Розділи: Огляд

Антитромботическая терапия при хронической сердечной недостаточности (окончание)

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет

Окончание. Начало читать здесь

Фибрилляция предсердий
ФП — аритмия, осложняющая заболевания сердца, на которую приходится почти половина всех кардиогенных эмболий [173, 174]. Развитие ФП у пациентов с ревматическим митральным пороком увеличивает риск ТЭ в 6-18 раз. Частота системной эмболии у неселективных больных ФП составляет примерно 5% в год, что соответствует пятикратному увеличению риска, хотя этот показатель варьирует в широких пределах в различных подгруппах пациентов.
Первичный механизм системной эмболии при ФП предположительно связан с кардиоэмболами из тромбов, формирующихся в результате стаза в дилатированном, со сниженной сократительной спо-собностью левом предсердии. Большинство тромбов образуется в ушке левого предсердия, где снижена скорость кровотока, что также предрасполагает к стазу. У этих пациентов продемонстрировано уве-личение плазменных уровней различных маркеров активации коагуляции, позволяющее предположить, что ФП связана с протромботическим состоянием [175, 176].
Введение в клиническую практику чреспищеводной эхоКГ увеличило частоту выявления тромбов левого предсердия и способствует в определении их патогенеза. В одном из исследований почти у 45% пациентов с ФП и острой ТЭ были определены признаки остаточных тромбов в левом предсердии, предпо-лагая, что они явились у значительной части больных веро-ятным источником системных эмболий [177]. Совре-менные возможности контрастной эхоКГ позволяют определить локальный стаз и гиперкоагуляцию, наблюдающиеся у 90% пациентов с ФП и предсерд-ными тромбами, что по данным ряда исследований является прогностически неблагоприятным в отношении эмболий [178]. В ряде проспективных исследований подтверждено, что тромбы левого предсердия ассоциируются с высоким риском последующей ТЭ даже у пациентов, получающих антикоагулянты [179, 180]. В исследовании SPAF III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III), включавшем пациентов с диа-гностированными с помощью чрес-пищеводной эхоКГ тромбами левого предсердия, рандомизи-рованных на прием варфарина с последующей коррекцией дозы, частота ТЭ составила 18% в год [179]. Выявление атеросклеротических бляшек в  грудной аорте также является сильным независимым предик-тором последующей эмболии у этих больных высокого риска [181]. Показано, что локализация атеросклеротической бляшки в сосудах головного мозга может быть маркером внесердечного механизма ТЭ. В 6 рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что терапия пероральными антикоагулянтами значительно снижает риск возникновения системных эмболий у больных ФП [182-187]. Несмотря на различные целевые уровни МНО и первичные конечные точки, терапия варфарином равным образом снижала частоту ТЭ по сравнению с плацебо или контролем, и различия оказались значительными в пяти из шести исследований. В исследовании AFASAK (Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation) ежегодная частота ТЭ сокращалась с 5,5 до 2%, что коррелировало со снижением риска на 85% [182]. В исследовании SPAF ежегодная частота ТЭ уменьшалась с 7,4 до 2,3%, что составило снижение риска на 67% [183]. Данные исследования BAATAF (Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation) свидетельствуют о том, что частота эмболий снижалась с 2,98 до 0,41% в год, с уменьшением риска на 86% [184]. Европейское исследование EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) [185], отличавшееся от других исследований тем, что в него включались только пациенты с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или инсультом, продемонстрировало похожее снижение риска развития инсульта на 66%. Анализ объединенных данных показал, что пероральные антикоагулянты снижают риск инсульта в среднем на 68%.
В трех исследованиях (AFASAK, SPAF I, и EAFT) в лечебной ветви пациентов, принимавших аспирин, получены противоречивые результаты. Аспирин снижал риск системных эмболий на 44% по сравнению с плацебо в исследовании SPAF, в отличие от меньшего, несущественного снижения риска в двух других исследованиях [188]. При анализе объединенных данных этих трех исследований было установлено, что терапия аспирином уменьшает ежегодную частоту инсультов с 8,1 до 6,3%, что соответствует снижению риска по сравнению с плацебо на 21%. Дизайн исследования SPAF II предполагал непосредственное сравнение варфарина с аспирином у пациентов двух возрастных групп [189]. У пациентов 75 лет и моложе ежегодная частота системной эмболии составила 1,3 и 1,9% при терапии варфарином и аспирином, соответственно, с несущественным снижением риска. В группе лиц старше 75 лет варфарин ассоциировался с аналогичным небольшим снижением частоты эмболий по сравнению с аспирином (3,6 и 4,8% в год соответственно), но со значительно более высоким уровнем больших гемор-рагических осложнений (1,6 по сравнению с 4,2% ежегодно). В двух лечебных ветвях исследования SPAF III оценено влияние аспирина у больных ФП на основе тромбоэмболических факторов риска: предыдущий анамнез ТЭ, систолическое артериальное давление выше 160 мм рт.ст., снижение функции ЛЖ, а также лица женского пола и возраст старше 75 лет [190]. В этом исследовании сравнивались комбинация фиксированных доз малой интенсивности для варфарина (МНО от 1,2 до 1,5, максимальная доза 3 мг) плюс 325 мг аспирина в сутки с регулируемой дозой варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) у пациентов с одним или более факторами риска. Однако исследование было прекращено досрочно вследствие значительно более высокой частоты системной эмболии на фоне комбинированной терапии (7,9 против 1,9% в год) [190]. В исследование также включались когорты больных низкого риска (без факторов риска ТЭ) с ФП, которых лечили аспирином с последующим проспективным наблюдением [191]. Через 2 года испытания было отмечено, что ежегодная частота эмболий составила 2,2%. У пациентов с анамнезом артериальной гипертензии, получавших аспирин, ежегодная частота эмболий была выше (3,6%), чем у лиц без указаний на повышение артериального давления (1,1%), у которых ежегодная частота инсультов была близка к таковой в общей популяции в данном возрасте. За исключением SPAF III, большинство из указанных исследований включали разное количество пациентов с СН дополнительно к ФП, начиная с 10% в исследовании SPAF I до 50% в AFASAK. В ранних рандомизированных испытаниях, сравнивающих варфарин с плацебо или контролем, не учитывался анализ подгрупп. Однако в исследовании SPAF II планировался вторичный анализ [189], который показал, что у пациентов с одним или несколькими тромбоэмболическими факторами риска (включая СН), которые получали аспирин, отмечали значительно более высокую час-тоту системной эмболии (2,9% в год), чем у пациентов без факторов риска (0,5% ежегодно). Подобное различие результатов отмечено у пожилых (> 75 лет) пациентов, получавших аспирин (7,2 против 4,2% в год), подтверждая, что аспирин не эффективен для профилактики в подгруппе пациентов с ХСН.
При многофакторном анализе и в проспективных эхокардиографических исследованиях установлено, что подтвержденная дисфункция ЛЖ и СН являются важными независимыми факторами риска ТЭ у больных ФП. В частности, анализ пациентов, получавших аспирин в исследованиях SPAF I и II, продемонстрировал, что нарушение функции ЛЖ является одним из четырех факторов высокого риска для прогнозирования инсульта в этой популяции больных [192]. Этот анализ явился основой для стратификации пациентов высокого и низкого риска в исследовании SPAF III. Кроме того, в исследовании SPAF III у 45% пациентов высокого риска были выявлены клинические или эхокардиографические признаки нарушения функции ЛЖ дополнительно к ФП [190]. В этой подгруппе, получавшей ком-бинированную терапию, наблюдалась существенно более высокая частота событий (4,2% в год), что также подтверждает, наличие высокого риска сис-темных эмболий у пациентов с СН.
Недавний анализ объединенных клинических и эхокардиографических данных трех рандомизированных исследований (SPAF I, SPINAF и BAATAF) продемонстрировал, что дисфункция ЛЖ является сильным независимым фактором риска развития инсульта у пациентов с ФП [193]. Умеренная и тяжелая дисфункция ЛЖ ассоциировалась с увеличением в 2,5 раза относительного риска развития инсульта, даже после корректировки на другие клинические факторы риска. Таким образом, установлено, что у больных СН и ФП отмечают более высокий риск ТЭ и они больше всего нуждаются в терапии варфа-рином с корректировкой его дозировки. В ранних рандомизированных исследованиях у больных ФП использовался различный целевой диапазон МНО при лечении варфарином. Так, режим высокой интенсивности терапии варфарином (МНО от 2,8 до 4,2) использовался в исследовании AFASAK, средней интенсивности (МНО от 2,0 до 4,5) — в исследовании SPAF I, и низкой интенсивности (МНО от 1,5 до 2,7) — в исследовании BAATAF. В последующих исследованиях попытались определить оптимальную интенсивность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП. Изучение взаимосвязи значений МНО с частотой ишемического инсульта и больших геморрагий, проведенное в исследовании EAFT, продемонстрировало наиболее высокую час-тоту ишемии мозга при значениях МНО ниже 2,0 (18% в год) [194]. В этом анализе диапазон МНО от 2,0 до 2,9 ассоциировался с наиболее низкой час-тотой ишемии и геморрагических осложнений. В исследовании SPAF III низкие дозы варфарина с целевым уровнем МНО от 1,2 до 1,5 оказались неэффективными для профилактики у пациентов высокого риска, даже сочетанно с аспирином. При повторном анализе частоты событий при разных уровнях антикоагуляции подтверждено значительное увеличение риска системной эмболии при МНО в пределах между 1,2 и 1,5 (7,5% в год) по сравнению с МНО от 2,0 и выше (1,6% ежегодно) [190]. Эти результаты согласуются с исследованием случай-контроль с антикоагулянтом у пациентов с ФП, в котором отмечено значительное увеличение риска ишемического инсульта при уровнях МНО ниже 2,0 [195]. Риск возрастал в 2 раза при МНО 1,7, в 3 раза — при МНО 1,5 и в 7 раз — при МНО 1,3. Представленные результаты подтверждают данные о том, что варфарин подавляет повышенный уровень активированных тромбоцитов и маркеры коагуляции только в полной терапевти-ческой дозе [196]. Результаты рандомизированных испытаний и ретроспективных исследований поддерживают нынешние рекомендации консенсуса, согласно которым при долгосрочной пероральной терапии антикоагулянтами целевой диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0 у больных ФП и высокой степенью риска.

Рекомендации
  1. Длительная терапия пероральными антикоагулянтами (МНО от 2,0 до 3,0) рекомендуется пациентам с ФП, не связанной с патологией клапанного аппарата сердца, и одним и более факторов риска (в частности, предыдущий анамнез ТЭ, артериальной гипертензии).
  2. У пациентов с СН или эхокардиографическими данными выраженной дисфункции ЛЖ отмечен более высокий риск ТЭ, и им показана терапия варфарином.
  3. Пациенты с противопоказаниями к терапии антикоагулянтами или отказывающиеся от их приема должны получать аспирин в дозе 325 мг в сутки.

Заключение
Значение антитромботической терапии у пациентов с СН изменялось в течение последних 60-ти лет. Ранний период назначения антикоагулянтов пациентам с СН основывался на исследованиях, включавших в основном больных с сопутствующими пороками сердца, ФП, кардиомиопатиями и свежим ИМ. Основная задача такой терапии заключалась в про-филактике ТЭС, которые часто отмечаются в этой популяции пациентов. На протяжении последующих десятилетий, применение антикоагулянтов существенно снизились, что отчасти объяснялось рос-том доли больных с ишемической кардиомиопатией и внедрением новых терапевтических стратегий, включающих иАПФ и b-блокаторы, увеличивающих продолжительность жизни и разбавляющих влияние эмболических событий. Последние наблюдались редко у больных с синусовым ритмом, в связи с чем соотношение польза-риск от приема антикоагулянтов было признано относительно неблагоприятным. Введение в широкую клиническую практику эхоКГ продемонстрировало, что тромбы ЛЖ обна-ружи-ваются намного реже, чем ранее предполагалось. В то же время, антитромбоцитарная терапия аспирином стала широко использоваться у большинства пациентов с ИБС и даже без признаков атеросклероза. Вместе с тем, крупные исследования, проведенные в последние два десятилетия, позволили определить конкретные подгруппы больных с СН, для которых доказаны преимущества терапии антикоагулянтами, в частности, с сопутствующей ФП и свежим ИМ. При этом рost hoc анализы нескольких исследований усилили обеспокоенность в отношении потенциальных нежелательных эффектов аспирина при ХСН, однако консенсус по этому вопросу не достигнут. В современных рекомендациях акцент сделан на назначение антикоагулянтов и антиагрегантов в первую очередь пациентам, у которых имеются конкретные показания для этой терапии.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2011 Рік

Зміст випуску 8-1, 2011

  1. Е.Г. Купчинская, Н.Д. Стражеско

  2. Т.Е. Морозова, О.А. Вартанова, И.М. Сеченова

  3. В.П. Комиссаренко

  4. В.Ю. Калашников, И.З. Бондаренко, А.Б. Кузнецов и др.

  5. П.И. Никульников, А.Н. Быцай, А.А. Шалимова

  6. О.М. Петруня

  7. И.И. Дедов

Зміст випуску 7-8 (46-47), 2011

  1. Т.С. Мищенко

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, В.А. Шандалин

  3. В.А. Визир, А.Е. Березин

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. Т.В. Мироненко, М.Г. Шамрай

Зміст випуску 5-6 (44-45), 2011

  1. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  2. В.В. Захаров, И.М. Сеченова

  3. Е.А. Коваль

  4. В.В. Косарев, С.А. Бабанов

  5. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  6. В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, И.М. Сеченова

Зміст випуску 4 (43), 2011

  1. В.А. Визир, А.Е. Березин

  2. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, С.Ш. Хаитов и др.

  3. Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, И.П. Павлова

  4. В.І. Денисюк, С.В. Валуєва, А.І. Кланца та ін.

  5. Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова и др.

  6. Т.Т. Киспаева, Н.И. Пирогова

Зміст випуску 3 (42), 2011

  1. С.В. Моисеев, И.М. Сеченова

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин

  3. В.П. Панченко, Н.Ф. Туник, В.С. Глухов и др.

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Т.Д. Бахтеева и др.

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Г.С. Такташов и др.

  6. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

  7. А.С. Свінціцький, О.О. Богомольця

Зміст випуску 2-1, 2011

  1. В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева

  2. О.В. Ткаченко, І.О. Цьоха, П.Л. Шупика

  3. В.М. Пашковський

  4. А.М. Харламова, Е.В. Лазарева, Е.Л. Чепига и др.

  5. М.В. Путилина, Е.Н. Донгак, М.А. Солдатов и др.

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Юров, А.А. Маковецкая, О.Н. Слободчикова и др.

  8. М.М. Гуйтур, Н.М. Гуйтур, А.А. Макаренкова

  9. Н.Л. Боженко

  10. К.Г. Кремец, А.П. Ромоданова

Зміст випуску 2 (41), 2011

  1. В.В. Батушкін

  2. В.Г. Мишалов, В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  4. Ю.А. Іванів, В.П. Євтух

  5. Г.А. Игнатенко, И.В. Мухин, Р.Ш. Житкова и др.

  6. А.В. Стародубова, А.А. Копелев, Н.И. Пирогова

  7. В.В. Фомин, М.М. Северова, В.В. Панасюк и др.

Зміст випуску 1 (40), 2011

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, И.М. Сеченова

  4. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  5. С.Н. Терещенко, И.В. Жиров

  6. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  7. Т.А. Сікорська, О.О. Богомольця

  8. С.В. Борисовская, Н.И. Пирогова