Article types:
Overview
Прогностическая ценность биологических маркеров в оценке риска негативной эволюции постинтервенционного васкулярного ремоделирования
В настоящее время открытие окклюзированной/стенозированной артерии рассматривается как определяющий фактор в улучшении клинических исходов у пациентов с коронарным атеросклерозом и с атеросклеротическими процессами других локализаций [4, 60, 72]. Вместе с тем сама процедура реваскуляризации может оказывать самостоятельное влияние на интенсификацию сосудистого ремоделирования [70]. Причем вид ангиопластики или метод тромболизиса может в значительной мере определять характер периоперативного васкулярного ремоделирования, в основном благодаря вовлечению различных патогенетических механизмов [56]. Необходимо отметить, что, по современным представлениям, исходное состояние пациента и тяжесть ремоделирования сердца, функциональный класс сопутствующей сердечной недостаточности (СН), а также выраженность нарушений липидного обмена не оказывают существенного влияния на эффективность процедур реваскуляризации [1, 21, 60]. Напротив, многие традиционные факторы риска атеротромбоза сохраняют свое негативное влияние и в послеоперационный период [2, 25, 31], хотя для части из них, таких как гомоцистеин, подобный эффект не установлен [7]. Поэтому поиск биологических маркеров, позволяющих стратифицировать пациентов-кандидатов в зависимости от риска развития ранних и поздних реокклюзий до проведения процедур реваскуляризации представляется особенно актуальным [26, 46]. Это тем более актуально в связи с высокой частотой формирования рестеноза артерии после ангиопластики с имплантацией металлического стента. Ожидаемая частота вновь выявляемого стеноза колеблется, по разным данным, от 30 до 45% в течение первого года после процедуры [52]. Некоторые исследователи приводят и более высокие цифры: 50–55% [49]. В то же время имплантация элютинг-стента сопровождается более низкой частотой рестенозирования, составляющей в среднем 10% в течение первых 3 лет [50, 71]. Тем не менее, независимо от вида стента основной причиной возникновения этого осложнения является пролиферация неоинтимы в рамках сосудистого послеоперационного ремоделирования [44].
Среди возможных индикаторов негативного сосудистого ремоделирования изучали факторы роста и модуляторы вне- и внутриклеточных сигнальных систем [45]. Предполагалось, что именно они могут быть наиболее чувствительными в прогностическом отношении биомаркерами сосудистого ремоделирования [55, 66]. Последнее предположение базировалось на данных о том, что влияние большинства известных митотических и пролиферативных стимулов реализуется посредством активации трансмембранных рецепторов, которые играют важную роль в межклеточной кооперации, а их растворимые формы в значительной мере опосредуют идентификацию доменов сигнальных молекул, а также способствуют лиганд-индуцированным конформационным изменениям рецептора в отсутствии трансмембранного домена [57]. Экспрессия трансмембранных рецепторных субъединиц и продукция растворимых рецепторов поддерживается за счет альтернативного сплайсинга мРНК и регулируется по механизму ослабления и интенсификации (от англ. «up- and down-regulation») [39]. Процессы васкулярного ремоделирования можно рассматривать как атрибут клеточного роста и экспансии внеклеточного матрикса с соответствующими конформационными пространственными изменениями. С другой стороны, достаточно сложно оценить собственно вклад процедуры ангиопластики в процессы васкулярного ремоделирования и сопоставить его с естественной эволюцией этого процесса под влиянием таких мощных факторов, как гиперлипидемия, атерогенез, активация эндотелия провоспалительными или механическими стимулами [76].
В то же время предполагается, что интенсивность и характер трансмембранной передачи сигнала можно оценить с помощью ряда биомаркеров, большинство из которых экспрессируются в результате ответа на повреждение ткани и представляют собой связанные с мембраной или растворимые рецепторы белковой или гликопротедной структуры (витронектин/соматомедин и т. п.), также некоторые факторы роста (васкулярный эндотелиальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) и т. п.) и компоненты системы матриксных металлопротеиназ (ММП) [33].
Система витронектин/соматомедин
Витронектин представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 75 кДа, состоящий из 459 аминокислотных остатков и кодирующийся специфическим геном VTN. В структуре молекулы витронектина выделяют три основных домена: N-терминальный соматомедин B, центральный и C-терминальный домены, среди которых первый рассматривается как наиболее активный в биологическом отношении [23].
Витронектин транспортируется тромбоцитами, широко экспрессируется на внешней поверхности их мембран, принимает активное участие в процессах тромбоагрегации, гемокоагуляции, T-лимфоцитарной активации, регуляции апоптоза и накопления внеклеточного матрикса, в том числе и в атероме [6]. Описаны глобулярный мультимер и фибриллярный растворимый мономер витронектина, биологическая роль которых несколько отличается. Глобулярный мультимер гликопротеида собирается из мономерных молекул витронектина, привлекаемых из плазмы крови в фибриновый сгусток с последующей фиксацией в структуру формирующегося [62]. Кроме того, витронектин плазмы крови после встраивания в фибриновый тромб способствует индуцированию спонтанного фибринолиза путем взаимодействия своего специфического домена — N-терминального соматомедина B — с комплексом фибрин — ингибитор-1 активатора плазминогена (fibrin — plasminogen activator inhibitor-1) [79].
Биологический эффект реализуется посредством взаимодействия его активного домена со специфическим рецептором [31]. Последние экспрессируются также на поверхности эндотелиальных клеток и в значительной мере опосредуют формирование связи между фактором Виллебранда и тромбоцитами в результате активации под влиянием напряжения сдвига на эндотелии [36].
Установлена прямая связь между содержанием витронектина в плазме крови с тяжестью атеросклеротического поражения артерий и риском возникновения ишемической болезни сердца [22]. Кроме того, витронектин в некоторой мере опосредует результативность антиагрегантной терапии. Так, моноклональные антитела к IIb/IIIa рецепторам тромбоцитов (абциксимаб) обладают способностью к ингибированию как эндотелиальных, так и растворимых рецепторов к витронектину [38, 39, 57, 64]. Предполагают, что указанное свойство препарата способно оказывать негативное влияние на клиническую результативность последнего [39, 64].
В исследовании EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting) повышение концентрации витронектина в плазме крови > 49,7 мкг/мл имело сильную связь с показателем 30-дневной и 6-месячной смертности (ОР = 3,23; 95% ДИ = 1,23–8,49 и ОР = 3,36; 95% ДИ = 1,33–8,52 соответственно) и риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ) (ОР = 5,02; 95% ДИ = 1,41–17,9 и ОР = 3,99; 95% ДИ = 1,28–12,43) после выполнения ангиопластики [19].
В связи с этим роль витронектина как фактора риска рестеноза после выполненной ангиопластики или подострого тромбоза стента представляется значительной (Plow E.F., 2005). Вместе с тем данных, накопленных по этому вопросу, недостаточно для продуктивной научной дискуссии.
Семейство инсулиноподобных факторов роста-1 и их рецепторов
ИПФР составляют обширное семейство пептидов, отличительной особенностью которых является способность к стимуляции разнообразных клеточных реакций, включающих в себя пролиферацию, дифференцировку и миграцию [80]. Так, ИПФР-I и ИПФР-II являются митогенными факторами, секретируемыми клетками различного происхождения, принимающими участие в гемо- и гранулоцитопоэзе, синтезе амилоида, миграции и дифференцировке лимфоцитов [41, 69].
Биологический эффект ИПФР реализуется посредством связи со специфическими рецепторами двух основных типов (I (IGF-I-R) и II (IGF-II-R) и опосредуется ковариантным взаимодействием с шестью изоформами ИПФР-связывающих протеинов (IGF-binding proteins — IGFBP) и четырьмя изоформами ИПФР-зависимых белков (IGFBP-related proteins — IGFBP-rP), которые рассматриваются как облигатный компонент системы ИПФР. Причем ИПФР-связывающие протеины способны как поддерживать, так и ингибировать эффекты, обусловленные ИПФР. Биологическая роль недавно описанных ИПФР-зависимых белков сводится к предотвращению непрерывного клеточного роста и деления, что имеет важное значение в онкогенезе [5]. Кроме того, для рецепторов ИПФР I типа описаны антиапоптические эффекты [13]. Установлено, что ИПФР I типа повышают экспрессию ряда проонкогенов (c-myb и c-ets-1), в свою очередь обладающих высоким транскрипционным потенциалом и вовлекаемых в процессы клеточного роста, пролиферации и дифференциации [9].
Существуют доказательства прямой негативной связи между содержанием ИПФР I типа в плазме крови и риском наступления фатальных кардиоваскулярных событий у пациентов с атеросклерозом, ИМ/острым коронарным синдромом (ОКС) [28]. Вместе с тем диагностическая и прогностическая ценность ИПФР I типа у больных, которым выполняли процедуру ангиопластики, активно изучается. Предполагается, что полученные данные могут помочь идентифицировать пациентов с высоким риском возникновения острого и подострого тромбоза стента, а также манифестации рестеноза коронарной артерии вследствие пролиферации интимы. Однако эта гипотеза нуждается в подтверждении в рамках специально спланированных клинических исследований.
Васкулярный эндотелиальный фактор роста-1
Васкулярный эндотелиальный фактор роста-1 (Vascular endothelial growth factor-1 — VEGF-1) играет важную роль в регуляции интенсивности ангиогенеза как в физиологических, так и патологических условиях [24].
На многочисленных моделях подтверждена широкая экспрессия VEGF в различных тканях взрослых животных [24, 73]. Несмотря на то что уровень VEGF обычно выше в плазме крови и тесно связан с интенсивностью ангиогенеза, повышение циркулирующего уровня VEGF не рассматривается в качестве облигатного триггера последнего вне предшествующего повреждения ткани [24, 40, 73]. Предполагается, что изолированное повышение концентрации VEGF недостаточно для реализации управляемого неоангиогенеза. Возможно, что в качестве ко-модуляторов последнего in vivo могут выступать цитокины, непосредственно изменяющие биоэквивалентность VEGF или ингибирующие его активность [34, 37]. Причем тип, содержание и клиренс этих веществ могут носить тканеспецифический характер. Так, растворимые рецепторы для VEGF (sVEGFR-1) участвуют в паракринном регулировании активности эндотелия, что имеет важное значение в формировании дисфункции последнего при беременности, артериальной гипертензии, эклампсии, СН, ОКС [13, 35, 51]. Необходимо отметить, что VEGF-зависимая активация VEGF-рецепторов-2 (VEGFR-2) на поверхности эндотелиоцитов является непременным условием для стимуляции неоангиогенеза [59]. В связи с этим паракринная регуляция активности VEGF посредством связывания с sVEGFR-1 имеет важное значение для модулирования всего процесса в целом [24]. Однако сам механизм регулирования баланса между активностью VEGF и секрецией sVEGFR-1 эндотелиоцитами остается точно неизвестным. Предполагается, что микроокружение эндотелиальных клеток, в том числе характер внеклеточного матрикса, могут оказывать влияние на секреторную активность первых, а также на интенсивность продукции sVEGFR-1. В связи с этим изолированное использование уровня VEGF-1 как маркера ангиогенеза представляется затруднительным [37].
В ряде клинических исследований было установлено, что в когорте пациентов с острым ИМ или ОКС с элевацией сегмента ST до процедуры тромболизиса содержание VEGF-1 в плазме крови достигало 285,92 ± 125,15 пг/мл, а через 3 ч после восстановления проходимости инфарктзависимой коронарной артерии путем проведения тромболитической терапии снижалось до 111,57 ± 31,29 пг/мл. В то же время восстановление кровотока через участок окклюзии путем выполнения ангиопластики способствовало увеличению концентрации VEGF-1 в плазме крови до 685,6 ± 150,3 пг/мл. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что степень элевации циркулирующего VEGF-1 сложно использовать для идентификации восстановления кровотока через инфарктзависимую артерию. Скорее динамика VEGF-1 отражает степень вовлечения в процессы ремоделирования артерии клеточного окружения осложненной атеромы, активацию тромбоцитов и тяжесть дисфункции эндотелия [14]. Прогностическая ценность описанного феномена для пациентов, которым выполняли процедуру ангиопластики, не вполне ясна.
Матриксная металлопротеиназа-7
MMП являются широко распространенным семейством внеклеточных протеаз, основной биологической ролью которых является расщепление компонентов внеклеточного матрикса, а также синтез некоторых цитокинов и их рецепторов [58, 67]. Уровень ММП обычно повышается при всех состояниях, связанных с неоангиогенезом (менструальный цикл, опухолевый рост, макулодистрофия сетчатки, диабетическая нефропатия, атерогенез, ревматоидный артрит, различные инфекционные и паразитарные заболевания) [10, 15, 63]. Многие представители семейства ММП вовлечены в процессы васкулярного ремоделирования в качестве промитотических факторов, реализующих свой эффект посредством регулирования экспрессии иных факторов роста, таких как семейство VEGF [58, 67]. Так, MMП-9 способна повышать биодоступность VEGF и тем самым индуцировать неоангиогенез [8, 78], тогда как сама по себе MMП-9 проявляет супрессирующую активность в отношении ангиогенеза [78]. Конечный эффект зависит от баланса этих двух механизмов. Тем не менее, некоторые ММП в экспериментальных условиях способны к расщеплению потенциально наиболее активных изоформ VEGF164 и VEGF165 [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что модулирующая способность ММП в отношении активности VEGF в экспериментальных и клинических условиях существенно различается. Так, in vitro ММП человека разрушают VEGF, связанный с некоторыми ингибиторами его активности, такими как фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor — CTGF), тромбоцитарный фактор-4 (PF4), пептид, регулирующий аффинность гепарина (heparin affin regulatory peptide — HARP) [17, 32, 74]. Подобный селективный протеолиз ингибиторов VEGF в организме человека часто рассматривают как триггерный механизм для VEGF-зависимого ангиогенеза, вероятно, играющего важную роль в модулировании периоперативного ремоделирования артерий, индуцированного ангиопластикой [38]. Напротив, высокий циркулирующий уровень VEGF в сочетании с избыточной экспрессией ММП, таких как MMP-7, чаще выявляется у пациентов с неоангиогенезом, индуцированным опухолевым ростом [38]. В связи с этим до конца не вполне ясно, необходимо ли одновременно определять sVEGFR-1 и MMP-7 с целью предотвращения получения ложных результатов, которые могли бы быть расценены как свидетельства опухолевого роста [54]. Тем не менее, именно ММП-7 активно разрушает sVEGFR-1 у человека, повышая биодоступность VEGF для эндотелиоцитов, являясь наряду с последним одним из важнейших модуляторов неоангиогенеза.
В контексте обсуждаемой темы необходимо отметить, что роль взаимодействия ММП-7 и sVEGFR-1 чрезвычайно важна для инициации процессов пролиферации эндотелия после выполнения ангиопластики, поскольку именно этот феномен в значительной мере опосредует формирование рестеноза после стентирования. Так, деградация sVEGFR-1, осуществляемая MMP-7, способствует высвобождению изоформы VEGF165 из sVEGFR-1. Кроме того, MMP-7 снижает ингибирующий эффект sVEGFR-1 в отношении VEGF-индуцированного фосфорилирования VEGFR-2. Все это в конечном итоге приводит к интенсификации пролиферации эндотелиоцитов, их миграции и выселению. Необходимо отметить, что в настоящее время не существует каких-либо серьезных и действенных методов предотвращения рестеноза за счет пролиферации интимы, кроме элютинг-стентов, высвобождающих сиролимус или такролимус [20, 28, 43, 44, 53]. В связи с этим попытки стратификации пациентов в зависимости от риска развития рестеноза с помощью определения уровня циркулирующих ММП-7 и sVEGFR-1 выглядят многообещающе.
Остеопонтин
Остеопонтин (ОП) является многофункциональным гликопротеидом, относящимся к классу матриксно-клеточных белков, представляющих собой регуляторы активности ММП [29].
Биологическая роль ОП заключается в реконструкции костной ткани, регулировании продукции цитокинов (интерлейкин-2, хемоаттрактантный моноцитарный протеин) и факторов роста (транформирующий фактор роста-b, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), а также потенцировании миграции, адгезии и дифференциации различных клеток, в том числе макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, лимфоцитов и фибробластов [3, 18]. ОП реализует свой биологический потенциал посредством связывания с интегринами avb1, avb3 и avb5 [16].
ОП широко представлен в эмбриональных тканях, а также в постнатальный период выявляется в достаточно низких концентрациях в почках, костной и эпителиальной тканях [18]. Дефицит ОП сопровождается выраженной дезорганизацией внеклеточного матрикса и ассоциирован с нарушением синтеза коллагена I типа [18].
ОП принимает активное участие в атерогенезе, в частности обеспечивая кальцификацию атеромы и стабильность покрышки бляшки, посредством чего повышает «жесткость» сосудистой стенки [42]. В экспериментальных условиях S. Sakurabayashi-Kitade и соавторы (2009) [68] показали, что содержание ОП в интиме и медии артерий повышается при воздействии альдостерона и ангиотензина-2. Авторы исследования полагают, что ОП обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток и деградацию эластической мембраны медии артерий, что рассматривается как одна из начальных стадий васкулярного ремоделирования. Получены данные о непосредственном участии ОП в гипертрофии медии артериол клубочка почек и сосудов петли Генле, а также пролиферации и выселении мезангиоцитов, что ассоциируется с прогрессированием канальцевой дисфункции и нефроангиосклерозом у пациентов с хроническим заболеванием почек [11, 27, 47]. По данным J. Golledge и соавторов (2007) [30], показатель содержания ОП позитивно коррелирует с риском развития аневризм абдоминального отдела аорты.
По мнению ряда исследователей, именно ОП может рассматриваться как наиболее перспективная мишень для последующего лабораторного мониторирования с целью оценки избыточности васкулярного ремоделирования и его клинической прогностической ценности. Полагают, что ОП соответствуют ряду условий, позволяющих предпочесть в этом отношении именно его: наличие циркулирующей составляющей в плазме крови, короткая молекула, облегчающая определение и создание скрининговых тест-систем, существование однозначности в интерпретации полученных данных, доказательства существования связи между ОП и рисками неблагоприятных исходов у пациентов, которым проводят процедуры по реваскуляризации [75, 77]. По нашим данным, элевация уровня ОП в крови пациентов в первые сутки после выполнения процедуры коронарной реваскуляризации является ожидаемым событием и свидетельствует о напряженности системы ММП, модулирующих послеоперационное васкулярное ремоделирование. Вместе с тем сохранение избыточного уровня ОП через 4–6 нед после выполнения перкутанной ангиопластики и/или стентирования может отражать высокий риск возникновения рестеноза. При этом исходный уровень ОП, определяемый у пациентов до выполнения ангиопластики и имплантации металлического стента, не оказывал влияния на частоту регистрации рестеноза. Однако специально спланированных исследований, посвященных этому вопросу, недостаточно.
Таким образом, к настоящему времени существует несколько перспективных биологических маркеров, позволяющих с уверенностью диагностировать формирование клинически неблагоприятного периоперативного васкулярного ремоделирования у пациентов, перенесших реконструктивные оперативные вмешательства на артериях, включая перкутанную ангиопластику и стентирование. Однако в рутинной клинической практике подобный подход используется ограниченно ввиду недостаточной доказательной базы, что предполагает проведение дальнейших исследований в этом направлении.
Литература
1. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/nonSTelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–STElevation Myocardial Infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007; 50: e1–e157.
2. Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J. et al. The TIMI risk score for unstable angina/non–ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making // JAMA. — 2000; 284: 835–842.
3. Ashkar S., Weber G.F., Panoutsakopoulou V. et al. Eta1 (osteopontin): an early component of type1 (cellmediated) immunity // Science.— 2000; 287: 860–864.
4. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT4 PCI) investigators Primary versus tenecteplasefacilitated percutaneous coronary intervention in patients with STsegment elevation acute myocardial infarction (ASSENT–PCI): randomised trial // Lancet. — 2006; 367: 569–578.
5. Baxter R.C., Binoux M.A., Clemmons D.R., et al. Recommendations for nomenclature of the insulinlike growth factor binding protein superfamily // Endocrinology. — 1998; 139: 4036.
6. Becker R.C. Advancing Biomarker Science in the 21st Century // Circ. Cardiovasc. Interv. — 2009; 2: 4–5.
7. Benoit C., Furber A., Le Bouil A.et al. Plasma homocysteine is not a predictive factor of restenosis after coronary angioplasty // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. — 1999; 92 (11): 1457–1460.
8. Bergers G., Brekken R., McMahon G. et al. Matrix metalloproteinase9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis // Nat. Cell. Biol. — 2000; 2: 737–744.
9. Bloch A., Liu X.M., Wang L.G. Regulation of cmyb expression in ML1 human myeloblastic leukemia cells by cets1 protein // Adv. Enzyme Regul. — 1995; 35: 35.
10. Burrage P.S., Mix K.S., Brinckerhoff C.E. Matrix metalloproteinases: role in arthritis // Front Biosci. — 2006; 11: 529–543.
11. Chidlow G., Wood J.P., Manavis J. et al. Expression of osteopontin in the rat retina: effects of excitotoxic and ischemic injuries // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2008; 49 (2): 762–771.
12. Clark D.E., Smith S.K., He Y. et al. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation // Biol. Reprod. — 1998; 59: 1540–1548.
13. Clark R., Strasser J., McCabe S. et al. Insulinlike growth factor1 stimulation of lymphopoiesis // J. Clin. Invest. — 1993; 92: 540.
14. Collet J.P., Montalescot G., Le M.M. et al. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis: a multiple metaanalyses approach according to the type of strategy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006; 48: 1326–1335.
15. Curry T.E. Jr., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle // Endocr. Rev. — 2003; 24: 428–465.
16. de Borst M.H., Prakash J., Sandovici M. et al. сJun NH2terminal kinase is crucially involved in renal tubulointerstitial inflammation // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2009; 331 (3): 896–905.
17. Dean R.A., Butler G.S., HammaKourbali Y. et al. Identification of candidate angiogenic inhibitors processed by matrix metalloproteinase 2 (MMP2) in cellbased proteomic screens: disruption of vascular endothelial growth factor (VEGF)/heparin affine regulatory peptide (pleiotrophin) and VEGF/Connective tissue growth factor angiogenic inhibitory complexes by MMP2 proteolysis // Mol Cell Biol. — 2007; 27: 8454–8465.
18. Denhardt D.T., Noda M., O’Regan A.W. et al. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival // J. Clin. Invest. — 2001; 107: 1055–1061.
19. Derer W., Barnathan E.S., Safak E. et al. Vitronectin Concentrations Predict Risk in Patients Undergoing Coronary Stenting // Circulation: Cardiovascular Interventions. —2009; 2: 14–19.
20. Dibra A., Kastrati A., Mehilli J. et al. Paclitaxeleluting or sirolimuseluting stents to prevent restenosis in diabetic patients // N. Engl. J. Med. — 2005; 353: 663–670.
21. Dzavik V., Buller C.E., Lamas G.A. et al. Randomized trial of percutaneous coronary intervention for subacute infarctrelated coronary artery occlusion to achieve longterm patency and improve ventricular function: the Total Occlusion Study of Canada (TOSCA) — trial // Circulation. — 2006; 114: 2449–2457.
22. Ekmekci H., Sonmez H., Ekmekci O.B. et al. Plasma vitronectin levels in patients with coronary atherosclerosis are increased and correlate with extent of disease // J. Thromb. Thrombolysis. —2002; 14: 221–225.
23. Ekmekci O.B., Ekmekci H. Vitronectin in atherosclerotic disease // Clin. Chim. Acta. — 2006; 368: 77–83.
24. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. 2003; 9: 669–676.
25. Fox K.A., PooleWilson P., Clayton T.C. et al. 5year outcome of an interventional strategy in nonSTelevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial // Lancet. — 2005; 366: 914–920.
26. Gaglia Jr M.A., Torguson R., Xue Z. et al. Insurance Type Influences the Use of DrugEluting Stents // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. — 2010; 3 (7): 773–779.
27. Gauer S., Hauser I.A., Obermьller N. et al. Synergistic induction of osteopontin by aldosterone and inflammatory cytokines in mesangial cells // J. Cell. Biochem. — 2008; 103 (2): 615–623.
28. Gershlick A., De Scheerder I., Chevalier B. et al. Inhibition of restenosis with a paclitaxeleluting, polymerfree coronary stent: the European evaLUation of pacliTaxel Eluting Stent (ELUTES) trial // Circulation. — 2004; 109: 487–493.
Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.
/thumbs/widget_PA_2011_09-10_1730d38285e725cd19bc21e3d8a5e51f.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_07-08_b307a3863ce755aa26a4f7d53eaf1f0a.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_05-06_505dc22930ade3b2b1c27402ba28e0c8.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_04_c44b8a1d5aa88decaa3baa0f4c239957.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_03_052444a3fb17511d9a514c0ed8dec46b.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_02_d91b65cae1e0a99c065ccab8ac84d5a5.jpg)
/thumbs/widget_PA_2011_01_579d6743bc3e33697c49497c9a3b73fa.jpg)
