ПМА была ниже, и пациенты чаще оставались независимыми от посторонней помощи (балл по mRS ≤ 2) по сравнению с пациентами с инсультом другой этиологии, но после учета поправки на возраст, пол и балл по NIHSS различия нивелировались, и лишь показатель гликемии и в некоторой мере тяжести инсульта, но не возраст пациентов, были ассоциированы с независимостью от посторонней помощи через 3 мес.
Отмечались и другие противоречивые наблюдения о том, что у пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ, исходы были хуже, чем у пациентов без ПМА. Также сообщали о повышенном риске внутричерепного кровотечения вследствие лейкоареоза, который наблюдают у пациентов с ПМА.
Следует также отметить, что можно предполагать некоторые отличия нашей популяции от других наличием меньшего количества пациентов с АКА и КЭ. Наша популяция скорее похоже на таковую в исследовании NINDS по показателям возраста, пола и процента пациентов с КЭ, но частота тяжелых инсультов ниже (исходный балл по NIHSS 11 по сравнению с 14 в NINDS), а количество пациентов с ПМА и АКА — меньше. В ретроспективном исследовании, в котором процент пациентов с АКА был идентичен таковому в нашем исследовании, было меньше пациентов с ПМА и не было отмечено значимой разницы в исходах после учета поправки на исходный показатель по NIHSS. Среди наших пациентов с АКА и ПМА отличный исход отмечали примерно в 30% случаев, а в 20% он был хорошим. После учета поправки на базовые показатели различия в исходах в группе КЭ нивелировались, вероятно ввиду того, что пациенты были старше и имели более высокий исходный балл по NIHSS. Наименьшую летальность отмечали в группе ПМА, а наибольшую — среди пациентов с тяжелыми инсультами, у которых неврологическое обследование не могло быть проведено в полной мере, или при полиэтиологических вариантах инсульта. Наши показатели частоты ВМК, видимо, соответствуют таковым в других исследованиях. Было показано, что хотя ВВТ повышает риск ВМК при наличии «немой» цереброваскулярной патологии, он не влияет на общий благоприятный эффект лечения, и поэтому не представляется возможным выделить четкую пороговую выраженность лейкоареоза, при которой можно было бы говорить о пользе и риске от предстоящего ВВТ.
Соотношения трех самых крупных TOAST подгрупп — КЭ, АКА и ПМА — практически одинаковы в популяциях пациентов, которым не проводили ВВТ, в то время как в исследованиях по ВВТ меньше лакунарных инсультов, чем инфарктов, обусловленных КЭ и АКА. В исследовании ECASS І лакунарные инфаркты не распознавали на основании клинических данных или результатов первичной визуализации (КТ головы), однако диагноз (как и в исследовании NINDS) устанавливали на основании клинических некортикальных синдромов. Предполагали, что эффект ВВТ у пациентов с лакунарным синдромом без артериальной окклюзии ниже, чем в других клинических подгруппах, и что лишь в половине случаев лакунарных инсультов отмечена окклюзия сосудов. В острой фазе ИИ диагноз ПМА сложен, потому что он требует исключения кардиальной и атеросклеротической этиологии, что достигается посредством вспомогательного обследования, и кроме того, невозможно визуализировать окклюзии мелких артерий диаметром 0,2–0,8 мм при КТ-ангиографии. Однако все основные исследования о применении ВВТ при ИИ проводили с применением КТ. Несмотря на то что мультимодальное МРТ позволяет достоверно отдифференцировать инфаркты, обусловленные ПКА и ПМА, относительно длительное время сканирования значительно повышает время от двери до иглы («door-to-needle») и время от появления симптомов до иглы («onset-to-needle»), что неприемлемо ввиду особенной значимости наиболее раннего лечения. В более ранних исследованиях количество пациентов с ПМА, которым проводили ВВТ, также было меньше, что, видимо, связано с меньшей тяжестью инсультов. Отказываться от ВВТ при ПМА не рекомендуется, но так как этот вариант ИИ обычно протекает легче, чем при КЭ или АКА, в некоторых центрах тромболизис таким пациентам не проводят.
Польза ВВТ при острой церебральной ишемии очень сильно связана с временным фактором, и поэтому у пациентов, которые попадают в клинику в течение 60 мин после появления симптомов, шанс получить пользу от реканализации наибольший. Несмотря на то что среднее время от появления симптомов до иглы составляет 115 мин, среднее время «от двери до иглы» уменьшилось до 20 мин, а процент проводимых ВВТ увеличился до 22%. В нашей клинике у пациентов, которым проводится ВВТ, этиологию инсульта до решения о проведении тромболитической терапии рутинно не уточняют — это делается позже. Ввиду экономии времени специфическая этиологическая диагностика до проведения ВВТ представляется ненужной, так как вне зависимости от подтипа ИИ было показано, что исходы у пациентов, которым проводят ВВТ РАТП в течение 3 ч после появления симптомов, лучше, чем у тех, которые получают плацебо.
Выводы
Неуточненная этиология является предиктором исхода у пациентов с ИИ, которым проводили ВВТ. У пациентов с ПМА, которым выполняли ВВТ, хороший исход отмечался чаще, чем у пациентов с ИИ другой этиологии как до, так и после учета поправки на сопутствующие факторы. У них реже наблюдаются спонтанные ВМК после тромболизиса и отмечается меньший показатель летальности, а значит отказываться от проведения ВВТ у этих пациентов не стоит.
* Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group, Department of Neurology, Helsinki University, Central Hospital, Helsinki, Finland.
Статья печатается в сокращении.
Stroke, 2011; 42: 102–106.
Перевод подготовил Константин Кремец
* Helsinki Stroke Thrombolysis Registry Group, Department of Neurology, Helsinki University, Central Hospital, Helsinki, Finland.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
