Рациональные и нерациональные комбинации лекарственных средств у пациентов при лечении сердечно-сосудистой и неврологической патологий

Труды І Национального конгресса «Кардионеврология», Москва, 2008.

Совместное назначение лекарственных средств (ЛС) нескольких клинико-фармакологических групп встречается в практике врачей-интернистов ежедневно. Полипрагмазия (назначение более четырех препаратов одновременно) делает непредсказуемым результат фармакодинамического и фармакокинетического лекарственного взаимодействия [2]. Полипрагмазия встречается у 56% пациентов моложе 65 лет и у 73% – старше 65. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов, применение пяти – увеличивает их частоту до 50%. При приеме десяти средств риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. Стратегией индивидуализации назначения ЛС при полиморбидной патологии является минимизация количества препаратов, подбор оптимальных комбинаций с потенцирующим положительным эффектом на орган и/или параметр-мишень для коррекции каждой из нозологий, профилактика взаимоусиления побочных эффектов.

Полипрагмазия наиболее часто встречается у пациентов с сердечно-сосудистой и неврологической патологией. Так, только для лечения артериальной гипертензии (АГ) более 60% пациентов должны получать два антигипертензивных препарата с различным механизмом действия и более для достижения целевого уровня артериального давления (АД), что убедительно продемонстрировано во многоцентровых рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях. В отечественных и зарубежных рекомендациях по ведению АГ выделены наиболее рациональные и нерациональные сочетания ЛС [10, 13 ].

Приоритетом использования на сегодняшний день обладают следующие комбинации:
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + диуретики;
• блокаторы рецепторов ангиотензина-ІІ (БРА) + диуретики;
• иАПФ + антагонисты кальция (АК);
• дигидропиридиновые АК + бета-адреноблокаторы (БАБ);
• АК + диуретики;
• БАБ + диуретики;
• БАБ + α-адреноблокаторы.

Нерациональными признаны такие комбинации:
• БАБ + недигидропиридиновые АК;
• иАПФ + калийсберегающий диуретик;
• БАБ + препараты центрального действия;
• сочетание разных ЛС, относящихся к одному классу антигипертензивных препаратов.

С учетом фармакодинамики антигипертензивных средств при сочетании АГ и тахикардических форм нарушения ритма предпочтительней начинать терапию с ЛС, обладающих отрицательным хронотропным эффектом: БАБ или АК недигидропиридинового ряда. При недостижении целевого уровня АД в дальнейшем следует добавлять те группы ЛС, которые не имеют в перечне побочных эффектов, а именно учащение сердечного ритма (иАПФ, БРА, диуретики, агонисты имидазолиновых рецепторов). Альфа-адреноблокаторы и дигидропиридиновые АК способны оказывать симпатические влияния на пейсмекерные клетки и приводить у ряда пациентов к учащению ритма.

При сочетании АГ и вазоспастической стенокардии коррекцию АД целесообразно начинать с АК, обеспечивающих коронародилатирующий эффект, и избегать БАБ, особенно неселективных, из-за их вазоспастического действия. Сочетание АГ со стенокардией напряжения и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) определяет необходимость начала терапии с БАБ или АК недигидропиридинового ряда, так как их отрицательный хронотропный эффект обеспечит урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) до целевых значений 55-60 уд./мин [12] . Следовательно, это приведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде, особенно при физических нагрузках. В случае недостаточности антигипертензивного и/или антиангинального эффектов БАБ целесообразно комбинировать с дигидропиридиновыми АК, коронародилатирующий эффект которых обеспечит доставку кислорода клеткам миокарда. БАБ и недигидропиридиновые АК оказывают синергетическое отрицательное хронотропное, дромотропное, инотропное и батмотропное действие, что делает такую комбинацию крайне нежелательной.

При верификации сочетания АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), тахикардических форм нарушения ритма с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) приоритетно назначение БАБ и требует исключения недигидропиридиновых АК, так как они противопоказаны при ХСН. Отрицательное инотропное действие отсутствует у дигидропиридиновых АК, поэтому их назначение допустимо при сочетании вышеуказанных нозологий и ХСН.

Таким образом, при сочетанной кардиальной патологии представляется целесообразным приоритетное использование ЛС, перечень показаний которых максимально совпадает с верифицированными у пациента патологическими процессами. Такой подход позволяет снизить риски полипрагмазии, а также улучшить фармакоэкономические аспекты проводимой терапии. В таблице 1 суммированы дополнительные кардиальные показания для каждой клинико-фармакологической подгруппы антигипертензивных препаратов.

При анализе показаний к назначению антигипертензивных ЛС обращает на себя внимание отсутствие дополнительных показаний для агонистов имидазолиновых рецепторов и a-адреноблокаторов. Именно эти ЛС исключены в отечественных и зарубежных рекомендациях из состава основных групп для лечения АГ [10, 13] и позиционируются как возможные дополнительные. Нередким побочным эффектом при назначении α-адреноблокаторов является ортостатическая гипотензия. У пациентов пожилого возраста ввиду снижения барорефлекторных реакций чрезмерную гипотонию и/или гипотензию в ортостазе могут вызвать любые антигипертензивные средства. Особенно опасно чрезмерное снижение АД у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [7] , что требует при сочетании кардиальной и неврологической патологии особенно тщательного подбора нейротропных ЛС: они не должны иметь гемодинамических эффектов и не должны вступать во взаимодействие с кардиотропной терапией. Взаимосвязь между кардиальной и церебральной патологией, возникающей вследствие различных сердечно-сосудистых заболеваний, не вызывает сомнений [9]. Неврологи, терапевты и кардиологи нередко прибегают к назначению антидепрессантов, церебропротекторов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), дестабилизирующих гемодинамику. В таблице 2 представлено влияние ряда антидепрессантов на основные гемодинамические показатели. С целью профилактики гипоперфузионных церебральных осложнений желательно избегать назначения антидепрессантов, дестабилизирующих АД. Наличие хронотропных побочных эффектов некоторых антидепрессантов затрудняет диагностику и лечение кардиальной патологии.

Сочетание сердечно-сосудистой патологии и депрессии встречается в среднем у 30% пациентов. У постинсультных больных большая депрессия встречается с частотой до 25%, а малая депрессия – с частотой 10-30%. В лечении депрессий основное место занимают антидепрессанты, восстанавливающие уровень моноаминов в синаптической щели и нормализующие состояние постсинаптических рецепторов. В последнее время получены данные о положительном влиянии антидепрессантов на процессы нейрональной пластичности через снижение стресс-индуцированной гиперреактивности гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой оси, повышение уровня мозгового нейротрофического фактора. Эти препараты действуют и как антагонисты NMDA-рецепторов, способствуя снижению токсического влияния глютамата на нейроны и восстанавливая баланс между глютаматергическими и моноаминергическими системами [1, 3, 4]. Большинство антидепрессантов способны вызвать гемодинамическую нестабильность, ортостатическую гипотензию, что ограничивает комбинационные лекарственные возможности с кардиотропными ЛС. В выборе препарата при сочетании сердечно-сосудистой и неврологической патологии приоритетна хорошая переносимость. Поэтому, несмотря на актуальность и широту использования в психиатрии, применение антидепрессантов в неврологической и соматической практике должно быть ограничено [6]. Это связано с тем, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) блокируют α-адренергические, холинергические (мускариновые) рецепторы, с чем и связаны, в основном, их многочисленные выраженные побочные явления (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия, нарушение памяти и снижение других интеллектуально-мнестических функций, усиление аппетита, увеличение массы тела), крайне нежелательные для пациентов с кардиальной и неврологической патологией [1, 8, 5]. ТЦА обладают кардиотоксичностью и выраженными лекарственными взаимодействиями. В связи с этим желательно выбирать современные антидепрессанты, обладающие наименьшими побочными эффектами: селективные серотонинергические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Именно эти препараты наилучшим образом зарекомендовали себя в кардиологической и неврологической практике.

Основные представители селективных серотонинергических антидепрессантов – флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. По антидепрессивной активности в лечении легких, умеренных, соматизированных депрессий и дистимии эти препараты не уступают ТЦА. При этом у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные ТЦА, а собственные – редки и обычно не требуют отмены препарата. В связи с этим они широко используются в амбулаторной практике. Для избежания грозных осложнений, за исключением конкретных психиатрических показаний, не следует сочетать два антидепрессанта из-за опасности потенцирования побочных эффектов [6].

НПВС – наиболее востребованная клинико-фармакологическая группа ЛС как в практике неврологов, так и в самостоятельном использовании пациентами. В связи с тем, что НПВС способны вызывать повышение АД и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии, их нежелательно использовать у пациентов с кардиальной патологией. В Российских национальных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) подчеркивается необходимость минимизации применения НПВС, особенно больными, находящимися на лечении иАПФ, диуретиками [11]. Эксперты Американской кардиологической ассоциации для купирования хронического болевого синдрома у кардиологических больных рекомендуют начинать лечение с немедикаментозных вмешательств (физиотерапия, физические упражнения, снижение веса для уменьшения нагрузки на суставы и т. д.). Лишь при неэффективности этих мер возможно осторожное назначение противовоспалительных медикаментозных средств с постепенным увеличением доз. Препаратами первого ряда теперь считаются ацетаминофен, аспирин, короткодействующие наркотические анальгетики и препараты второго ряда – ингибиторы ЦОГ-2 с минимальной селективностью. Замыкают список высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, которые назначаются только в случае крайней необходимости. У пациентов с кардиальной патологией в нивелировании болевого синдрома максимально целесообразным представляется использование антиконвульсантов, имеющих такие показания, как нейропатическая боль, трамадола или фиксированной комбинации трамадола с парацетамолом (залдиар). Возможно применение антидепрессантов с акцентом на ЛС местного действия, а не НПВС, например, версатис – местный анестетик лидокаин в форме трансдермальной системы. При ХСН не рекомендуется использовать ТЦА, антиаритмические средства I класса, недигидропиридиновые АК, дигидропиридины короткого действия, глюкокортикоиды. Эти группы ЛС негативно взаимодействуют с рядом кардиотропных препаратов и способны вызывать прогрессирование ХСН.

Церебропротекторные средства активно рекомендуются терапевтами, неврологами и кардиологами, нередко пациенты используют эти ЛС для самолечения. Положительное влияние церебропротекторов на кровоток, метаболизм, интегративные функции головного мозга стали основанием для назначения их при дисциркуляторной энцефалопатии [5] . Некоторые препараты из этой клинико-фармакологической группы способны вызвать изменение системной гемодинамики, что затрудняет диагностику кардиальной патологии и подбор кардиотропной терапии (табл. 3). Из представленных средств не имеют гемодинамических побочных эффектов и противопоказаний, а также оптимально комбинируются с кардиотропными ЛС, актовегин, церебролизин, пикамилон, фезам, кортексин и пиритинол. Фезам усиливает эффекты гипотензивных ЛС, а вазодилатирующие препараты усиливают его действие. Вазобрал усиливает эффекты гипотензивных ЛС. Галидор нежелателен при одновременном назначении с ЛС, вызывающими гипокалиемию (тиазидные, петлевые диуретики), при этом его доза не должна превышать 0,15-0,2 г/сут. Циннаризин усиливает действие гипотензивных ЛС. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении ксантинола никотината с гипотензивными ЛС (БАБ, алкалоиды спорыньи, α-адреноблокаторы, симпатолитики, ганглиоблокаторы), а также строфантином (возможно резкое усиление их действия).

При лечении пациентов с сочетанием сердечно-сосудистой и неврологической патологий необходимо учитывать все варианты взаимодействия нейротропных и кардиотропных ЛС. Основой большинства взаимодействий является изменение фармакодинамики и фармакокинетики препаратов. О фармакодинамическом взаимодействии говорят в тех случаях, когда изменение эффекта препарата не связано с изменением концентрации лекарственного вещества на рецепторах-мишенях. Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного средства под действием другого. Ниже представлены лекарственные взаимодействия основных классов кардиологических препаратов с ЛС, применяющимися для лечения неврологической патологии.

ИАПФ и БРА

• Анксиолитики и снотворные средства: усиление гипотензивного эффекта.
• Анальгетики: повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; индометацин, кеторолак и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии.
• Диуретики: риск выраженной гипотензии при назначении иАПФ после длительной терапии диуретиками.
• Калийсберегающие диуретики: риск гиперкалиемии.
• Антиаритмические средства: прокаинамид увеличивает риск токсичности в сочетании с каптоприлом, особенно при почечной недостаточности.
• Антидепрессанты: возможно усиление гипотензивного эффекта.
• Клонидин: предшествующее лечение снижает эффект иАПФ.
• Антипсихотические средства: выраженная ортостатическая гипотензия при сочетании с хлоропромазином и, вероятно, другими фенотиазинами.
• Сердечные гликозиды: плазменная концентрация дигоксина, по-видимому, повышается каптоприлом.
• Леводопа: усиление гипотензивного эффекта.
• Литий: иАПФ уменьшают экскрецию и повышают плазменную концентрацию лития.
• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин увеличивают гипотензивный эффект.

БАБ

• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
• Антиаритмические средства: возрастает риск кардиодепрессивного действия, брадикардии; пропафенон повышает плазменную концентрацию метопролола и пропранолола. Соталол: риск желудочковых аритмий повышается на фоне амиодарона, дизопирамида, прокаинамида, хинидина, ТЦА, антигистаминных препаратов астемизола и терфенадина, фенотиазина. Верапамил, дилтиазем: повышается риск брадикардии и атриовентрикулярной (АВ) блокады.
• Антидепрессанты: флувоксамин повышает концентрацию в плазме пропранолола.
• Клонидин: повышение АД при резкой отмене.
• Хлопромазин: пропранолол повышает плазменную концентрацию.
• Анксиолитики и снотворные: усиливается гипотензивный эффект.
• Сердечные гликозиды: повышается риск брадикардии и АВ-блокады.
• Миорелаксанты: усиливается эффект при назначении с пропранололом.

Диуретики

• Анальгетики: диуретики повышают риск нефротоксичности НПВС; индометацин, кеторолак проявляют антагонизм с диуретическим эффектом; индометацин и, вероятно, другие НПВС повышают риск гиперкалиемии в сочетании с калийсберегающими диуретиками; отмечено снижение почечной функции после длительного применения триамтерена с индометацином.
• Аспирин: антагонизм с диуретическим эффектом спиронолактона, а также снижение экскреции ацетазоламида (риск токсичности).
• Антиаритмические средства: токсическое действие на сердце амиодарона, дизопирамида, хинидина усиливается, если возникает гипокалиемия; ацетазоламид снижает экскрецию хинидина.
• Антидепрессанты: возрастает риск ортостатической гипотензии с ТЦА.
• Противоэпилептические средства: повышается риск гипонатриемии в сочетании с карбамазепином.
• БАБ: гипокалиемия повышает риск желудочковой аритмии на фоне соталола.
• Сердечные гликозиды: повышается токсичность при возникновении гипокалиемии в сочетании с ацетазоламидом, петлевыми и тиазидными диуретиками; эффект усиливается спиронолактоном.
• Литий: экскреция лития снижается в сочетании с калийсберегающими, петлевыми и тиазидными диуретиками, повышаются плазменные концентрации лития и риск токсичности. Петлевые диуретики безопаснее тиазидных. Экскреция лития повышается ацетазоламидом.
• Миорелаксанты: усиливается гипотензивный эффект в сочетании с тизанидином.

Блокаторы кальциевых каналов

• Антиаритмические средства: верапамил и дилтиазем повышают риск кардиодепрессивного действия, брадикардии. Хинидин: плазменные концентрации снижаются нифедипином. Дизопирамид: повышается риск кардиодепрессивного действия и асистолии.
• Антидепрессанты: дилтиазем, верапамил повышают плазменные концентрации имипрамина и, вероятно, других ТЦА.
• Противоэпилептические средства: эффект карбамазепина усиливается дилтиаземом и верапамилом. Дилтиазем и нифедипин повышают плазменную концентрацию фенитоина. Эффект фелодипина, исрадипина и, вероятно, других дигидропиридинов снижается карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином и примидоном; эффект верапамила и дилтиазема – фенобарбиталом и фенитоином.
• Антипсихотические средства: усиливается гипотензивный эффект.
• Анксиолитики и снотворные: дилтиазем, верапамил угнетают метаболизм мидазолама (усиливается седативный эффект).
• БАБ: повышается риск брадикардии и АВ-блокады при сочетании с дилтиаземом и верапамилом; могут наблюдаться выраженная гипотензия и сердечная недостаточность при сочетании с нифедипином и верапамилом.
• Другие блокаторы кальциевых каналов: выведение нифедипина снижается дилтиаземом.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

• Анксиолитики, снотворные средства: эффекты на центральную нервную систему усиливаются.
• ТЦА: антигипертензивный эффект рилменидина ослабляется.
• Ингибиторы моноаминоксидазы: возможны гипертензивные реакции при совместном применении с рилменидином.

Альфа-адреноблокаторы

• Миорелаксанты: баклофен и тизанидин усиливают гипотензивный эффект.
• Антидепрессанты: гипотензивный эффект усиливается.
• Антипсихотические средства: гипотензивный эффект усиливается.
• Анксиолитики и снотворные средства: гипотензивный и седативный эффекты усиливаются.
• Дофаминергические средства: леводопа усиливает гипотензивный эффект.
• Анальгетики: НПВС ослабляют гипотензивный эффект.
Таким образом, почти все ЛС, применяемые в кардионеврологии, могут вызывать гемодинамические эффекты, вступать во взаимодействие с рядом ЛС других групп и, в результате подобного взаимодействия, оказывать нежелательные эффекты при приеме в обычных дозах. Представляется целесообразным при сочетанной кардиальной и/или неврологической патологии приоритетное использование ЛС, перечень показаний которых максимально совпадает с верифицированными у пациента патологическими процессами. Подход «один препарат для нескольких заболеваний» позволяет снизить риски полипрагмазии, а также оптимизировать фармакоэкономические аспекты лечения. Знание рациональных, нерациональных и опасных комбинаций повышает эффективность терапии, содействует нивелированию побочных эффектов ЛС. Для проведения оптимальной индивидуализированной фармакотерапии необходимо понимание фармакодинамических и фармакокинетических процессов, лежащих в основе межлекарственных взаимодействий, что требует дополнительных усилий клинических фармакологов при информировании врачей всех специальностей о позитивных и негативных аспектах применения ЛС различных клинико-фармакологических групп при полиморбидной патологии.

Литература

1. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств / Перевод с англ. С.Н. Мосолова. – М.: Бином, 2004. – 416 с.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. – М.: Изд-во «Бионика», 2002.
3. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике МИА. – М., 2002. – 155 с.
4. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность – новая мишень в терапии депрессий. – М., 2003. – 24 с.
5. Погосова Г.В. Современные подходы к диагностике и лечению расстройств депрессивного спектра в общемедицинской практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение). – 2007. – № 1.
6. Скоромец А.А., Дьяконов М.М. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. – 200 с.
7. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях МИА. – М., 2003. – 424 с.
8. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. – М.: Медиаграфикс. – 200 с.
9. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А. Кардиогенный и ангиогенный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления). – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 271 с.
10. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (третий пересмотр) // Комитет экспертов ВНОК, Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. – 2008.
11. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Комитет экспертов ВНОК и ОССН. – 2006.
12. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр). – 2008.
13. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (2007). – М.: МЕДИ-Экспо, 2007. – 186 с.