Терапия рамиприлом в свете доказательной медицины

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) признана наиболее значимым фактором риска развития целого спектра сердечно-сосудистых заболеваний, а также патологических состояний, таких как сахарный диабет (СД), хроническая почечная недостаточность (ХПН) и ожирение, которые ассоциированы с увеличением сердечно-сосудистого риска [1-3]. Именно поэтому в отчете Всемирной организации здравоохранения АГ названа наиболее частой причиной смертности во всем мире [4].

Несмотря на несомненный успех, достигнутый в последние годы в лечении больных с АГ, остается целый ряд нерешенных проблем, среди которых особого внимания заслуживает вопрос о выборе антигипертензивного препарата. Однако при сопоставлении эффективности различных антигипертензивных средств существенных различий по частоте развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности выявлено не было [5]. В итоге авторы метаанализов сделали вывод, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой летальности напрямую зависит от уровня артериального давления (АД).

Тем не менее, хорошо известно, что при уже имеющемся поражении органов-мишеней у больных с АГ большое значение имеют тканевые факторы, регулирующие процесс структурных изменений. Так, процесс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) тесно связан с апоптозом кардиомиоцитов и развитием сердечного фиброза. Наряду с этим, нарушение функционального состояния эндотелия при АГ сопровождается воспалительными изменениями в сосудистой стенке, активацией системы гемостаза и нарушением синтеза естественных антикоагулянтов. Поэтому дополнительные, не связанные с гипотензивным эффектом свойства лекарственных препаратов имеют важное значение при выборе антигипертензивного средства для пациента группы высокого риска. И в этом отношении наиболее перспективными препаратами считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Одним из наиболее известных представителей этой группы является рамиприл.

Рамиприл действует как и все препараты класса иАПФ. Будучи пролекарством, рамиприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита рамиприлата. Высокая активность и большая продолжительность действия рамиприла обусловлены длительным периодом полувыведения, составляющим 8-14 часов. Гипотензивный эффект рамиприла развивается примерно через 1-2 часа, достигает максимума в пределах 3-6 часов и продолжается не менее 24 часов. Максимальная суточная доза рамиприла – 10 мг. Препарат преимущественно выводится почками (60%). Поэтому время полувыведения увеличивается при ХПН пропорционально снижению клиренса креатинина. При нарушении функции печени замедляется образование активного метаболита рамиприлата. У больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) надо учитывать, что концентрация рамиприлата может повышаться в 1,5-1,8 раза.

Эффективность и безопасность применения рамиприла у пациентов группы высокого риска подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Его антигипертензивная эффективность продемонстрирована в исследовании CARE, в котором принимали участие 11 100 больных с мягкой и умеренной АГ. На фоне терапии рамиприлом снижения систолического АД (САД) не менее чем на 20 мм рт. ст. или до 140 мм рт. ст. удалось достичь у 70% больных, а диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. или до 90 мм рт. ст. – у 86% пациентов. Причем наибольший антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов пожилого возраста (достижение целевых значений АД у 82,7%) [2]. Наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, частота развития побочных эффектов, среди которых чаще всего встречался кашель, была невысокой (3%).

В проспективном рандомизированном открытом исследовании PRISMA I была поставлена задача оценить продолжительность гипотензивного эффекта рамиприла при приеме 5-10 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Показано, что однократный прием препарата обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении суток, в том числе и в утренние часы, что чрезвычайно важно для профилактики развития инсультов и инфарктов миокарда (ИМ), часто возникающих именно в это время суток [6].

В целом, терапия рамиприлом в дозе 2,5-5,0 мг/сут наиболее эффективна у пациентов с мягкой и умеренной АГ, при которой целевых значений АД достигают около 85% пациентов [7]. У больных с тяжелой АГ монотерапия рамиприлом позволяет добиться коррекции АД только в 40% случаев. Поэтому применяется комбинированная антигипертензивная терапия, в том числе с использованием тиазидных диуретиков.

Наряду с антигипертензивным эффектом, рамиприл убедительно продемонстрировал свою эффективность в снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых событий. В частности, в хорошо известном исследовании HOPE на примере больных группы высокого риска с исходным уровнем АД 139/79 мм рт. ст. было выявлено снижение частоты развития сердечно-сосудистых событий на 22% (отношение рисков [ОР] 0,70-0,86; p < 0,001) на фоне терапии рамиприлом: нефатального инсульта – на 32%, ИМ – на 20%, ХСН – на 23%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 15% и сердечно-сосудистой летальности – на 26% [8]. Следует отметить, что полученный эффект нельзя объяснить только степенью снижения АД: САД на 3-4 мм рт. ст. и 1-2 мм рт. ст. для ДАД. Столь очевидные преимущества терапии рамиприлом предполагают наличие плейотропных, не связанных со снижением АД эффектов препарата. В этой связи крайне интересны данные рандомизированного контролируемого плацебо исследования AIRE с участием 2 009 пациентов (средний возраст – 65 лет) с ХСН и перенесенным ИМ, получавших рамиприл в дозе 5-10 мг/сут. На фоне терапии рамиприлом отмечалось снижение риска летальности от всех причин на 27% у пациентов как с АГ, так и без нее (ОР 0,63; доверительный интервал [ДИ] 0,44-0,89; p = 0,009 и ОР 0,78; ДИ 0,61-0,99; p = 0,041 соответственно) [9]. Положительный эффект рамиприла регистрировался уже через месяц от начала терапии и был наиболее выраженным у пациентов с наиболее тяжелым поражением после перенесенного ИМ [7].

Оптимистичные результаты исследования HOPE положили начало расширению показаний к применению иАПФ. В исследовании MITRA PLUS на основании анализа данных 14 608 больных с острым ИМ c подъемом сегмента ST (из которых 4,7% – получали рамиприл; 56,3% – вообще не получали иАПФ; 39% – получали другие иАПФ) показано снижение госпитальной летальности, частоты нефатальных коронарных и цереброваскулярных событий на фоне терапии рамиприлом по сравнению с плацебо [10].

Ежегодное увеличение объема кардиохирургической помощи пациентам с ишемической болезнью сердца диктует необходимость совершенствования методов послеоперационного ведения больных. В частности, в исследовании APRES продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой летальности и госпитализации вследствие прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [11].

СД является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ХПН. Известно, что иАПФ обладают рядом метаболических эффектов, в том числе способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину [12]. В крупных контролируемых исследованиях показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией прием рамиприла вызывает умеренное снижение содержания глюкозы в крови натощак, уменьшение концентрации гликозилированного гемоглобина и повышение толерантности к глюкозе [8, 13, 14]. Кроме того, длительная терапия рамиприлом значительно уменьшает вероятность развития новых случаев СД 2-го типа. Наблюдение в течение 2,5 лет за пациентами, участвовавшими в исследовании НОРЕ, показало, что профилактический эффект в отношении развития СД не только сохраняется, но и становится более выраженным (снижение риска на 34%) [8, 12, 15]. Дальнейшее изучение эффективности иАПФ у больных СД в исследовании MICRO-HOPE продемонстрировало снижение риска развития ИМ на 22%, инсульта – на 33% и сердечно-сосудистой летальности – на 37%. Важно отметить, что снижение риска развития сердечно-сосудистых событий было ассоциировано с уменьшением частоты развития диабетической нефропатии на 24%, по показателям микроальбуминурии, а также потребности в лазерном лечении ретинопатии – на 22%. Более скромные результаты получены в исследовании DIABHYCAR, в котором оценивалась эффективность применения рамиприла в дозе 1,25 мг/сут у больных СД старше 50 лет с нормальной функцией почек, персистирующей микроальбуминурией или протеинурией на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами [16]. Несмотря на отсутствие снижения сердечно-сосудистой летальности на фоне приема малых доз рамиприла у больных СД, выявлено достоверное уменьшение протеинурии и исчезновение микроальбуминурии. Сходные результаты, подтверждающие нефропротективный эффект малых доз рамиприла, получены в исследовании ATLANTIS у пациентов с СД 1-го типа без АГ [17]. Нефропротективный эффект рамиприла подтвержден и в рандомизированном контролируемом плацебо исследовании REIN на примере пациентов с недиабетической нефропатией и суточной протеинурией 3 г и более [18]. Рамиприл эффективно сдерживал снижение скорости гломерулярной фильтрации и развитие тяжелой почечной недостаточности, требующей проведения диализа. Нефропротективное действие рамиприла основано на вазодилатирующем эффекте в отношении выносящих артериол клубочков, снижении внутриклубочкового давления, проницаемости стенки капилляров и уменьшении фиброзных изменений. Следует отметить, что нефропротективный эффект рамиприла не имеет дозозависимого характера.

Крайне интересными представляются данные о влиянии рамиприла на возникновение рецидива изолированной фибрилляции предсердий (ФП) у нормотензивных пациентов без структурной патологии сердца или состояний, ассоциированных с риском развития ФП [19]. В исследование были включены 62 пациента, госпитализированные в отделение интенсивной терапии в связи с впервые возникшим пароксизмом ФП. Синусовый ритм был восстановлен медикаментозно (внутривенно пропафенон), в дальнейшем пятидесяти процентам пациентов был назначен рамиприл в дозе 5 мг/сут. В течение трех лет каждые три месяца проводилось клиническое обследование пациентов, включая суточное мониторирование электрокардиограммы. Через три года исследования рецидив ФП был зарегистрирован у троих пациентов группы рамиприла (n = 31) по сравнению с 10 больными группы плацебо (n = 31) (р = 0,03). За все время наблюдения ни у кого из пациентов не были зарегистрированы повышение АД или состояния, ассоциированные с высоким риском развития ФП. Обсуждая механизмы профилактического эффекта рамиприла в отношении профилактики рецидива ФП, следует отметить, что при изолированной ФП морфология предсердий (даже при нормальном объеме предсердий) может существенно отличаться от нормы. Описаны изменения, сходные с воспалительной кардиомиопатией и очагами фиброза. Кроме того, ангиотензин II изменяет электрические свойства кардиомиоцитов легочных вен, которые являются аритмогенным субстратом ФП. В генезе изолированной ФП обсуждается роль генетической предрасположенности, а именно наличия D-аллели ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, эффект иАПФ и рамиприла, в частности на электрическое и структурное ремоделирование предсердий, вероятно, обусловлен действием препарата на растяжимость предсердий, тонус симпатической нервной и местной ренин-ангиотензиновой систем, концентрацию электролитов, уровень АД, приводящий к уменьшению нагрузки на миокард [19].

Традиционными факторами риска развития атеросклероза являются гиперлипидемия, СД, АГ и курение. Нарушение функционального состояния эндотелия является первой и, возможно, главной ступенью атерогенеза. В основе эндотелиальной дисфункции лежит нарушение синтеза оксида азота и/или конкурентное его связывание в условиях повышенного образования свободных радикалов. На клеточном уровне активные формы кислорода служат вторичными посредниками большинства вазоконстрикторных субстанций и провоспалительных цитокинов, но, в первую очередь, их источником является ангиотензин. Ангиотензин II принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки через экспрессию сосудистых адгезионных молекул [20]. Эффект иАПФ на процессы атерогенеза обусловлен не только гипотензивным действием, но и влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активацию и миграцию лейкоцитов, оксидативный стресс и окисление липопротеидов низкой плотности [21, 22]. Терапия иАПФ сопровождается «стабилизацией» атеросклеротической бляшки за счет уменьшения процессов воспаления путем блокады провоспалительных цитокинов в результате снижения концентрации ангиотензина II [23]. Антиатеросклеротический эффект рамиприла доказан в клиническом исследовании SECURE на основании уменьшения толщины комплекса интимы-медиа общих сонных артерий. Антиатеросклеротический эффект рамиприла носил дозозависимый характер и был максимальным при приеме препарата в дозе 10 мг/сут [24].

Наряду с гемодинамическими факторами, ангиотензин II принимает активное участие в развитии гипертрофии миокарда. Гипертрофия миокарда тесно связана с апоптотической гибелью кардиомиоцитов, а также с формированием интерстициального и периваскулярного фиброза, что является основной причиной развития сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда. Несмотря на выраженный антигипертензивный эффект, убедительных доказательств в пользу антиапоптотического действия диуретиков и бета-адреноблокаторов в настоящее время не получено, тогда как иАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II в экспериментальных исследованиях и по данным прижизненной биопсии миокарда наглядно демонстрируют снижение апоптотической гибели кардиомиоцитов [6]. Для оценки перспектив регресса ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии в настоящее время проведено более 500 клинических исследований. Но, как показывают результаты метаанализа, ни один из современных антигипертензивных препаратов не продемонстрировал преимуществ в отношении профилактики и регресса ГЛЖ в условиях достижения целевого уровня АД. Однако максимальная эффективность выявлена у иАПФ, что подтверждает важность блокады тканевой ренин-ангиотензиновой системы для обратного ремоделирования левого желудочка. И в этом отношении наиболее перспективными препаратами являются иАПФ с высокой тканевой афинностью, такие как рамиприл, что подтверждено в исследовании RACE [25]. Терапия рамиприлом была сопоставима по своему антигипертензивному эффекту с терапией атенололом. Однако только на фоне терапии рамиприлом достоверно уменьшался индекс массы миокарда левого желудочка. Сравнение различных доз рамиприла, используемых в терапии больных с АГ и ГЛЖ, в исследовании HYCAR продемонстрировало наибольшую эффективность терапии рамиприлом в дозе 5 мг/сут в отношении регресса ГЛЖ [26]. По данным множественного регрессионного анализа, наиболее важными факторами, влияющими на регресс гипертрофии миокарда, оказались исходный индекс массы миокарда (р = 0,005) и терапия рамиприлом как в дозе 5 мг/сут (р = 0,01), так и в дозе 1,25 мг/сут (р = 0,03). Не выявлено существенного влияния изменений уровня АД на регресс ГЛЖ.

Таким образом, в свете доказательной медицины рамиприл наглядно демонстрирует наряду с хорошими антигипертензивными свойствами эффективность в отношении профилактики коронарных и цереброваскулярных событий, в предупреждении поражения органов-мишеней и прогрессии атеросклеротических изменений сосудистой стенки, в возникновении новых случаев СД и его осложнений. Особый интерес представляют новые данные об антиаритмической активности рамиприла у пациентов с ФП. Высокая эффективность рамиприла сочетается с низкой частотой развития побочных эффектов, что делает его крайне привлекательным лекарственным средством для врачебной практики.

Литература

1. Kannel W. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 1571-1576.
2. Kaplan N., Sproul L., Mulcahy W. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. Care investigators // Cin ther. – 1993. – Vol. 15 (5). – P. 810-818.
3. Macmahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure stroke coronary heart disease. Part i prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 765-774.
4. Ezzati M., Lopez A., Rodreges A. et al. Comparative Risk Assessment Collaboration Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1347-1360.
5. ESC 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension //European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462-1536.
6. Williams B., Gosse P., Lowe L., Harper R. PRISMA I study group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I) // J Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (1). – P. 193-200.

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.