Article types: Workshop

Рациональные и нерациональные комбинации лекарственных средств у пациентов при лечении сердечно-сосудистой и неврологической патологий

О.Г. Компаниец, Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар

Труды І Национального конгресса «Кардионеврология», Москва, 2008.

Совместное назначение лекарственных средств (ЛС) нескольких клинико-фармакологических групп встречается в практике врачей-интернистов ежедневно. Полипрагмазия (назначение более четырех препаратов одновременно) делает непредсказуемым результат фармакодинамического и фармакокинетического лекарственного взаимодействия [2]. Полипрагмазия встречается у 56% пациентов моложе 65 лет и у 73% – старше 65. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов, применение пяти – увеличивает их частоту до 50%. При приеме десяти средств риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. Стратегией индивидуализации назначения ЛС при полиморбидной патологии является минимизация количества препаратов, подбор оптимальных комбинаций с потенцирующим положительным эффектом на орган и/или параметр-мишень для коррекции каждой из нозологий, профилактика взаимоусиления побочных эффектов.

Полипрагмазия наиболее часто встречается у пациентов с сердечно-сосудистой и неврологической патологией. Так, только для лечения артериальной гипертензии (АГ) более 60% пациентов должны получать два антигипертензивных препарата с различным механизмом действия и более для достижения целевого уровня артериального давления (АД), что убедительно продемонстрировано во многоцентровых рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях. В отечественных и зарубежных рекомендациях по ведению АГ выделены наиболее рациональные и нерациональные сочетания ЛС [10, 13 ].

Приоритетом использования на сегодняшний день обладают следующие комбинации:
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + диуретики;
• блокаторы рецепторов ангиотензина-ІІ (БРА) + диуретики;
• иАПФ + антагонисты кальция (АК);
• дигидропиридиновые АК + бета-адреноблокаторы (БАБ);
• АК + диуретики;
• БАБ + диуретики;
• БАБ + α-адреноблокаторы.

Нерациональными признаны такие комбинации:
• БАБ + недигидропиридиновые АК;
• иАПФ + калийсберегающий диуретик;
• БАБ + препараты центрального действия;
• сочетание разных ЛС, относящихся к одному классу антигипертензивных препаратов.

С учетом фармакодинамики антигипертензивных средств при сочетании АГ и тахикардических форм нарушения ритма предпочтительней начинать терапию с ЛС, обладающих отрицательным хронотропным эффектом: БАБ или АК недигидропиридинового ряда. При недостижении целевого уровня АД в дальнейшем следует добавлять те группы ЛС, которые не имеют в перечне побочных эффектов, а именно учащение сердечного ритма (иАПФ, БРА, диуретики, агонисты имидазолиновых рецепторов). Альфа-адреноблокаторы и дигидропиридиновые АК способны оказывать симпатические влияния на пейсмекерные клетки и приводить у ряда пациентов к учащению ритма.

При сочетании АГ и вазоспастической стенокардии коррекцию АД целесообразно начинать с АК, обеспечивающих коронародилатирующий эффект, и избегать БАБ, особенно неселективных, из-за их вазоспастического действия. Сочетание АГ со стенокардией напряжения и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) определяет необходимость начала терапии с БАБ или АК недигидропиридинового ряда, так как их отрицательный хронотропный эффект обеспечит урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до целевых значений 55-60 уд./мин [12] . Следовательно, это приведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде, особенно при физических нагрузках. В случае недостаточности антигипертензивного и/или антиангинального эффектов БАБ целесообразно комбинировать с дигидропиридиновыми АК, коронародилатирующий эффект которых обеспечит доставку кислорода клеткам миокарда. БАБ и недигидропиридиновые АК оказывают синергетическое отрицательное хронотропное, дромотропное, инотропное и батмотропное действие, что делает такую комбинацию крайне нежелательной.

При верификации сочетания АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), тахикардических форм нарушения ритма с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) приоритетно назначение БАБ и требует исключения недигидропиридиновых АК, так как они противопоказаны при ХСН. Отрицательное инотропное действие отсутствует у дигидропиридиновых АК, поэтому их назначение допустимо при сочетании вышеуказанных нозологий и ХСН.

Таким образом, при сочетанной кардиальной патологии представляется целесообразным приоритетное использование ЛС, перечень показаний которых максимально совпадает с верифицированными у пациента патологическими процессами. Такой подход позволяет снизить риски полипрагмазии, а также улучшить фармакоэкономические аспекты проводимой терапии. В таблице 1 суммированы дополнительные кардиальные показания для каждой клинико-фармакологической подгруппы антигипертензивных препаратов.

При анализе показаний к назначению антигипертензивных ЛС обращает на себя внимание отсутствие дополнительных показаний для агонистов имидазолиновых рецепторов и a-адреноблокаторов. Именно эти ЛС исключены в отечественных и зарубежных рекомендациях из состава основных групп для лечения АГ [10, 13] и позиционируются как возможные дополнительные. Нередким побочным эффектом при назначении α-адреноблокаторов является ортостатическая гипотензия. У пациентов пожилого возраста ввиду снижения барорефлекторных реакций чрезмерную гипотонию и/или гипотензию в ортостазе могут вызвать любые антигипертензивные средства. Особенно опасно чрезмерное снижение АД у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [7] , что требует при сочетании кардиальной и неврологической патологии особенно тщательного подбора нейротропных ЛС: они не должны иметь гемодинамических эффектов и не должны вступать во взаимодействие с кардиотропной терапией. Взаимосвязь между кардиальной и церебральной патологией, возникающей вследствие различных сердечно-сосудистых заболеваний, не вызывает сомнений [9]. Неврологи, терапевты и кардиологи нередко прибегают к назначению антидепрессантов, церебропротекторов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), дестабилизирующих гемодинамику. В таблице 2 представлено влияние ряда антидепрессантов на основные гемодинамические показатели. С целью профилактики гипоперфузионных церебральных осложнений желательно избегать назначения антидепрессантов, дестабилизирующих АД. Наличие хронотропных побочных эффектов некоторых антидепрессантов затрудняет диагностику и лечение кардиальной патологии.

Сочетание сердечно-сосудистой патологии и депрессии встречается в среднем у 30% пациентов. У постинсультных больных большая депрессия встречается с частотой до 25%, а малая депрессия – с частотой 10-30%. В лечении депрессий основное место занимают антидепрессанты, восстанавливающие уровень моноаминов в синаптической щели и нормализующие состояние постсинаптических рецепторов. В последнее время получены данные о положительном влиянии антидепрессантов на процессы нейрональной пластичности через снижение стресс-индуцированной гиперреактивности гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой оси, повышение уровня мозгового нейротрофического фактора. Эти препараты действуют и как антагонисты NMDA-рецепторов, способствуя снижению токсического влияния глютамата на нейроны и восстанавливая баланс между глютаматергическими и моноаминергическими системами [1, 3, 4]. Большинство антидепрессантов способны вызвать гемодинамическую нестабильность, ортостатическую гипотензию, что ограничивает комбинационные лекарственные возможности с кардиотропными ЛС. В выборе препарата при сочетании сердечно-сосудистой и неврологической патологии приоритетна хорошая переносимость. Поэтому, несмотря на актуальность и широту использования в психиатрии, применение антидепрессантов в неврологической и соматической практике должно быть ограничено [6]. Это связано с тем, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) блокируют α-адренергические, холинергические (мускариновые) рецепторы, с чем и связаны, в основном, их многочисленные выраженные побочные явления (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия, нарушение памяти и снижение других интеллектуально-мнестических функций, усиление аппетита, увеличение массы тела), крайне нежелательные для пациентов с кардиальной и неврологической патологией [1, 8, 5]. ТЦА обладают кардиотоксичностью и выраженными лекарственными взаимодействиями. В связи с этим желательно выбирать современные антидепрессанты, обладающие наименьшими побочными эффектами: селективные серотонинергические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Именно эти препараты наилучшим образом зарекомендовали себя в кардиологической и неврологической практике.

Основные представители селективных серотонинергических антидепрессантов – флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. По антидепрессивной активности в лечении легких, умеренных, соматизированных депрессий и дистимии эти препараты не уступают ТЦА. При этом у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные ТЦА, а собственные – редки и обычно не требуют отмены препарата. В связи с этим они широко используются в амбулаторной практике. Для избежания грозных осложнений, за исключением конкретных психиатрических показаний, не следует сочетать два антидепрессанта из-за опасности потенцирования побочных эффектов [6].

НПВС – наиболее востребованная клинико-фармакологическая группа ЛС как в практике неврологов, так и в самостоятельном использовании пациентами. В связи с тем, что НПВС способны вызывать повышение АД и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии, их нежелательно использовать у пациентов с кардиальной патологией. В Российских национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) подчеркивается необходимость минимизации применения НПВС, особенно больными, находящимися на лечении иАПФ, диуретиками [11]. Эксперты Американской кардиологической ассоциации для купирования хронического болевого синдрома у кардиологических больных рекомендуют начинать лечение с немедикаментозных вмешательств (физиотерапия, физические упражнения, снижение веса для уменьшения нагрузки на суставы и т. д.). Лишь при неэффективности этих мер возможно осторожное назначение противовоспалительных медикаментозных средств с постепенным увеличением доз. Препаратами первого ряда теперь считаются ацетаминофен, аспирин, короткодействующие наркотические анальгетики и препараты второго ряда – ингибиторы ЦОГ-2 с минимальной селективностью. Замыкают список высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, которые назначаются только в случае крайней необходимости. У пациентов с кардиальной патологией в нивелировании болевого синдрома максимально целесообразным представляется использование антиконвульсантов, имеющих такие показания, как нейропатическая боль, трамадола или фиксированной комбинации трамадола с парацетамолом (залдиар). Возможно применение антидепрессантов с акцентом на ЛС местного действия, а не НПВС, например, версатис – местный анестетик лидокаин в форме трансдермальной системы. При ХСН не рекомендуется использовать ТЦА, антиаритмические средства I класса, недигидропиридиновые АК, дигидропиридины короткого действия, глюкокортикоиды. Эти группы ЛС негативно взаимодействуют с рядом кардиотропных препаратов и способны вызывать прогрессирование ХСН.

Церебропротекторные средства активно рекомендуются терапевтами, неврологами и кардиологами, нередко пациенты используют эти ЛС для самолечения. Положительное влияние церебропротекторов на кровоток, метаболизм, интегративные функции головного мозга стали основанием для назначения их при дисциркуляторной энцефалопатии [5] . Некоторые препараты из этой клинико-фармакологической группы способны вызвать изменение системной гемодинамики, что затрудняет диагностику кардиальной патологии и подбор кардиотропной терапии (табл. 3). Из представленных средств не имеют гемодинамических побочных эффектов и противопоказаний, а также оптимально комбинируются с кардиотропными ЛС, актовегин, церебролизин, пикамилон, фезам, кортексин и пиритинол. Фезам усиливает эффекты гипотензивных ЛС, а вазодилатирующие препараты усиливают его действие. Вазобрал усиливает эффекты гипотензивных ЛС. Галидор нежелателен при одновременном назначении с ЛС, вызывающими гипокалиемию (тиазидные, петлевые диуретики), при этом его доза не должна превышать 0,15-0,2 г/сут. Циннаризин усиливает действие гипотензивных ЛС. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении ксантинола никотината с гипотензивными ЛС (БАБ, алкалоиды спорыньи, α-адреноблокаторы, симпатолитики, ганглиоблокаторы), а также строфантином (возможно резкое усиление их действия).

При лечении пациентов с сочетанием сердечно-сосудистой и неврологической патологий необходимо учитывать все варианты взаимодействия нейротропных и кардиотропных ЛС. Основой большинства взаимодействий является изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов. О фармакодинамическом взаимодействии говорят в тех случаях, когда изменение эффекта препарата не связано с изменением концентрации лекарственного вещества на рецепторах-мишенях. Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного средства под действием другого. Ниже представлены лекарственные взаимодействия основных классов кардиологических препаратов с ЛС, применяющимися для лечения неврологической патологии.

ИАПФ и БРА

• Анксиолитики и снотворные средства: усиление гипотензивного эффекта.
• Анальгетики: повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; индометацин, кеторолак и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии.
• Диуретики: риск выраженной гипотензии при назначении иАПФ после длительной терапии диуретиками.
• Калийсберегающие диуретики: риск гиперкалиемии.
• Антиаритмические средства: прокаинамид увеличивает риск токсичности в сочетании с каптоприлом, особенно при почечной недостаточности.
• Антидепрессанты: возможно усиление гипотензивного эффекта.
• Клонидин: предшествующее лечение снижает эффект иАПФ.
• Антипсихотические средства: выраженная ортостатическая гипотензия при сочетании с хлоропромазином и, вероятно, другими фенотиазинами.
• Сердечные гликозиды: плазменная концентрация дигоксина, по-видимому, повышается каптоприлом.
• Леводопа: усиление гипотензивного эффекта.
• Литий: иАПФ уменьшают экскрецию и повышают плазменную концентрацию лития.
• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин увеличивают гипотензивный эффект.

БАБ

• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
• Антиаритмические средства: возрастает риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; пропафенон повышает плазменную концентрацию метопролола и пропранолола. Соталол: риск желудочковых аритмий повышается на фоне амиодарона, дизопирамида, прокаинамида, хинидина, ТЦА, антигистаминных препаратов астемизола и терфенадина, фенотиазина. Верапамил, дилтиазем: повышается риск брадикардии и атриовентрикулярной (АВ) блокады.
• Антидепрессанты: флувоксамин повышает концентрацию в плазме пропранолола.
• Клонидин: повышение АД при резкой отмене.
• Хлопромазин: пропранолол повышает плазменную концентрацию.
• Анксиолитики и снотворные: усиливается гипотензивный эффект.
• Сердечные гликозиды: повышается риск брадикардии и АВ-блокады.
• Миорелаксанты: усиливается эффект при назначении с пропранололом.

Диуретики

• Анальгетики: диуретики повышают риск нефротоксичности НПВС; индометацин, кеторолак проявляют антагонизм с диуретическим эффектом; индометацин и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии в сочетании с калийсберегающими диуретиками; отмечено снижение почечной функции после длительного применения триамтерена с индометацином.
• Аспирин: антагонизм с диуретическим эффектом спиронолактона, а также снижение экскреции ацетазоламида (риск токсичности).
• Антиаритмические средства: токсическое действие на сердце амиодарона, дизопирамида, хинидина усиливается, если возникает гипокалиемия; ацетазоламид снижает экскрецию хинидина.
• Антидепрессанты: возрастает риск ортостатической гипотензии с ТЦА.
• Противоэпилептические средства: повышается риск гипонатриемии в сочетании с карбамазепином.
• БАБ: гипокалиемия повышает риск желудочковой аритмии на фоне соталола.
• Сердечные гликозиды: повышается токсичность при возникновении гипокалиемии в сочетании с ацетазоламидом, петлевыми и тиазидными диуретиками; эффект усиливается спиронолактоном.
• Литий: экскреция лития снижается в сочетании с калийсберегающими, петлевыми и тиазидными диуретиками, повышаются плазменные концентрации лития и риск токсичности. Петлевые диуретики безопаснее тиазидных. Экскреция лития повышается ацетазоламидом.
• Миорелаксанты: усиливается гипотензивный эффект в сочетании с тизанидином.

Блокаторы кальциевых каналов

• Антиаритмические средства: верапамил и дилтиазем повышают риск кардиодепрессивного действия, брадикардии. Хинидин: плазменные концентрации снижаются нифедипином. Дизопирамид: повышается риск кардиодепрессивного действия и асистолии.
• Антидепрессанты: дилтиазем, верапамил повышают плазменные концентрации имипрамина и, вероятно, других ТЦА.
• Противоэпилептические средства: эффект карбамазепина усиливается дилтиаземом и верапамилом. Дилтиазем и нифедипин повышают плазменную концентрацию фенитоина. Эффект фелодипина, исрадипина и, вероятно, других дигидропиридинов снижается карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и примидоном; эффект верапамила и дилтиазема – фенобарбиталом и фенитоином.
• Антипсихотические средства: усиливается гипотензивный эффект.
• Анксиолитики и снотворные: дилтиазем, верапамил угнетают метаболизм мидазолама (усиливается седативный эффект).
• БАБ: повышается риск брадикардии и АВ-блокады при сочетании с дилтиаземом и верапамилом; могут наблюдаться выраженная гипотензия и сердечная недостаточность при сочетании с нифедипином и верапамилом.
• Другие блокаторы кальциевых каналов: выведение нифедипина снижается дилтиаземом.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

• Анксиолитики, снотворные средства: эффекты на центральную нервную систему усиливаются.
• ТЦА: антигипертензивный эффект рилменидина ослабляется.
• Ингибиторы моноаминоксидазы: возможны гипертензивные реакции при совместном применении с рилменидином.

Альфа-адреноблокаторы

• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин усиливают гипотензивный эффект.
• Антидепрессанты: гипотензивный эффект усиливается.
• Антипсихотические средства: гипотензивный эффект усиливается.
• Анксиолитики и снотворные средства: гипотензивный и седативный эффекты усиливаются.
• Дофаминергические средства: леводопа усиливает гипотензивный эффект.
• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
Таким образом, почти все ЛС, применяемые в кардионеврологии, могут вызывать гемодинамические эффекты, вступать во взаимодействие с рядом ЛС других групп и, в результате подобного взаимодействия, оказывать нежелательные эффекты при приеме в обычных дозах. Представляется целесообразным при сочетанной кардиальной и/или неврологической патологии приоритетное использование ЛС, перечень показаний которых максимально совпадает с верифицированными у пациента патологическими процессами. Подход «один препарат для нескольких заболеваний» позволяет снизить риски полипрагмазии, а также оптимизировать фармакоэкономические аспекты лечения. Знание рациональных, нерациональных и опасных комбинаций повышает эффективность терапии, содействует нивелированию побочных эффектов ЛС. Для проведения оптимальной индивидуализированной фармакотерапии необходимо понимание фармакодинамических и фармакокинетических процессов, лежащих в основе межлекарственных взаимодействий, что требует дополнительных усилий клинических фармакологов при информировании врачей всех специальностей о позитивных и негативных аспектах применения ЛС различных клинико-фармакологических групп при полиморбидной патологии.

Литература

1. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств / Перевод с англ. С.Н. Мосолова. – М.: Бином, 2004. – 416 с.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. – М.: Изд-во «Бионика», 2002.
3. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике МИА. – М., 2002. – 155 с.
4. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность – новая мишень в терапии депрессий. – М., 2003. – 24 с.
5. Погосова Г.В. Современные подходы к диагностике и лечению расстройств депрессивного спектра в общемедицинской практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение). – 2007. – № 1.
6. Скоромец А.А., Дьяконов М.М. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. – 200 с.
7. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях МИА. – М., 2003. – 424 с.
8. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. – М.: Медиаграфикс. – 200 с.
9. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. Кардиогенный и ангиогенный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления). – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 271 с.
10. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (третий пересмотр) // Комитет экспертов ВНОК, Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. – 2008.
11. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Комитет экспертов ВНОК и ОССН. – 2006.
12. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр). – 2008.
13. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (2007). – М.: МЕДИ-Экспо, 2007. – 186 с.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2009 Year

Contents Of Issue 8 (27), 2009

  1. К.Г. Кремец, В.А. Яцик

  2. Е.И. Чуканова

  3. Л.А. Шевченко, В.А. Евдокимов

  4. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  5. Н.С. Гончарова, О.М. Моисеева, В.А. Алмазова

Contents Of Issue 6-2, 2009

  1. Н.П. Копица, Л.Т. Малой

  2. Б.И. Голобородько

  3. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика, А.О. Лазаренко и др.

  4. А.И. Дядык, А.Э. Багрий

  5. В.И. Целуйко, Н.Е. Мищук

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  7. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  8. Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая и др.

  9. В.И. Савченко

  10. В.И. Савченко

  11. Е.Б. Волошина, Е.А. Филиппова

Contents Of Issue 1 (20), 2009

  1. Л.К. Соколова

  2. Л.А. Бокерия, А.Г. Полунина, Н.П. Лефтерова и др.

  3. О.Н. Ковалева, А.В. Демиденко

  4. Н.А. Шаповалов, И.Т. Котилевская, А.А. Баранишин и др.

  5. Ю.О. Войціцький, С.О. Чемерис

  6. В.М. Зелений, В.І. Лавський, М.Є. Саніна та ін.

  7. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, Б.А. Аляви

  8. Л.Б. Новикова, Г.Н. Аверцев

Contents Of Issue 1-1, 2009

  1. Т.С. Мищенко

  2. З.А. Суслина, А.В. Фонякин, М.А. Пирадов

  3. З.А. Суслина

  4. В.А. Яворская

  5. О.Г. Компаниец

  6. Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин, З.А. Суслина

  7. Р.С. Акчурин, А.А. Ширяев, Э.Е. Власова и др.

  8. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, З.А. Суслина

  9. Е.А. Широков

  10. В.Б. Симоненко

  11. С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко

  12. В.А. Яворская, О.Б. Бондарь, Н.В. Долог и др.