Разделы: Обзор

Антиатерогенные эффекты телмисартана

О.Н. Ковалева, С.В. Виноградова, Харьковский национальный медицинский университет

Окончание. Начало в «Практичній ангіології» № 3-4 (22-23), 2009.

Противовоспалительные эффекты телмисартана

Противовоспалительные эффекты ТС связаны как со способностью блокировать рецепторы AT1R, так и активировать рецепторы PPARγ и PPARα.

Противовоспалительное и антиатерогенное действие PPAR

PPAR экспрессируются в макрофагах, Т- и В-лимфоцитах и эндотелиальных клетках, что в совокупности вносит вклад в воспалительные и иммунные реакции. Активация PPAR наиболее эффективно снижает хронические воспалительные процессы и в меньшей степени влияет на острое воспаление [55]. Противовоспалительные эффекты PPAR реализуются через взаимодействие с транскрипционными факторами, такими как ядерный фактор каппа В (NF-κB), передатчики сигнала и активаторы транскрипции (SSAT), ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов (NF-AT), протеин, связывающийся с энхансером СААТ (С/ЕВР) и активатор протеин 1 (АР-1). Эти взаимодействия ингибируют экспрессию большинства провоспалительных цитокинов, хемокинов и энзимов. Другой механизм, с помощью которого PPAR реализуют провоспалительные эффекты, связан с секвестрацией коактиваторов и корепрессоров факторов транскрипции. Так, PPARα и С/ЕВРβ конкурируют за связь с коактиватором протеина 1, взаимодействующего с глюкокортикоидным рецептором/фактором посредником транскрипции (GRIP-1/TIF) и подавляют экспрессию воспалительных генов [55].

PPARα не только влияет на метаболизм и транспорт липидов, окисление ЖК и гомеостаз глюкозы, но также проявляет противовоспалительные эффекты. Эти эффекты связаны с ингибированием провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и белков экстрацеллюлярного матрикса или со стимуляцией продукции противовоспалительных молекул. В целом, PPARα  снижает выработку провоспалительных цитокинов, что ограничивает воспалительные реакции и атерогенез. Предполагают, что пути, опосредованные PPARα , ингибируют инициацию и прогрессирование атеросклероза, особенно связанные с ним воспалительные ответы [9, 55].

Экспрессия PPARγ обнаружена в сосудах, в том числе эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках (ГМК), а также в моноцитах/макрофагах. Лиганды PPARγ  оказывают различное влияние на эти клетки, проявляя антиатерогенное действие. В эксперименте на животных лиганды PPARγ  уменьшали атеросклеротическое поражение и гиперплазию интимы. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что различные агонисты PPARγ  уменьшают воспаление и прогрессирование атеросклероза [55]. Агонисты PPARγ  снижали экспрессию CD36, что сопровождалось уменьшением захвата окисленных липопротеинов и торможением развития атеросклероза. Активация глитазонами PPARγ  подавляла продукцию моноцитами/макрофагами воспалительных цитокинов, в том числе молекул адгезии, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ) 1β, индуцибельной NO синтазы (iNOS) и желатиназы В. Кроме того, PPARγ  индуцируют LXRα, стимулируя таким образом АВСА1-зависимый выход ХС из макрофагов, с чем связан антиатерогенный эффект лигандов PPARγ . В клинических исследованиях глитазоны снижали уровень циркулирующих маркеров воспаления, таких как ФНО-α, металлопротеиназы (ММР)-9, МСР-1, матриксного растворимого лиганда CD40, СРП и количество лейкоцитов. Эти исследования показывают, что PPARγ  ингибирует активацию макрофагов, а синтетические лиганды PPARγ  оказывают противовоспалительное и антиатерогенное действие [55].

Роль AT1R в воспалении и атерогенезе

В современных исследованиях установлена тесная связь между АГ и воспалением. Показано, что у пациентов с эссенциальной АГ и у животных с индуцированной АГ повышен уровень маркеров воспаления, таких как СРП, ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-α, хемоаттрактант моноцитов протеина 1 (МСР-1), молекулы 1 внутриклеточной адгезии (ICAM-1) и молекулы 1 адгезии клеток сосудов (VCAM-1), что связано с активацией системы NF-κB [28].

Помимо регуляции тонуса сосудов, AT-II играет важную роль в реакциях воспаления. Так, инфильтрованные макрофаги, которые экспрессируют высокое количество АПФ, вносят вклад в выработку и аккумуляцию AT-II в области ишемии миокарда после экспериментального инфаркта миокарда (ИМ) [28]. Уровень AT-II в интиме-медии сосудов в местах атеросклеротического поражения снижался параллельно с уменьшением инфильтрации макрофагов в процессе регрессии экспериментального атеросклероза. Моноциты периферической крови пациентов с АГ под действием AT-II активированы и вырабатывают повышенное количество ИЛ-1b по сравнению со здоровыми лицами. AT-II индуцирует активацию NF-κB, запуская продукцию таких воспалительных цитокинов, как ФНО-α и ИЛ-1β, и стимулирует МСР-1. В ГМК AT-II усиливает продукцию анионов О2 и нарушает расслабление сосудов [28]. Большинство известных эффектов AT-II, вовлеченных в воспалительный ответ, реализуются через рецепторы AT1R , в то время как рецепторы AT2R участвуют в регенерации тканей, процессах репарации и противовоспалительных реакциях.

Данные экспериментальных и клинических исследований ТС

В исследовании Kaschina et al. на крысах показано, что ТС снижал уровень ММР3, катепсина D, NF-κB, ФНО-α, трансформирующего ростового фактора (TGF) 1β, каспазы 3, р53 и белков лигандов FAS, а также уровень хемоаттрактанта моноцитов протеина 1 [25].

Link et al. в проспективном двойном слепом исследовании изучали влияние ТС на маркеры воспаления у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) [29]. ТС применялся в суточной дозе 40 мг в течение 12 недель у 21 больного, такое же число пациентов принимали плацебо. Показано, что ТС достоверно снижал уровень экспрессии лимфоцитами провоспалительного интегрина β2 МАС-1. Дополнительно провели исследование на культуре лимфоцитов человека, которые обрабатывали AT-II. Влияния AT-II на экспрессию интегрина β2 МАС-1 не отмечено, в то время как ТС дозозависимо ингибировал его экспрессию как в присутствии, так и в отсутствие AT-II. Авторы заключили, что данный эффект ТС не опосредован AT1R [29].

В исследовании Koulouris et al. ТС применяли у 37 пациентов с СД 2-го типа без ИБС [27]. Показано достоверное снижение уровня СРП и ХС окисленных ЛПНП (р < 0,001).

В исследовании Chujo et al. при применении ТС у больных АГ и ожирением I ст. (в том числе у 14 пациентов с МС) в течение 24 недель достоверно снижался уровень ИЛ-6 плазмы – с 2,26 ± 0,27 до 1,60 ± 0,14 пкг/мл, р < 0,01. Уровень СРП имел тенденцию к снижению (р = 0,055) [7]. В работе Miura et al. также отмечается снижение уровня СРП при применении ТС [34].

Показано, что в культуре микроваскулярных эндотелиальных клеток ТС снижал уровень СРП путем уменьшения экспрессии рецептора AGE, опосредованного PRARγ [60]. ТС подавлял экспрессию рецептора AGE (RAGE) как на уровне мРНК, так и белка, которая восстанавливалась применением ингибитора PPARγ . Кроме того, ТС ингибировал экспрессию мРНК моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1, внутриклеточной молекулы адгезии-1 и эндотелиального фактора роста сосудов при экспозиции эндотелиальных клеток продуктами AGE. Ось AGE-RAGE играет центральную роль в патогенезе диабетической микроангиопатии. Поэтому, как отмечают авторы, ТС может действовать как противовоспалительный агент и выполнять защитную функцию при этой патологии [57].

Рядом экспериментальных и клинических исследований показан ренопротекторный эффект ТС, в частности при диабетической нефропатии. В исследовании Matsui et al. показано, что взаимодействие AGE с их рецепторами RAGE играют главную роль в патогенезе диабетической нефропатии. В этом заболевании также задействован переговорный механизм между системой AGE-RAGE и AT-II. ТС снижал экспрессию мРНК RAGE, ингибировал образование супероксида и экспрессию гена МСР-1 в мезангиальных клетках [33]. Эти процессы блокировались ингибитором PPARγ  GW9662. Кандесартан не подавлял индуцированную AGE продукцию супероксида. ТС и антиоксидант N-ацетилцистеин полностью ингибировали индуцированную AGE избыточную выработку мезангиальными клетками МСР-1. Таким образом, ТС ингибирует сигналы AGE к экспрессии МСР-1 мезангиальными клетками, снижая экспрессию гена RAGE и соответствующий оксидативный стресс посредством активации PPARγ . Авторы считают, что ТС может играть защитную функцию при диабетической нефропатии [33].

В исследовании Yao et al. показано, что ТС ингибировал индуцированную TGF-β экспрессию актина-a ГМК и секрецию коллагена IV мезангиальными клетками [58]. Антагонист PPARγ  GW9662 блокировал ингибирующий эффект ТС на индуцированный TGF-β гломерулосклероз мезангиальных клеток. Авторы предполагают, что ТС может быть мощным защитным средством при диабетической нефропатии и почечной патологии, вызванной АГ [58].

В работе Takahashi et al. на крысах со спонтанной АГ (индуцированной L-NAME – ингибитором NOS) изучалось влияние применения ТС в высокой дозе (3 мг/кг/сут), спиронолактона (100 мг/кг/сут) и комбинированной терапии (ТС 1 мг/кг и спиронолактон 100 мг/кг/сут) в течение 3 недель на предупреждение поражения почек [51]. Показано, что на данной модели АГ ингибиторы АПФ и сартаны предупреждают развитие тяжелого гипертензивного нефросклероза. У крыс, получавших ТС и комбинированную терапию, уровень TGF-β1 был существенно снижен, в то время как в группе спиронолактона достоверного снижения не наблюдалось. TGF-β1 является цитокином, который ингибирует миграцию и пролиферацию клеток сосудов, с одной стороны, с другой – усиливает продукцию экстрацеллюлярного матрикса и способствует фиброзу тканей сердечно-сосудистой системы и почек [11, 42]. Известно, что AT-II стимулирует продукцию TGF-β1. Снижение уровня мРНК TGF-β1 может быть также опосредовано активацией ТС PPARγ , поскольку показано, что пиоглитазон снижал экспрессию TGF-β1 и уменьшал поражение почек у диабетических крыс [40]. Takahashi et al. показали, что моно- и комбинированная терапия ТС достоверно увеличивала уровень мРНК PPARγ  в кортикальных тканях почек и уменьшала периваскулярный фиброз и инфильтрацию клеток [51]. Авторы полагают, что механизмы обнаруженной ренопротекции связаны с противовоспалительным и антифиброзным действием активации PPARγ  и супрессии TGF-β1.

В исследовании Yano et al. применение ТС у пациентов с МС сопровождалось снижением микроальбуминурии (с 28,1 до 18,9 мг/г; р = 0,001) и уровня СРП (с 0,77 до 0,60 мг/л; р = 0,022) [56].

Jung et al. изучали влияние ТС на течение экспериментальной внутрицеребральной геморрагии у нормотензивных крыс [23]. ТС уменьшал размер геморрагии, отек мозга и количество воспалительных или апоптотических клеток в перигематомной области. ТС индуцировал экспрессию эндотелиальной NOS (еNOS) и PPARγ , уменьшал оксидативный стресс, апоптотические сигналы и экспрессию ФНО-α и циклооксигеназы-2 (СОХ-2).

В ряде исследований показано влияние ТС на функцию макрофагов. Современные исследования свидетельствуют, что транскрипционный каскад, идущий через PPARγ  и печеночные рецепторы Х (LRX), важен для внутриклеточного гомеостаза ХС в макрофагах, а активация PPARγ  ведет к усилению экспрессии LRXγ, что в свою очередь трансактивирует гены-мишени [5]. Усиливается экспрессия связывающего АТФ кассетного транспортера А1 (ABCA1) [5] и G1 (ABCG1) [37], а также скавенджер-рецепторов класса В типа 1 (SR-B1) [6], что сопровождается усилением выхода ХС из макрофагов [37, 54]. Утрата макрофагами способности к экспрессии PPARγ , LRX, ABCA1, ABCG1 и SR-B1 ускоряет прогрессирование атеросклероза, а применение лигандов PPARγ  и LRX тормозит этот процесс [1, 5].

Nakaya et al. на культуре клеток ТНР-1 изучали влияние ТС на выход ХС из макрофагов [38]. Показано, что ТС дозозависимо усиливал экспрессию макрофагами ABCA1 и ABCG1, а также SR-B1. Стимулированная ТС экспрессия этих генов регулировалась активацией PPARγ  как зависимо, так и независимо от LRXα и сопровождалась увеличением продукции соответствующих белков и усилением опосредованного аполипопротеином А-I (ароА-I) и ЛПВП выхода ХС из макрофагов.

Увеличение уровня мРНК ABCA1, вызванное применением ТС или пиоглитазона, практически полностью опосредуется PPARγ -LRX. Регуляция экспрессии ABCG может происходить как с участием LRX, так и без, а экспрессия мРНК SR-B1 реализуется независимо от LRX [38].

В исследовании [6] отмечено влияние PPARγ  на регуляцию экспрессии SR-B1 макрофагами в участках атеросклеротического повреждения, а в работе [31] активация PPARγ  усиливала экспрессию SR-B1 в печени.

В работе Schupp et al. показано влияние активаторов PPARγ  ТС и пиоглитазона на регуляцию экспрессии ABCA1 и ABCG1 в культуре клеток 3T3-L1 адипоцитов мыши [47]. Препараты по-разному влияли на экспрессию ABCA1 (пиоглитазон не влиял, а ТС снижал) и ABCG1 (пиоглитазон снижал, а ТС не влиял). Как видно из этих экспериментов, ТС на разных клеточных моделях действует по-разному, что может быть связано с влиянием различных кофакторов.

В исследовании Walcher et al. изучали влияние различных агонистов PPARγ  на миграцию CD4+ лимфоцитов – важную начальную ступень атерогенеза [53]. CD4+ лимфоциты экспрессируют как AT1R, так и PPARγ . Стимуляция клеток стромальным клеточным фактором SDF-1 сопровождается усилением их миграции в 4,1 ± 3,1 раза. Предварительная обработка клеток ТС дозозависимо уменьшала этот эффект. Три различных агониста PPARγ  – розиглитазон, пиоглитазон и GW1929 – оказывали такой же эффект, в то время как эпросартан, не активирующий PPARγ , не оказывал влияния на хемокининдуцированную миграцию лимфоцитов. Показано, что влияние ТС на миграцию CD4+ лимфоцитов опосредовано ранним ингибированием индуцированной хемокином активности фосфатидилинозитол-3-киназы. На более поздних стадиях ТС ингибирует образование F-актина и внутриклеточную транслокацию молекулы адгезии 3. Авторы установили, что обнаруженный эффект ТС определяется его влиянием на PPARγ , а не блокадой AT1R [53].

Blesing et al. в эксперименте на мышах, дефицитных по ароЕ, изучали влияние ТС и рамиприла на прогрессирование атеросклеротического поражения артерий [4]. Показано, что применение ТС в большей степени уменьшало атеросклеротическое повреждение (на 38%) по сравнению с рамиприлом (на 18%). Признаки нестабильности бляшки, такие как частота геморрагий внутри бляшки и величина некроза в группе, получавшей ТС, были значительно менее выраженными. Более того, у мышей, получавших ТС, уменьшалось количество макрофагов, снижалась экспрессия гена раннего роста 1 (Egr-1) и уменьшалась ДНК-связывающая активность NF-κB в аорте. Исследования in vitro на макрофагах мышей показали усиление промоторной активации PPARγ . После обработки ТС снижалась активность таких генов-мишеней PPARγ , как iNOS, NF-κB и Egr-1. Таким образом, антиатерогенный эффект ТС может быть связан со снижением активности таких провоспалительных транскрипционных факторов, как NF-κB и Egr-1, опосредованным PPARγ  [4].

В исследовании Nagai et al. на клеточных моделях изучали влияние ТС на продукцию воспалительных факторов [36]. Показано, что ТС достоверно снижал уровень ICAM-1 и MCP-1 в эндотелиальных клетках и VEGF и ИЛ-6 – в макрофагах. При этом индуцированное ТС снижение уровня ICAM-1 и MCP-1 в эндотелиальных клетках и ИЛ-6 в макрофагах было обратимым при одновременном применении антагонистов PPARγ , что показывает роль активации PPARγ  в данном эффекте ТС [36]. В исследовании Yue et al. на модели реперфузии ишемии миокарда также показано, что активация PPARγ  улучшала функцию сердца путем ингибирования экспрессии ICAM-1 и MCP-1 и инфильтрации лейкоцитов [62].

В исследовании Cianchetti et al. изучали противовоспалительные и антиоксидантные свойства ТС на культуре эндотелиальных клеток пупочной вены [8]. Воспаление эндотелия сопровождается усилением индуцированной ФНО-α экспрессии VCAM-1 и ICAM-1 и гибелью клеток, вызванной Н2О2. Показано, что блокаторы AT1R ТС и PDTC снижали стимулированную ФНО-α экспрессию VCAM-1. При этом агонисты или антагонисты PPARγ  не влияли на этот эффект ТС. Оба блокатора AT1R подавляли индуцированную AT-II гибель клеток, но только ТС снижал гибель клеток, индуцированную Н2О2. ТС селективно элиминировал гидроксильные радикалы, не влияя на радикалы пероксида и пероксинитрита.

В эксперименте Usui et al. на мышах изучали влияние блокады AT1R на васкуляризацию роговицы. Показано, что применение ТС уменьшало инфильтрацию макрофагов и площадь неоваскуляризации (на 70%). Антагонисты PPARγ  частично, но достоверно снимали супрессивный эффект ТС на индукцию васкуляризации роговицы. Применение ТС достоверно ингибировало экспрессию факторов воспаления VEGF, MCP-1, IL-6 и ICAM-1 [52].

Kobayashi et al. изучали влияние ТС на ремоделирование сердца в эксперименте на солечувствительных гипертензивных крысах линии Dahl [26]. Авторы показали, что кардиопротекторное действие ТС может быть частично обусловлено улучшением эндотелиальной функции, нарушение которой связано с оксидативным стрессом, PPARγ -eNOS и Rho-киназным путем [26].

В исследовании Ikejima et al. изучали влияние ТС и кандесартана на эндотелиальную функцию и атерогенез у кроликов с генетически обусловленной гиперлипидемией [20]. Защитный эффект препаратов на эндотелий оценивался по уровню продукции оксида азота, индуцированной ацетилхолином, уровню нитротирозина (продукта супероксида и NO) сосудов. ТС увеличивал продукцию NO, индуцированную ацетилхолином (на 5,5 нмоль/л больше, чем в контроле). Концентрация нитротирозина в контроле была достоверно выше, чем в группе ТС или кандесартана. Самый низкий уровень нитротирозина был в группе ТС. Гистологическое исследование торакальной аорты показало, что площадь атеросклеротического поражения в группе ТС была достоверно ниже, чем в группе кандесартана или в группе, в которой ТС применялся вместе с антагонистом PPARγ  GW9662. Таким образом, ТС может влиять на биодоступность NO и атерогенез путем, опосредованным PPARγ  [20].

Shao et al. на культуре мезангиальных клеток изучали влияние AT-II и ТС на оксидативный стресс [48]. ТС уменьшал оксидативный стресс, вызванный пероксидом водорода. Применение ТС уменьшало экспрессию ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), которая усиливается при оксидативном стрессе. ТС не влиял на уровень экспрессии антиоксидантных ферментов, таких как каталаза или глутатионпероксидаза. По мнению авторов, эти эффекты ТС не связаны с PPARγ , а могут определяться его липофильной и антиоксидантной структурой [48].

В работе Clemenz et al. отмечено, что ТС обладает свойствами агониста PPARα  [9]. Телмисартан является слабым агонистом PPARα  in vitro и индуцирует экспрессию PPARα  in vivo и in vitro. В исследованиях in vivo телмисартан индуцировал опосредованную PPARα  регуляцию генов, участвующих в окислении ЖК в печени, что дало основания предположить, что этот эффект реализуется на уровне печени [9].

В исследовании Fujita et al. в эксперименте на крысах изучалось влияние ТС на развитие неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [16]. ТС, но не валсартан заметно уменьшал стеатоз, воспаление и фиброз печени. Пиоглитазон и ТС в одинаковой степени корректировали эти параметры, однако только ТС существенно уменьшал количество подкожного и висцерального жира. Авторы считают, что ТС может быть препаратом первой линии для лечения пациентов с НАСГ [16].

Антипролиферативные эффекты телмисартана

Ряд последних исследований свидетельствуют о том, что ТС влияет на процессы пролиферации клеток. Benson et al. изучали способность ряда сартанов ингибировать пролиферацию ГМК сосудов и фибробластов сердца в культуре клеток [3]. Показано, что кандесартан, эпросартан и ирбесартан оказывали незначительное влияние или вообще не оказывали на пролиферацию клеток. Только ТС дозозависимо и обратимо ингибировал пролиферацию ГМК сосудов и фибробластов сердца на 50-70% (р < 0,05), а также достоверно тормозил повышение уровня циклина D1 и клеточную пролиферацию, индуцированную ростовым фактором тромбоцитов и инсулином. Антипролиферативные эффекты ТС наблюдались также в клетках яичников китайского хомячка, для которых характерна функциональная недостаточность рецепторов AT-II, а также в ГМК сосудов человека, обработанных антагонистом PPARγ  GW9662. Авторы отмечают, что эти эффекты ТС наблюдались при концентрациях препарата, которые достигаются в плазме при его пероральном применении в обычных дозах. Механизмы этого эффекта требуют дальнейшего изучения. По мнению авторов, они не ограничиваются блокированием AT1R или активацией PPARγ  [3].

Yokoyama et al. ТС применяли у 64 пациентов, перенесших стентирование коронарных сосудов после ИМ, в суточной дозе 20-40 мг в течение 6 месяцев [59]. Другая группа пациентов (n = 60) применяла эналаприл в суточной дозе 2,5-5 мг. В группе пациентов, получавших ТС, процент стеноза коронарной артерии был достоверно меньше, чем в группе эналаприла (26,7 ± 18,6% против 38,0 ± 23,9%, р = 0,004). Уменьшение просвета коронарной артерии в группе ТС также было достоверно меньше, чем в группе эналаприла (0,97 ± 0,48 мм против 1,19 ± 0,68 мм, р = 0,039). Таким образом, ТС не только хорошо переносился пациентами с острым ИМ, но также уменьшал пролиферацию ткани неоинтимы после коронарной ангиопластики, что было достоверно более выражено по сравнению с эналаприлом [59].

Влияние ТС на пролиферацию клеток привлекли внимание онкологов. В ряде исследований показано, что ТС ингибирует пролиферацию раковых клеток, в то время как другие сартаны не оказывали такого эффекта [17, 22].

Таким образом, ТС обладает противовоспалительными и антипролиферативными свойствами, а также способностью блокировать рецепторы AT1R и активировать рецепторы PPARα  и PPARγ , что вносит вклад в антиатерогенный эффект препарата. Кроме того, эти свойства ТС в совокупности с его способностью корректировать ИР обеспечивают эффективность препарата в лечении и предупреждении развития диабетической нефропатии и НАСГ.

Заключение

Таким образом, телмисартан проявляет антиатерогенные свойства, связанные с его способностью корректировать нарушения обмена липидов и глюкозы, ИР, снижать оксидативный стресс и уровень маркеров воспаления, а также с антипролиферативным действием. Эти эффекты связаны с двойным действием телмисартана – способностью блокировать рецепторы AT1R и активировать рецепторы PPARα  и PPARγ , что выгодно выделяет его из других сартанов. Противовоспалительные свойства ТС в совокупности с его способностью корректировать ИР обеспечивают также эффективность препарата в предупреждении развития и лечении диабетической нефропатии и неалкогольного стеатогепатита.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 8 (27), 2009

  1. К.Г. Кремец, В.А. Яцик

  2. Е.И. Чуканова

  3. Л.А. Шевченко, В.А. Евдокимов

  4. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  5. Н.С. Гончарова, О.М. Моисеева, В.А. Алмазова

Содержание выпуска 6-2, 2009

  1. Н.П. Копица, Л.Т. Малой

  2. Б.И. Голобородько

  3. О.Н. Лазаренко, П.Л. Шупика, А.О. Лазаренко и др.

  4. А.И. Дядык, А.Э. Багрий

  5. В.И. Целуйко, Н.Е. Мищук

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  7. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  8. Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая и др.

  9. В.И. Савченко

  10. В.И. Савченко

  11. Е.Б. Волошина, Е.А. Филиппова

Содержание выпуска 1 (20), 2009

  1. Л.К. Соколова

  2. Л.А. Бокерия, А.Г. Полунина, Н.П. Лефтерова и др.

  3. О.Н. Ковалева, А.В. Демиденко

  4. Н.А. Шаповалов, И.Т. Котилевская, А.А. Баранишин и др.

  5. Ю.О. Войціцький, С.О. Чемерис

  6. В.М. Зелений, В.І. Лавський, М.Є. Саніна та ін.

  7. А.Л. Аляви, М.Л. Кенжаев, Б.А. Аляви

  8. Л.Б. Новикова, Г.Н. Аверцев

Содержание выпуска 1-1, 2009

  1. Т.С. Мищенко

  2. З.А. Суслина, А.В. Фонякин, М.А. Пирадов

  3. З.А. Суслина

  4. В.А. Яворская

  5. О.Г. Компаниец

  6. Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин, З.А. Суслина

  7. Р.С. Акчурин, А.А. Ширяев, Э.Е. Власова и др.

  8. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, З.А. Суслина

  9. Е.А. Широков

  10. В.Б. Симоненко

  11. С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, Д.В. Шульженко

  12. В.А. Яворская, О.Б. Бондарь, Н.В. Долог и др.