Кавинтон в комплексном лечении пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью

На протяжении длительного времени сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из приоритетных проблем неврологии. На долю ишемических церебральных расстройств приходится около 75% всех цереброваскулярных заболеваний [2, 6, 14]. По данным Департамента здравоохранения Москвы, на учете в городских поликлиниках в 2003 г. состояли свыше 450 тыс. больных с цереброваскулярными заболеваниями, что явилось причиной более 330 тыс. дней временной нетрудоспособности, а почти у 13 тыс. человек заболевание явилось основной причиной инвалидности. По данным ВОЗ, стоимость прямых и непрямых затрат на одного пациента с инсультом составляет в среднем от 55 до 75 тыс. долларов, что делает проблему цереброваскулярной патологии не только медицинской, но и социальной.

Многофакторный механизм развития сосудистой мозговой недостаточности в настоящее время ни у кого не вызывает сомнения. Наиболее частыми причинами, приводящими к хронической цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторной энцефалопатии [ДЭ]), являются артериальная гипертензия (АГ), атеросклеротическое поражение сосудов, заболевания сердца, сопровождающиеся хронической сердечной недостаточностью, гемостатические нарушения, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем.

Не будет преувеличением сказать, что в настоящее время здоровью населения также угрожает эпидемия АГ. По данным Центра профилактической медицины, среди женщин старше 18 лет АГ страдают 41,1%, а среди мужчин – 39,2%. Опасность повышенного артериального давления (АД) заключается в том, что, не обнаруживая себя клинически, оно приводит к развитию серьезных сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда и мозгового инсульта. АГ вызывает ряд морфофункциональных изменений в сердечно-сосудистой системе в виде ремоделирования артерий, гипертрофии левого желудочка сердца, концентрического ремоделирования миокарда, приводящих в свою очередь к развитию сердечной недостаточности.

АГ в сочетании с прогрессированием атеросклеротического процесса способствуют формированию патогенетических механизмов недостаточности мозгового кровообращения. При острой церебральной ишемии возникают расстройства ауторегуляции мозговых артерий с невозможностью поддержания адекватного уровня перфузии пострадавшего участка мозга [1, 3]. В дальнейшем при прогрессировании церебральной ишемии происходит углубление гипоперфузии мозга с резким снижением содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвигом метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, развитием лактатацидоза, гиперосмолярности, капиллярного стаза, увеличением тромбообразования, деполяризацией клеточных мембран, активацией микроглии, начинающей вырабатывать нейротоксины. Эти изменения приводят к развитию апоптоза, а при снижении кровотока ниже критического уровня – и к некрозу клеток мозга [4, 5]. Энергетические, метаболические и вторичные нейротрансмиттерные расстройства в результате ишемии и гипоксии у больных с любым видом энцефалопатий формируют как патоморфологическую, так и клиническую картину заболевания. Помимо развития очаговой неврологической симптоматики, у пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения снижается память, интеллект, внимание и умственная работоспособность, страдают эмоциональная и волевая сферы.

Учитывая создавшуюся эпидемиологическую ситуацию, именно организация профилактики прогрессирования и развития обострений и адекватной помощи больным с ДЭ является первостепенной задачей. Пациентам, страдающим хронической цереброваскулярной недостаточностью, необходимо проводить терапию, направленную на уменьшение как выраженности специфических симптомов, так и на предупреждение прогрессирования заболевания и развития транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсультов.

По результатам рандомизированных клинических исследований установлена возможность предупреждения инсульта вследствие коррекции повышенного уровня АД, применения антиагрегантов, нормализации углеводного и липидного обмена. Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе ДЭ, представляется возможным применение в комплексной терапии и препаратов из других фармакологических групп, в частности повышающих церебральную перфузию, улучшающих метаболизм мозговой ткани [4, 5, 8, 10, 11, 29], то есть препаратов с комплексным антиоксидантным и антигипоксическим действием. Одним из таких средств является кавинтон.

Уникальность механизма действия кавинтона состоит в том, что он способен одинаково воздействовать на три патологических звена ДЭ: расстройства мозгового обмена веществ, кровотока и микроциркуляции. Широкий спектр проводимых экспериментальных исследований на основе современных иммунологических, биохимических и цитохимических технологий выявил молекулярные механизмы терапевтической активности кавинтона. Препарат улучшает мозговой метаболизм, увеличивая потребление и утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга, улучшая переносимость ими гипоксии, переводит обмен глюкозы на энергетически более выгодное аэробное направление, увеличивает концентрацию АТФ и отношение АТФ/АМФ, усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина, стимулирует восходящую норадренергическую систему, обладает антиоксидантным эффектом. Данные механизмы обеспечивают нейропротективное действие препарата [7, 10, 18, 21, 24, 26, 27, 32-34]. Помимо этого, кавинтон ингибирует агрегацию тромбоцитов; снижает патологически увеличенную вязкость крови, нормализует деформируемость эритроцитов; способствует внутритканевому транспорту кислорода [23, 31]. Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток; уменьшает сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение (практически не влияя на АД, минутный объем, частоту сердечных сокращений, общее периферическое сопротивление). Он не вызывает феномена «обкрадывания», а наоборот, улучшает кровоснабжение прежде всего в пораженной области, причем кровоток в интактной зоне мозга сохраняется неизменным.

Достоинствами препарата являются сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами; отсутствие синдрома «обкрадывания», избирательность действия на центральную нервную систему без влияния на функции других органов, уровень АД и ЧСС, безопасность лечения пациентов пожилого возраста даже при длительном применении; отсутствие токсического действия и кумуляции.

В последние десятилетия были выявлены новые аспекты его фармакологического действия: мембраностабилизирующие, описаны возможности стимуляции норадренергической системы восходящей ретикулярной формации, снижение судорожной готовности головного мозга за счет увеличения активности противоэпилептической системы [17].

Отдельно следует отметить влияние кавинтона на способность к обучению и сохранению информации. Как в лабораторном эксперименте, так и в клинических исследованиях кавинтон усиливает долговременную активацию. В ходе проведенных исследований D. Coleston et al. [13], L. Hindmarch [25] отметили достоверное улучшение кратковременной памяти у здоровых добровольцев после перорального приема 40 мг препарата в сутки. Кавинтон уменьшает выраженность различных по происхождению расстройств обучения и снижения памяти, вследствие чего он относится к группе так называемых когнитивных усилителей (ноотропов). Авторы рекомендуют назначать препарат для улучшения когнитивных функций, в первую очередь в случае нарушений памяти у людей пожилого возраста [10, 12, 15, 16, 22, 28, 30,35].

Ряд авторов [12, 19, 25] провели исследования эффективности перорального приема кавинтона в различных дозировках (15, 30 и 60 мг/сут) у 685 больных старше 60 лет с психоорганическим синдромом легкой или средней степени тяжести. Метаанализ выявил улучшение состояния у 85% больных, в том числе в 51% случаев – значительное. По выводам исследователей, лечение кавинтоном достоверно улучшает внимание и память, настроение и поведение, увеличивает повседневную активность и удовлетворенность жизнью.

Однако работ, посвященных изучению влияния кавинтона и других нейрометаболических препаратов на предотвращение прогрессирования ДЭ и формирование ТИА и инсультов, в литературе крайне мало.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния кавинтона на выраженность неврологических синдромов у больных с ДЭ, прогрессирование заболевания и возникновение осложнений (ТИА и инсультов) в зависимости от стадий заболевания.

Материал и методы исследования

При наборе пациентов использовался метод рандомизации. Исследование проводилось открыто в течение 12 месяцев.

Исследуемую группу составили 138 пациентов с ДЭ I, II и III стадий, находившихся на амбулаторном лечении и получавших кавинтон в дозе 30 мг/сут за 3 приема в течение 3 месяцев. Больные в течение года прошли 2 курса лечения кавинтоном – в 1-й и 6-й месяц наблюдения. Помимо этого, больные исследуемой группы все время получали базисную терапию, которая была максимально унифицирована и включала в себя прием аспирина (100 мг/cут), дипиридамола (150 мг/сут), глицина (900 мг/сут) и энапа. Энап назначался в индивидуальной дозе, в зависимости от стадии АГ и уровня исходного АД. Коррекция АД достигала уровня 120/70-140/80-85 мм рт. ст. в зависимости от длительности течения АГ, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня АД в начале исследования. При недостаточности эффекта энапа для снижения уровня АД препарат комбинировали с арифоном в дозе 2,5 мг/сут.

В группу контроля вошли 98 пациентов с ДЭ, клинически сопоставимых с больными исследуемой группы. Больные контрольной группы получали базисную терапию, аналогичную с пациентами исследуемой группы.

Неврологический статус больных фиксировался до начала включения в исследование, а затем в конце
3, 6 и 12-го месяца.

Этиологическими факторами ДЭ были: АГ – у 51 (37%) больного, атеросклероз – у 18 (13,0%), сочетание атеросклероза и АГ – у 69 (50%) пациентов. Возраст больных составлял 45-80 лет. Клинические характеристики пациентов указаны в таблице 1.

С целью детальной оценки неврологического статуса и возможности последующей обработки данных применялись следующие шкалы: MFI-20 [35], MCA:FMA (Motor Club Assessment: Functional Movement Activities) для оценки моторики [9], шкала двигательной активности у пожилых Тиннетти [9], шкала тревоги Спилбергера [9], шкала Гамильтона для оценки выраженности депрессии [9], скрининг-оценка умственного состояния (Mini Mental State Examination, MMSE) [20], опросник «Восстановление локуса контроля» (Recovery Locus of Control) [9]. Дифференциальная диагностика между сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера проводилась в соответствии с критериями NINDS-AIREN [9].

Помимо клинического, всем больным проводились лабораторные, инструментальные и нейровизуализационные исследования.

Статистический анализ был проведен совместно с отделом «Математического моделирования экономических систем вычислительного центра РАН» с использованием статистических программ SPSS 6.01, Statistica 5.0.

В виду разномасштабности и разнонаправленности используемых шкал для удобства изложения и восприятия материала мы сочли приемлемым описывать динамику упомянутых показателей в терминах относительных изменений, говоря о проценте улучшения (либо ухудшения) соответствующего показателя по отношению к его исходному состоянию. В соответствии с формулой, зависящей от числа пациентов, вошедших в обсчитываемые группы, использовался метод статистического анализа подсчета условных вероятностей (в рамках байесовского подхода к оценке информационной значимости признаков). Достоверным различием между показателями исследуемой и контрольной групп (доверительный интервал [ДИ] 95%) считалась разница более чем в 3 раза, а при ДИ 90% – в 2 раза.

Для оценки влияния исследуемой терапии на риск развития инсульта использовали модели пропорционального риска Кокса. Для определения взаимосвязи между фактором риска и заболеванием использовалась оценка по показателю отношения шансов (odds ratio, OR), позволяющая оценить воздействие фактора в исследованиях случай-контроль. Снижение отношения риска (COP) рассчитывали по формуле: (1 – OR) х 100%. Критерием достоверности считалось достижение уровня p < 0,05.

Результаты исследования

Лечение пациентов основной группы к 12-му месяцу наблюдения оказывало выраженный статистически значимый эффект на улучшение балльной оценки всех исследуемых неврологических синдромов по сравнению с группой контроля, за исключением улучшения балльной оценки по шкалам «движение» и «псевдобульбарный синдром» у пациентов с ДЭ II стадии и выраженности аксиальных рефлексов у больных с ДЭ III стадии. Достоверное влияние (ДИ 95%) прослежено на балльную оценку шкал «астенического синдрома» и «атаксии». По шкалам тревоги, депрессии и шкале «Восстановление локуса контроля» балльная оценка также указывала на достоверное улучшение (ДИ 90%) по сравнению с группой контроля. По скрининговой шкале MMSE достоверное улучшение на фоне комплексной терапии кавинтоном прослеживалось у пациентов с ДЭ II стадии (табл. 2).

В таблице 3 представлены данные о течении и развитии осложнений у пациентов c ДЭ основной и контрольной групп.

У больных основной группы с ДЭ I, II и III стадий риск прогрессирования заболевания составил соответственно 0,08; 0,1; 0,07 по сравнению с группой контроля, где он составил 0,3; 0,3; 0,4 соответственно. При оценке влияния кавинтона в комплексной терапии хронической цереброваскулярной патологии по сравнению с группой контроля на риск прогрессирования ДЭ и возникновение острых сосудистых эпизодов отмечено его статистически значимое положительное влияние, что выражалось в увеличении процента пациентов со стабильным течением заболевания. При этом проводимая терапия у пациентов основной группы достоверно влияла на риск развития инсульта и ТИА. У больных основной группы развития ТИА выявлено не было, а риск развития инсульта у пациентов с ДЭ III стадии составил 0,01 по сравнению с группой контроля, где он был равен 0,14.

Анализ возникновения побочных эффектов при проводимой терапии показал хорошую переносимость комплексного лечения. Процент побочных эффектов в основной группе составил 2,2% (3 больных), а у пациентов группы контроля – 2,02% (2). Исключения пациентов из исследуемой и контрольной групп из-за нежелательных побочных эффектов не было.

Таким образом, лечение пациентов с ДЭ препаратами, адекватно снижающими уровень АД в соответствии с длительностью течения АГ, степенью выраженности перфузионных нарушений головного мозга и изначальным уровнем АД в сочетании с антитромбоцитарной терапией, оказывает положительное влияние на динамику отдельных неврологических синдромов.

Включение в комплексную терапию кавинтона оказалось более эффективным по сравнению с группой контроля как в отношении положительного влияния на динамику отдельных неврологических синдромов, так и в отношении снижения риска прогрессирования ДЭ и возникновения осложнений (ТИА и инсультов) в течении заболевания. Препараты нейропротекторного действия, обладающие многими аспектами влияния и разными механизмами воздействия, дают возможность проведения индивидуально подобранной патогенетической терапии.

Лечение кавинтоном, принимаемым в исследуемых дозах, является безопасным и хорошо переносится. Побочные эффекты выявлены у 2,2% больных. Большинство отмеченных за период наблюдения побочных явлений относились к легкой и средней степени тяжести и не требовали дополнительного назначения лекарственной терапии.

Литература

1. Бокарев И.Н. Атеросклероз – проблема современности. Тромбоз, гемостаз и реология. – 2000. – № 1. – С. 6-7.
2. Верещагин Н.В. и др. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М.: Медицина, 1997.
3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. – СПб.: Фолиант, 2002.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М.: Медицина, 2001. – С. 248.
5. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы (нейрометаболическая терапия при патологии нервной системы). – СПб., 2001. – С. 62.
6. Фритас Г.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журн неврол. и психиатр. (Инсульт). – 2001. – № 1. – С. 7-21.
7. Хорват Ш. Кавинтон в терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения // Orvosi Hetilap. – 2001. – № 8. – С. 383-389.
8. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (клиника, диагностика и лечение): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. – М., 2004.
9. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и психиатрии / Под ред. А.Н. Беловой. Руководство для врачей и научных сотрудников. – М., 2004. – С. 434.
10. Эниня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий // Журн невропатол. и психиатр. – 1992. – Т. 94, № 1. – С. 13-15.
11. Bereczki D., Fekete I. A systematic review of vinpocetine therapy in acute ischemic stroke // Eur J Clin Pharmacol. – 1999. – Т. 55, № 5. – С. 349-352.
12. Blaha L., Erzigkeit H., Adamczyk К. et al. Clinical evidense of the effectiveness of vinpocetine in the treatment of organic psychosyndrome // Human Psych. – 1989. – № 4. – С. 103-111.
13. Coleston D.M., Hindmarch I. Possible memory-enhancing properties of vinpocetine // Drug Dev Res. – 1988. – № 14. – С. 191-193.
14. Davis P.H., Hachinski V. Epidemiologe of cerebrovascular disease. Neu-roepidemiologe: A Tribute to Bruce Schoenberg // CRC Press Inc. – 1991. – С. 258-316.
15. Diogo N. et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease // J Am Geriat Soc. – 1989. – Vol. 37. – № 6. – Р. 515-520.
16. Ebi O. Open-labeled phase III clinical trials with vinpocetine in Japan // Ther Hung. – 1985. – Vol. 33. – Р. 41-49.
17. Erdo S.L., Cai N.S., Wolff J.R., Kiss B. Vinocetine protects against excito-toxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Eur J Pharmacol. –1990. – Vol. 187. – № 3. – Р. 551-553.
18. Erdo S.L., Molnar P., Lakics V. et al. Vincamine and vincanol are potent blockers of voltage-gated Nа+ channels // Eur J Pharmacol 1996. – Vol. 314. – № 1-2. – Р. 69-73.
19. Fenzl E., Apecechea V., Schaltenbrand R. et al. Long-term study concerning tolerance and efficacy of vinpocetine in elderly patients suffering from a mild to moderate organic psychosyndrome in Senil Dementias: Early Detection. Eurotext. – 1986. – Р. 580-585.
20. Folstein M., Folstein S., Mchugh R. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for clinical // J Psychiat Res. – 1975. – Vol. 12. – Р. 189-198.
21. Gaal L., Molnar P. Effect of vinpocetine on noradrenergic neurons in rat locus coerulеus // Eur J Pharmacol. – 1990. – Vol. 187. – № 3. – Р. 537-539.
22. Gulyas B., Haldin C., Karlsson P. Brain uptake and plasma metabolism of (11C) vinpocetine: a prеilimanary PET study in a cynomolgus monkey // J Neuroimaging. – 1999. – Vol. 9. – № 4. – Р. 217-222.
23. Hayakawa M. Effect on vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients // Arzneim Forsch. – 1992. – Vol. 42. – № 4. –Р. 425-427.
24. Hindmarch I. Calcium antagonist activity of vinpocetine and vincamine in several models of cerebral ischemia // Drug Dev Res. – 1988. – Vol. 14. – № 3-4. – Р. 297-304.
25. Hindmarch L., Fuchs H., Erzigkeit H. Efficacy and tolerance of vinpocetine in ambulant patients suffering from mild to moderate organic psychosyn-dromes // Int Clin Psychiat. – 1991. – Vol. 6. – Р. 31-43.
26. Kiss B., Szporny L. On the possible role of central monoaminergic systems in the central nervous system actions of vinpocetine // Drug Dev Res. – 1988. – Vol. 14. – Р. 263-279.
27. Kiss B., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Pharm Hung. – 1996. – Vol. 66. – № 5. – Р. 213-224.
28. Lаkics V., Sebestyen M.G., Erdo S.L. Vinpocetine is a highly potent neuro-protectant against veratridin-induced cell death in primary cultures of rat cerebral cortex // Neirosci Lett. – 1995. – Vol. 185. – № 2. – Р. 127-130.
29. Ley Beth M. Vinpocetine: revitalize your brain with periwinkle extract. BL Publications, Detroit Lakes MN 2000; 17.
30. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilatator vinpocetine on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases // Angiology. – 1995. – Vol. 46. – № 1. – Р. 53-58.
31. Moldvai I., Temesvari-Major E., Szantay C.Jr. et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 84. Sulfonamide derivatives of some vinca alkaloids with cardiovascular activity. – 1997. – Vol. 330. – № 6. – Р. 190-198.
32. Molnar P., Erdo S.L. Vinpocetine is potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur J Pharmacol. – 1995. – Vol. 273. – № 3. – Р. 303-306.
33. Santos M.S., Duarte A.I., Moreira P.I. et al. Synaptosomal response to oxi-dative stress: effect of vinpocetine // Free Radic Res. – 2000. – Vol. 32. – № 1. – Р. 57-66.
34. Shibota M., Kakihana M., Nagaoka A. The effect of vinpocetine on brain glucose uptake in mice // Nippon Yakurigaku Zasshi. – 1982. – Vol. 80. – № 3. – Р. 221-224.
35. Wade D.T. Measurement in neurological rehabilitation. Oxford university press. – 1992.

Статья печатается в сокращении.

Впервые опубликована в «Журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», № 9, 2009.