Эффективность и безопасность комбинированной терапии с применением высоких доз лозартана и гидрохлоротиазида у пациентов с артериальной гипертензией

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи зарубежных специалистов Yuhei Shiga, Shin-ichiro Miura, Kenji Norimatsu et al. (школа медицины Фукуокского университета, Япония) относительно преимуществ комбинированной терапии с применением высоких доз лозартана и гидрохлоротиазида у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).

Применение комбинации блокаторов рецепторов 1-го типа ангиотензина II (БРА) и тиазидных диуретиков рекомендовано различными международными руководствами для купирования высокого кровяного давления [1, 2]. Большинству пациентов с АГ для достижения своего целевого артериального давления (АД) показан прием двух и более лекарственных средств [3]. Результаты крупномасштабных клинических исследований показали, что комбинированная терапия с использованием тиазидных диуретиков и/или блокаторов кальциевых каналов (БКК) часто применяется в комплексе с БРА для достижения адекватного контроля АД [4]. В Японии для клинического применения доступны девять видов комбинации фиксированной дозы БРА и диуретиков в так называемой единотаблетированой форме. Сочетание высоких доз телмисартана (80 мг/сут) и гидро­хлоротиазида (12,5 мг/сут) имеет выраженный гипотензивный эффект [5]. Ранее использовался такой дизайн исследования, в котором пациенты переводились с терапии высокими дозами БРА или комбинацией средней дозы лозартана (50 мг/сут) и гидрохлоротиазида на лечение высокими дозами телмисартана с гидрохлоротиазидом [6]. Хотя ученые обнаружили, что назначение высоких доз телмисартана и гидрохлоротиазида способствует значительному снижению АД через 3 мес после вышеуказанной замены, было установлено, что такая комбинированная терапия приводит к значительному повышению содержания мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови. В частности, повышение сывороточного уровня МК наблюдалось у пациентов, которые были переведены с лечения комбинацией средней дозы лозартана с гидрохлоротиазидом на высокую дозу телмисартана с гидрохлоротиазидом.

Согласно субанализу данных японского исследования по изучению частоты встречаемости ишемической болезни сердца (Japanese Coronary Artery Disease Study), высокий уровень МК является независимым предиктором всех событий, в т.ч. сердечно-­сосудистых осложнений и смертности по различным причинам [10]. В проспективном рандомизированном исследовании было отмечено, что назначение аллопуринола способствует снижению уровня C-реактивного белка в крови, а также риска госпитализации и развития сердечно-сосудистых нарушений у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин [11]. Несмотря на то что среди БРА в различных исследованиях in vitro и лозартан, и телмисартан продемонстрировали способность значительно блокировать транспортеры уратов 1 (URAT-1) [12, 13], лишь лозартан показал ури­ко­­­зурическое действие посредством ингибирования URAT-1 в организме человека [14].

Было сделано предположение, что применение комбинации высокой дозы лозартана и гидрохлоротиазида способствует аналогичному снижению АД и значительному снижению сывороточного уровня МК в сравнении с назначением комбинации высоких доз телмисартана и гидрохлоротиазида. В связи с этим было проанализировано, является ли переход с комбинации высокой дозы телмисартана с гидрохлоротиазидом на терапию высокой дозой лозартана (100 мг/сут) + гидрохлоротиазид более эффективным и безопасным для пациентов с АГ.

Материалы и методы исследования

вверх

Дизайн исследования

В исследование были включены 40 пациентов с АГ, которые получали комбинацию высоких доз телмисартана и гидрохлоротиазида. Авторы исследования придерживались стратегии «переключения» терапии – перехода больных с применения фиксированной дозы телмисартана 80 мг/сут и гидрохлоротиазида 12,5 мг/сут в одной таблетке на прием фиксированной дозы лозартана 50 мг/сут и гидрохлоротиазида 12,5 мг/сут в одной таблетке.

Двадцать четыре (60 %) пациента принимали комбинированный препарат телмисартана и гидрохлоротиазида утром, остальные (40 %) – вечером. После «переключения» терапии время приема лекарственного средства у всех участников не менялось.

Пациенты были разделены на две группы: лица, у которых перед «переключением» удалось достичь целевого уровня АД, вошли в группу контроля, а те, у кого подобного эффекта не наблюдалось, составили группу сравнения. После был проведен дальнейший анализ данных в соответствии с руководством Японского общества по гипертонии (2009) [1]. Из исследования были исключены больные вторичной АГ, с сердечной недостаточностью III или IV степени (согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA), с умеренной или тяжелой дисфункцией печени (уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает норму), с почечной дисфункцией (при концентрации креатинина в сыворотке > 2,0 мг/дл), а также беременные и лица с наличием в анамнезе аллергии на лозартан. Протокол данного исследования был утвержден комитетом по этике госпиталя при Фукуокском университете. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.

Оценка клинических параметров

Были проанализированы показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, частота сердечных сокращений (ЧСС), вес, а также биохимические параметры анализов крови и мочи в начале исследования и спустя 3 мес после «переключения» терапии. Уровень АД определялся как средний из двух измерений, которые проводились в условиях врачебного кабинета при помощи традиционного метода компрессионной манжеты с использованием ртутного сфигмоманометра после как минимум 5-минутного отдыха. Все образцы крови и мочи были собраны утром при условии, что накануне пациенты легли спать натощак. Также у всех участников исследования измеряли уровень биохимических параметров крови, таких как: липопротеины высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, триглицериды, МК, креатинин, СКФ, мозговой натрийуретический пептид (МНП), глюкоза в крови натощак, гликированный гемоглобин (HbA_1c), натрий, калий, альбумин, мочевая кислота в моче (U-МК), креатинин в моче (U-креатинин), U-МК/U-креатинин, а также уровень фракционной экскреции МК (ФЭМК = U-МК × сывороточный креатинин/сывороточная МК × U-креатинин). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: вес (кг)/рост (м²).

Данные о пациентах в отношении наличия в анамнезе дислипидемии, сахарного диабета (СД) или гиперурик­емии, а также статуса курения и применяемых лекарственных препаратов были взяты из историй болезни. Пациенты, у которых текущее САД/ДАД ≥ 140/90 мм рт. ст. или получающие антигипертензивную терапию, рассматривались как больные АГ. У пациентов с уровнем ЛПНП ≥ 140 мг/дл, триглицеридов ≥ 150 мг/дл и/или ЛПВП < 40 мг/дл, а также у лиц, получающих гиполипидемическую терапию, предполагали наличие дислипид­емии. СД определяли по критериям Американской диабетической ассоциации или по наличию в анамнезе сведений о приеме сахароснижающих препаратов. Диагноз гиперурикемии устанавливали при уровне МК в сыворотке крови ≥ 7,0 мг/дл. Хроническую болезнь почек (ХБП) диагностировали при уровне СКФ < 60 мл/мин на 1,73 м².

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием статистического программного обеспечения StatView 5 (SAS Institute Inc.).

Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Категориальные переменные сравнивались между группами по методу анализа χ². Достоверность различий между средними значениями оценивали при помощи парных и непарных t-тестов или при необходимости с односторонним анализом расхождений с последующим использованием защищенного теста Фишера наименее значимых различий.

Результаты

вверх

Характеристики пациентов

В таблице 1 представлены данные 40 пациентов, из которых девятеро (23 %) мужчины. Ни один участник не был исключен из исследования. Распространенность дислипидемии, СД, гиперурикемии и ХБП составила 63, 13, 35 и 40 % соответственно. Частота применения БКК, β- и α-блокаторов была равна 98, 35 и 10 % соответственно. Существенных различий в исходных характеристиках больных обеих групп (группа контроля, группа сравнения) отмечено не было. На протяжении всего периода исследования назначенные препараты не менялись.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов*

*Непрерывные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.

Изменения уровня АД и ЧСС

В начале исследования у всех пациентов уровень САД/ДАД составлял 126 ± 17/69 ± 11 мм рт. ст., ЧСС – 69 ± 9 уд/мин (рис. 1). Через 3 мес после «переключения» терапии САД у всех больных значительно снизилось с исходного значения 126 ± 17 до 119 ± 13 мм рт. ст. В частности, в группе сравнения было отмечено значительное снижение САД (с 143 ± 12 до 126 ± 11 мм рт. ст. через 3 мес). Существенных изменений в уровне ДАД или ЧСС во время исследования отмечено не было.

Рисунок 1. Показатели САД/ДАД и ЧСС у всех пациентов и отдельно по группам до и спустя 3 мес после начала исследования
*р < 0,01 по сравнению с исходными данными.

Рисунок 1. Показатели САД/ДАД и ЧСС у всех пациентов и отдельно по группам до и спустя 3 мес после начала исследования
*р < 0,01 по сравнению с исходными данными.

Изменения в биохимических параметрах

Как видно из таблицы 2, существенных изменений биохимических параметров, в частности азота мочевины в сыворотке крови (АМК), креатинина, калия, HbA_1c, МНП, липидного профиля, у пациентов обеих групп отмечено не было.

Таблица 2. Изменения биохимических параметров у обследованных пациентов

Изменения уровня МК в сыворотке, U-МК/U-креатинина и ФЭМК

Рисунок 2. Показатели уровня МК у всех пациентов и отдельно по группам до и спустя 3 мес после начала исследования *p < 0,01 по сравнению с исходными данными; ***p < 0,0001 по сравнению с исходными данными.

Рисунок 2. Показатели уровня МК у всех пациентов и отдельно по группам до и спустя 3 мес после начала исследования *p < 0,01 по сравнению с исходными данными; ***p < 0,0001 по сравнению с исходными данными.

В то же время никаких изменений в уровне U-МК/U-креатинина и ФЭМК выявлено не было (табл. 2).

Изменения сывороточного уровня МК,калия, HbA_1c между подгруппами

Показатели уровня МК, калия, HbA_1c, принятые за норму в госпитале при Фукуокском университете, составляют 5,0-7,0 мг/дл, 3,5-5,0 ммоль/л и 4,6-5,6 % соответственно. Таким образом, в зависимости от диапазонов нормальных значений пациенты были разделены на две подгруппы [6]. Подгруппа относительно высокого уровня МК определялась при ее показателе > 6,0 мг/дл, подгруппа относительно низкого уровня МК – ≤ 6,0 мг/дл. Подгруппа относительно высокого уровня калия определялась при его содержании > 4,3 ммоль/л, подгруппа относительно низкого уровня калия – ≤ 4,3 ммоль/л. Подгруппа относительно высокого уровня HbA_1c определялась при его концентрации > 5,1 %, подгруппа относительно низкого уровня HbA_1c – ≤ 5,1 %. Согласно результатам, представленным на рисунке 3, показатели в подгруппах относительно высокого/низкого уровня МК через 3 мес после начала исследования были значительно ниже по сравнению с изначальными. В подгруппе относительно высокого уровня калия, несмотря на то что его содержание через 3 мес было значительно ниже, чем в начале исследования, среднее значение находилось в пределах диапазона нормы (4,3 ммоль/л через 3 мес лечения). Кроме того, существенных изменений в подгруппе относительно низкого уровня калия и в подгруппах относительно низкого/высокого уровня HbA_1c после 3 мес терапии отмечено не было.

Рисунок 3. Показатели уровня МК (а) (> 6,0 мг/дл против ≤ 6,0 мг/дл), калия (б) (> 4,3 ммоль/л против ≤ 4,3 ммоль/л), HbA1c (в) (> 5,1 % против ≤ 5,1 %) NS – нет статистически значимых различий. †p < 0,05 по сравнению с исходными даными; ***p < 0,0001.

Рисунок 3. Показатели уровня МК (а) (> 6,0 мг/дл против ≤ 6,0 мг/дл), калия (б) (> 4,3 ммоль/л против ≤ 4,3 ммоль/л), HbA1c (в) (> 5,1 % против ≤ 5,1 %) NS – нет статистически значимых различий. †p < 0,05 по сравнению с исходными даными; ***p < 0,0001.

Обсуждение

вверх

Кроме того, никаких серьезных побочных эффектов ни у одного из пациентов не выявллено. Терапия комбинацией высоких доз лозартана и гидрохлоротиазида способствовала значительному снижению САД. Авторы исследования пришли к выводу, что контроль АД является лучшей стратегией для достижения значительной клинической пользы относительно защиты сердечно-­сосудистой системы и почек.

В предыдущем исследовании терапия гидрохлоротиазидом в дозировке 12,5 мг/сут сопровождалась значительным повышением активности ренина плазмы [16].

Поскольку использование комбинации средних доз лозартана (50 мг/сут) и гидрохлоротиазида имело такой же депрессорный эффект, что и применение средних доз телмисартана (40 мг/сут) и гидрохлоротиазида [17], ученые не предполагали следующее.

В этом исследовании применение комбинации высоких доз лозартана и гидрохлоротиазида способствовало значительному снижению уровня МК в сыворотке крови после перехода от терапии высокими дозами телмисартана и гидрохлоротиазида. Лозартан продемонстрировал сильное урикозурическое действие посредством блокирования URAT-1 у больных АГ [14]. Hamada et al. сообщают, что комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способна повысить соотношение клиренсов МК и креатинина у пациентов с уровнем МК > 5,5 мг/дл, в то время как применение телмисартана с гидрохлоротиазидом приводит к значительному снижению данного показателя [17]. Неожиданным стало то, что после перехода на лечение высокими дозами лозартана + гидрохлоротиазида показатели U-МК/U-креатинин и ФЭМК вовсе не изменились. Классифицирование гиперурикемии по одному из двух типов (избыточное продуцирование МК или уменьшение ее экскреции с мочой) на основании сбора мочи за 60 мин или 24 ч у амбулаторных пациентов является важным для определения тактики лечения [18], однако сегодня для этого не существуют доступные стандартизированные методы. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для решения этой проблемы.

Реферативный обзор подготовил Антон Вовчек

По материалам: Y. Shiga et al. Efficacy and safety of combination therapy of high-dose losartan and hydrochlorothiazide in patients with hypertension. JRAAS, 2014, p. 1-7.