Разделы: Обзор

Терапия рамиприлом в свете доказательной медицины

Н.С. Гончарова, О.М. Моисеева, ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова», г. Санкт-Петербург

В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) признана наиболее значимым фактором риска развития целого спектра сердечно-сосудистых заболеваний, а также патологических состояний, таких как сахарный диабет (СД), хроническая почечная недостаточность (ХПН) и ожирение, которые ассоциированы с увеличением сердечно-сосудистого риска [1-3]. Именно поэтому в отчете Всемирной организации здравоохранения АГ названа наиболее частой причиной смертности во всем мире [4].

Несмотря на несомненный успех, достигнутый в последние годы в лечении больных с АГ, остается целый ряд нерешенных проблем, среди которых особого внимания заслуживает вопрос о выборе антигипертензивного препарата. Однако при сопоставлении эффективности различных антигипертензивных средств существенных различий по частоте развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности выявлено не было [5]. В итоге авторы метаанализов сделали вывод, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой летальности напрямую зависит от уровня артериального давления (АД).

Тем не менее, хорошо известно, что при уже имеющемся поражении органов-мишеней у больных с АГ большое значение имеют тканевые факторы, регулирующие процесс структурных изменений. Так, процесс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) тесно связан с апоптозом кардиомиоцитов и развитием сердечного фиброза. Наряду с этим, нарушение функционального состояния эндотелия при АГ сопровождается воспалительными изменениями в сосудистой стенке, активацией системы гемостаза и нарушением синтеза естественных антикоагулянтов. Поэтому дополнительные, не связанные с гипотензивным эффектом свойства лекарственных препаратов имеют важное значение при выборе антигипертензивного средства для пациента группы высокого риска. И в этом отношении наиболее перспективными препаратами считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Одним из наиболее известных представителей этой группы является рамиприл.

Рамиприл действует как и все препараты класса иАПФ. Будучи пролекарством, рамиприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита рамиприлата. Высокая активность и большая продолжительность действия рамиприла обусловлены длительным периодом полувыведения, составляющим 8-14 часов. Гипотензивный эффект рамиприла развивается примерно через 1-2 часа, достигает максимума в пределах 3-6 часов и продолжается не менее 24 часов. Максимальная суточная доза рамиприла – 10 мг. Препарат преимущественно выводится почками (60%). Поэтому время полувыведения увеличивается при ХПН пропорционально снижению клиренса креатинина. При нарушении функции печени замедляется образование активного метаболита рамиприлата. У больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) надо учитывать, что концентрация рамиприлата может повышаться в 1,5-1,8 раза.

Эффективность и безопасность применения рамиприла у пациентов группы высокого риска подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Его антигипертензивная эффективность продемонстрирована в исследовании CARE, в котором принимали участие 11 100 больных с мягкой и умеренной АГ. На фоне терапии рамиприлом снижения систолического АД (САД) не менее чем на 20 мм рт. ст. или до 140 мм рт. ст. удалось достичь у 70% больных, а диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. или до 90 мм рт. ст. – у 86% пациентов. Причем наибольший антигипертензивный эффект наблюдался у пациентов пожилого возраста (достижение целевых значений АД у 82,7%) [2]. Наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, частота развития побочных эффектов, среди которых чаще всего встречался кашель, была невысокой (3%).

В проспективном рандомизированном открытом исследовании PRISMA I была поставлена задача оценить продолжительность гипотензивного эффекта рамиприла при приеме 5-10 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Показано, что однократный прием препарата обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении суток, в том числе и в утренние часы, что чрезвычайно важно для профилактики развития инсультов и инфарктов миокарда (ИМ), часто возникающих именно в это время суток [6].

В целом, терапия рамиприлом в дозе 2,5-5,0 мг/сут наиболее эффективна у пациентов с мягкой и умеренной АГ, при которой целевых значений АД достигают около 85% пациентов [7]. У больных с тяжелой АГ монотерапия рамиприлом позволяет добиться коррекции АД только в 40% случаев. Поэтому применяется комбинированная антигипертензивная терапия, в том числе с использованием тиазидных диуретиков.

Наряду с антигипертензивным эффектом, рамиприл убедительно продемонстрировал свою эффективность в снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых событий. В частности, в хорошо известном исследовании HOPE на примере больных группы высокого риска с исходным уровнем АД 139/79 мм рт. ст. было выявлено снижение частоты развития сердечно-сосудистых событий на 22% (отношение рисков [ОР] 0,70-0,86; p < 0,001) на фоне терапии рамиприлом: нефатального инсульта – на 32%, ИМ – на 20%, ХСН – на 23%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 15% и сердечно-сосудистой летальности – на 26% [8]. Следует отметить, что полученный эффект нельзя объяснить только степенью снижения АД: САД на 3-4 мм рт. ст. и 1-2 мм рт. ст. для ДАД. Столь очевидные преимущества терапии рамиприлом предполагают наличие плейотропных, не связанных со снижением АД эффектов препарата. В этой связи крайне интересны данные рандомизированного контролируемого плацебо исследования AIRE с участием 2 009 пациентов (средний возраст – 65 лет) с ХСН и перенесенным ИМ, получавших рамиприл в дозе 5-10 мг/сут. На фоне терапии рамиприлом отмечалось снижение риска летальности от всех причин на 27% у пациентов как с АГ, так и без нее (ОР 0,63; доверительный интервал [ДИ] 0,44-0,89; p = 0,009 и ОР 0,78; ДИ 0,61-0,99; p = 0,041 соответственно) [9]. Положительный эффект рамиприла регистрировался уже через месяц от начала терапии и был наиболее выраженным у пациентов с наиболее тяжелым поражением после перенесенного ИМ [7].

Оптимистичные результаты исследования HOPE положили начало расширению показаний к применению иАПФ. В исследовании MITRA PLUS на основании анализа данных 14 608 больных с острым ИМ c подъемом сегмента ST (из которых 4,7% – получали рамиприл; 56,3% – вообще не получали иАПФ; 39% – получали другие иАПФ) показано снижение госпитальной летальности, частоты нефатальных коронарных и цереброваскулярных событий на фоне терапии рамиприлом по сравнению с плацебо [10].

Ежегодное увеличение объема кардиохирургической помощи пациентам с ишемической болезнью сердца диктует необходимость совершенствования методов послеоперационного ведения больных. В частности, в исследовании APRES продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой летальности и госпитализации вследствие прогрессирования ХСН у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование [11].

СД является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ХПН. Известно, что иАПФ обладают рядом метаболических эффектов, в том числе способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину [12]. В крупных контролируемых исследованиях показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией прием рамиприла вызывает умеренное снижение содержания глюкозы в крови натощак, уменьшение концентрации гликозилированного гемоглобина и повышение толерантности к глюкозе [8, 13, 14]. Кроме того, длительная терапия рамиприлом значительно уменьшает вероятность развития новых случаев СД 2-го типа. Наблюдение в течение 2,5 лет за пациентами, участвовавшими в исследовании НОРЕ, показало, что профилактический эффект в отношении развития СД не только сохраняется, но и становится более выраженным (снижение риска на 34%) [8, 12, 15]. Дальнейшее изучение эффективности иАПФ у больных СД в исследовании MICRO-HOPE продемонстрировало снижение риска развития ИМ на 22%, инсульта – на 33% и сердечно-сосудистой летальности – на 37%. Важно отметить, что снижение риска развития сердечно-сосудистых событий было ассоциировано с уменьшением частоты развития диабетической нефропатии на 24%, по показателям микроальбуминурии, а также потребности в лазерном лечении ретинопатии – на 22%. Более скромные результаты получены в исследовании DIABHYCAR, в котором оценивалась эффективность применения рамиприла в дозе 1,25 мг/сут у больных СД старше 50 лет с нормальной функцией почек, персистирующей микроальбуминурией или протеинурией на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами [16]. Несмотря на отсутствие снижения сердечно-сосудистой летальности на фоне приема малых доз рамиприла у больных СД, выявлено достоверное уменьшение протеинурии и исчезновение микроальбуминурии. Сходные результаты, подтверждающие нефропротективный эффект малых доз рамиприла, получены в исследовании ATLANTIS у пациентов с СД 1-го типа без АГ [17]. Нефропротективный эффект рамиприла подтвержден и в рандомизированном контролируемом плацебо исследовании REIN на примере пациентов с недиабетической нефропатией и суточной протеинурией 3 г и более [18]. Рамиприл эффективно сдерживал снижение скорости гломерулярной фильтрации и развитие тяжелой почечной недостаточности, требующей проведения диализа. Нефропротективное действие рамиприла основано на вазодилатирующем эффекте в отношении выносящих артериол клубочков, снижении внутриклубочкового давления, проницаемости стенки капилляров и уменьшении фиброзных изменений. Следует отметить, что нефропротективный эффект рамиприла не имеет дозозависимого характера.

Крайне интересными представляются данные о влиянии рамиприла на возникновение рецидива изолированной фибрилляции предсердий (ФП) у нормотензивных пациентов без структурной патологии сердца или состояний, ассоциированных с риском развития ФП [19]. В исследование были включены 62 пациента, госпитализированные в отделение интенсивной терапии в связи с впервые возникшим пароксизмом ФП. Синусовый ритм был восстановлен медикаментозно (внутривенно пропафенон), в дальнейшем пятидесяти процентам пациентов был назначен рамиприл в дозе 5 мг/сут. В течение трех лет каждые три месяца проводилось клиническое обследование пациентов, включая суточное мониторирование электрокардиограммы. Через три года исследования рецидив ФП был зарегистрирован у троих пациентов группы рамиприла (n = 31) по сравнению с 10 больными группы плацебо (n = 31) (р = 0,03). За все время наблюдения ни у кого из пациентов не были зарегистрированы повышение АД или состояния, ассоциированные с высоким риском развития ФП. Обсуждая механизмы профилактического эффекта рамиприла в отношении профилактики рецидива ФП, следует отметить, что при изолированной ФП морфология предсердий (даже при нормальном объеме предсердий) может существенно отличаться от нормы. Описаны изменения, сходные с воспалительной кардиомиопатией и очагами фиброза. Кроме того, ангиотензин II изменяет электрические свойства кардиомиоцитов легочных вен, которые являются аритмогенным субстратом ФП. В генезе изолированной ФП обсуждается роль генетической предрасположенности, а именно наличия D-аллели ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, эффект иАПФ и рамиприла, в частности на электрическое и структурное ремоделирование предсердий, вероятно, обусловлен действием препарата на растяжимость предсердий, тонус симпатической нервной и местной ренин-ангиотензиновой систем, концентрацию электролитов, уровень АД, приводящий к уменьшению нагрузки на миокард [19].

Традиционными факторами риска развития атеросклероза являются гиперлипидемия, СД, АГ и курение. Нарушение функционального состояния эндотелия является первой и, возможно, главной ступенью атерогенеза. В основе эндотелиальной дисфункции лежит нарушение синтеза оксида азота и/или конкурентное его связывание в условиях повышенного образования свободных радикалов. На клеточном уровне активные формы кислорода служат вторичными посредниками большинства вазоконстрикторных субстанций и провоспалительных цитокинов, но, в первую очередь, их источником является ангиотензин. Ангиотензин II принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки через экспрессию сосудистых адгезионных молекул [20]. Эффект иАПФ на процессы атерогенеза обусловлен не только гипотензивным действием, но и влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активацию и миграцию лейкоцитов, оксидативный стресс и окисление липопротеидов низкой плотности [21, 22]. Терапия иАПФ сопровождается «стабилизацией» атеросклеротической бляшки за счет уменьшения процессов воспаления путем блокады провоспалительных цитокинов в результате снижения концентрации ангиотензина II [23]. Антиатеросклеротический эффект рамиприла доказан в клиническом исследовании SECURE на основании уменьшения толщины комплекса интимы-медиа общих сонных артерий. Антиатеросклеротический эффект рамиприла носил дозозависимый характер и был максимальным при приеме препарата в дозе 10 мг/сут [24].

Наряду с гемодинамическими факторами, ангиотензин II принимает активное участие в развитии гипертрофии миокарда. Гипертрофия миокарда тесно связана с апоптотической гибелью кардиомиоцитов, а также с формированием интерстициального и периваскулярного фиброза, что является основной причиной развития сердечной недостаточности и электрической нестабильности миокарда. Несмотря на выраженный антигипертензивный эффект, убедительных доказательств в пользу антиапоптотического действия диуретиков и бета-адреноблокаторов в настоящее время не получено, тогда как иАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II в экспериментальных исследованиях и по данным прижизненной биопсии миокарда наглядно демонстрируют снижение апоптотической гибели кардиомиоцитов [6]. Для оценки перспектив регресса ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии в настоящее время проведено более 500 клинических исследований. Но, как показывают результаты метаанализа, ни один из современных антигипертензивных препаратов не продемонстрировал преимуществ в отношении профилактики и регресса ГЛЖ в условиях достижения целевого уровня АД. Однако максимальная эффективность выявлена у иАПФ, что подтверждает важность блокады тканевой ренин-ангиотензиновой системы для обратного ремоделирования левого желудочка. И в этом отношении наиболее перспективными препаратами являются иАПФ с высокой тканевой афинностью, такие как рамиприл, что подтверждено в исследовании RACE [25]. Терапия рамиприлом была сопоставима по своему антигипертензивному эффекту с терапией атенололом. Однако только на фоне терапии рамиприлом достоверно уменьшался индекс массы миокарда левого желудочка. Сравнение различных доз рамиприла, используемых в терапии больных с АГ и ГЛЖ, в исследовании HYCAR продемонстрировало наибольшую эффективность терапии рамиприлом в дозе 5 мг/сут в отношении регресса ГЛЖ [26]. По данным множественного регрессионного анализа, наиболее важными факторами, влияющими на регресс гипертрофии миокарда, оказались исходный индекс массы миокарда (р = 0,005) и терапия рамиприлом как в дозе 5 мг/сут (р = 0,01), так и в дозе 1,25 мг/сут (р = 0,03). Не выявлено существенного влияния изменений уровня АД на регресс ГЛЖ.

Таким образом, в свете доказательной медицины рамиприл наглядно демонстрирует наряду с хорошими антигипертензивными свойствами эффективность в отношении профилактики коронарных и цереброваскулярных событий, в предупреждении поражения органов-мишеней и прогрессии атеросклеротических изменений сосудистой стенки, в возникновении новых случаев СД и его осложнений. Особый интерес представляют новые данные об антиаритмической активности рамиприла у пациентов с ФП. Высокая эффективность рамиприла сочетается с низкой частотой развития побочных эффектов, что делает его крайне привлекательным лекарственным средством для врачебной практики.

Литература

1. Kannel W. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 1571-1576.
2. Kaplan N., Sproul L., Mulcahy W. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. Care investigators // Cin ther. – 1993. – Vol. 15 (5). – P. 810-818.
3. Macmahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure stroke coronary heart disease. Part i prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 765-774.
4. Ezzati M., Lopez A., Rodreges A. et al. Comparative Risk Assessment Collaboration Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1347-1360.
5. ESC 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension //European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462-1536.
6. Williams B., Gosse P., Lowe L., Harper R. PRISMA I study group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I) // J Hypertension. – 2006. – Vol. 24 (1). – P. 193-200.

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 8 (27), 2009

  1. К.Г. Кремец, В.А. Яцик

  2. Е.И. Чуканова

  3. Л.А. Шевченко, В.А. Евдокимов

  4. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  5. Н.С. Гончарова, О.М. Моисеева, В.А. Алмазова

Содержание выпуска 6-2, 2009

  1. Н.П. Копица, Л.Т. Малой

  2. Б.И. Голобородько

  3. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика, А.О. Лазаренко и др.

  4. А.И. Дядык, А.Э. Багрий

  5. В.И. Целуйко, Н.Е. Мищук

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  7. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  8. Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая и др.

  9. В.И. Савченко

  10. В.И. Савченко

  11. Е.Б. Волошина, Е.А. Филиппова

Содержание выпуска 1 (20), 2009

  1. Л.К. Соколова

  2. Л.А. Бокерия, А.Г. Полунина, Н.П. Лефтерова и др.

  3. О.Н. Ковалева, А.В. Демиденко

  4. Н.А. Шаповалов, И.Т. Котилевская, А.А. Баранишин и др.

  5. Ю.О. Войціцький, С.О. Чемерис

  6. В.М. Зелений, В.І. Лавський, М.Є. Саніна та ін.

  7. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, Б.А. Аляви

  8. Л.Б. Новикова, Г.Н. Аверцев

Содержание выпуска 1-1, 2009

  1. Т.С. Мищенко

  2. З.А. Суслина, А.В. Фонякин, М.А. Пирадов

  3. З.А. Суслина

  4. В.А. Яворская

  5. О.Г. Компаниец

  6. Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин, З.А. Суслина

  7. Р.С. Акчурин, А.А. Ширяев, Э.Е. Власова и др.

  8. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, З.А. Суслина

  9. Е.А. Широков

  10. В.Б. Симоненко

  11. С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко

  12. В.А. Яворская, О.Б. Бондарь, Н.В. Долог и др.