Статины в лечении больных с инфарктом миокарда

Известно, что развитие инфаркта миокарда (ИМ) в большинстве случаев обусловлено наличием нестабильной атеросклеротической бляшки, повреждение покрышки которой способствует формированию атеротромбоза. В зависимости от размеров, состава и степени распространения выделяют пристеночный и окклюзирующий тромб, которые формируют специфические изменения электрокардиограммы (ЭКГ) – с элевацией сегмента ST или без. Принято считать, что элевация сегмента ST наблюдается при наличии окклюзирующего тромба, в состав которого входят как тромбоциты, так и фибрин. Именно при этой форме ИМ показана тромболитическая терапия. Целесообразность применения фибринолитика при ИМ с элевацией сегмента ST (STЕMI) и отсутствие показаний к данному виду терапии при остром коронарном синдроме (ОКС) без элевации сегмента ST обусловили наличие отдельных рекомендаций при этих состояниях. Если сравнить последние рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению больных с ИМ в зависимости от динамики сегмента ST [1, 2], то обращают на себя внимание не только различия, касающиеся использования фибринолитической терапии, но и отношение к применению статинов.

В рекомендациях по лечению ОКС без элевации ST подчеркивается необходимость назначения статинов как можно в более ранние сроки, а также целесообразность агрессивной липидснижающей терапии с целевым уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) < 1,81 ммоль/л. Эксперты ESC отмечают, что раннее назначение статинов направлено на стабилизацию атеросклеротической бляшки, достижение противовоспалительного эффекта, восстановление функции эндотелия. Подчеркивается, что назначение статинов с первых дней заболевания повышает готовность больного продолжать их прием в дальнейшем.

Согласно рекомендациям по лечению ОКС без элевации ST (ESC, 2008), всем больным, которые не имеют противопоказаний, следует назначать статины независимо от уровня ХС, в ранние сроки после поступления (1-4-й день), с целевым уровнем ХС ЛПНП < 100 мг/дл (< 2,6 ммоль/л) (класс I, уровень доказательности B); интенсивную липидснижающую терапию с целевым уровнем ХС ЛПНП < 70 мг/дл (< 1,81 ммоль/л), начатую в течение 10 дней после госпитализации (класс IIa, уровень доказательности B).

В то же время в рекомендациях ESC по ведению больных со STЕMI отношение к статинам сформулировано неоднозначно: «Применение статинов рекомендовано пациентам, перенесшим ИМ, для вторичной профилактики, с целевым уровнем общего ХС 175 мг/дл (4,5 ммоль/л), если возможно – 155 мг/дл (4,0 ммоль/л); целевым уровнем ХС ЛПНП – 100 мг/дл, если возможно – 80 мг/дл (2,0 ммоль/л)» [2].

Применению гиполипидемической терапии при STЕMI в рекомендациях Американского общества кардиологов/Американской ассоциации сердца (АСС/АНА) посвящен гораздо более обширный раздел с детализацией тактики врача в зависимости от уровня липидов крови, определяемых в первые 24 часа после госпитализации [3].
1. Оценить липидный профиль натощак у всех пациентов в течение 24 часов после госпитализации по поводу острого коронарного события. Для госпитализированных больных показано назначение липидснижающего препарата перед выпиской по следующей схеме (класс I, уровень доказательности A):
• уровень ХС ЛПНП должен быть < 100 мг/дл (класс I, уровень доказательности A);
• целесообразно дальнейшее снижение уровня ХС ЛПНП < 70 мг/дл (класс IIa, уровень доказательности A);
• если исходный уровень ХС ЛПНП ≥ 100 мг/дл, то следует инициировать липидснижающую терапию (класс I, уровень доказательности A);
• если на фоне лечения уровень ХС ЛПНП ≥ 100 мг/дл, рекомендуется усилить терапию (может потребоваться комбинация препаратов) (класс I, уровень доказательности A).
• если исходный уровень ХС ЛПНП 70-100 мг/дл, целесообразно его снижение < 70 мг/дл (класс IIa, уровень доказательности A);
• при уровне триглицеридов (ТГ) ≥ 150 мг/дл или уровне ХС ЛПВП < 40 мг/дл рекомендуется отказ от курения, интенсификация физической нагрузки, снижение веса (класс I, уровень доказательности B);
• если уровень ТГ 200-499 мг/дл, уровень ХС ЛП не-ВП должен быть < 130 мг/дл (класс I, уровень доказательности B);
• если уровень ТГ 200-499 мг/дл, уровень ХС ЛП не-ВП должен быть < 100 мг/дл (класс IIa, уровень доказательности B).
2. Для снижения уровня ХС ЛП не-ВП рекомендуется:
• более интенсивная статинотерапия, направленная на снижение уровня ХС ЛПНП (класс I, уровень доказательности B);
• ниацин (после ХС ЛПНП-снижающей терапии) (класс IIa, уровень доказательности B);
• фибраты (после ХС ЛПНП-снижающей терапии) (класс IIa, уровень доказательности B).
3. При уровне ТГ ≥ 500 мг/дл для снижения риска панкреатита показаны фибраты или ниацин перед ХС ЛПНП-снижающей терапией и снижение уровня ХС ЛПНП до целевого значения после ТГ-снижающей терапии. Рекомендуется достижение ХС ЛП не-ВП < 130 мг/дл (класс I, уровень доказательности С).

Согласно приведенным данным, рекомендована агрессивная тактика с существенным снижением уровней ХС ЛПНП и ТГ. Однако остается не до конца понятным, почему назначение липидснижающей терапии перенесено на период выписки из стационара, то есть по американским стандартам – на 4-7-й день.

Эти различия в рекомендациях, безусловно, вызывают повышенный интерес к проблеме и необходимость разобраться, насколько показаны статины при STЕMI. Исходя из патогенетических механизмов, их применение представляется целесообразным – развитие STЕMI в 90% случаев обусловлено атеротромбозом, а ингибиторы КоА-редуктазы обладают стабилизирующим влиянием на атеросклеротическую бляшку. Если отсутствие четких рекомендаций связано с недостаточной доказательной базой, возникает вопрос: следует ли воздержаться от применения статинов в острой фазе STЕMI в ожидании результатов новых трайлов или уже сегодня применять статины, базируясь на результатах ограниченных исследований и регистров. На аргументах в пользу второго подхода хотелось бы остановиться несколько подробней.

Аргументы в пользу применения статинов при STЕMI:
1. Единство патогенетических механизмов и наличие доказательств положительного влияния статинов при ИМ с элевацией и без элевации сегмента ST.
2. Улучшение прогноза больных, принимавших статины в остром периоде ИМ с элевацией и без элевации сегмента ST, по данным многочисленных регистров.
3. Наличие пилотных исследований, подтверждающих целесообразность раннего назначения ингибиторов КоА-редуктазы при STЕMI, особенно при проведении инвазивных вмешательств.

Дислипидемия при остром ИМ: оценка, прогностическое значение

До недавнего времени в рутинной клинической практике отношение к назначению статинов при остром ИМ (ОИМ) для снижения уровня липидов было сдержанным. Такой подход был основан на результатах исследований 50-летней давности, согласно которым в острой фазе ОКС происходит значительное спонтанное изменение липидемии. Было выявлено снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 10-20%, а также увеличение уровня ТГ на 20-30% [4]. С учетом такой динамики липидов в острой фазе ОКС в рекомендациях ACC/AHA определение липидемии должно проводиться в первые сутки после госпитализации [3].

В 2007 г. в рамках исследования LUNAR (Limiting of UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) была проведена оценка уровня липидов и их динамики в течение первых дней госпитализации у больных с ОКС на фоне современных подходов к лечению [5]. Определение уровня липидов проводилось до назначения статинов, на 1-й, 2-й и 4-й день госпитализации натощак у 507 пациентов с ОКС (212 – STEMI, 176 – N-STEMI, 119 – с нестабильной стенокардией). Оказалось, что в первые дни ОКС происходят лишь небольшие, клинически незначимые изменения уровня липидов сыворотки. Результаты исследования позволили сделать вывод:
• при ведении больных с ОКС нельзя рассчитывать на спонтанное снижение липидов;
• для принятия решения об оптимальном режиме липидснижающей терапии можно руководствоваться определением уровня липидов натощак в более широком временном окне (до 4 суток).

Отрицательное прогностическое значение нелеченной дислипидемии у больных ОИМ подтверждается данными регистра OPERA, опубликованными в 2007 г. [6]. Особенность этого регистра состояла в том, что были включены только больные, отвечающие новому определению ИМ «как некроза сердечной мышцы любого объема, обусловленного ишемией» (ESC/ACC). В регистре участвовали 56 центров Франции, включивших 2 151 пациента с ИМ (STEMI и N-STEMI). По результатам многофакторного анализа, наиболее значимым предиктором внутригоспитальной смерти оказалась нелеченная дислипидемия и лишь затем – другие, хорошо известные факторы риска (возраст, диабет, низкий уровень артериального давления [АД] при поступлении). При анализе результатов наблюдения больных с ИМ в течение года неблагоприятное прогностическое значение нелеченной дислипидемии уступало лишь влиянию сердечной недостаточности и возраста, а также было более значимым, чем наличие диабета, высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) и низкого уровня АД при поступлении. По данным регистра OPERA, применение статинов ассоциировалось со снижением риска как госпитальной, так и годовой летальности по сравнению с больными без дислипидемии. Эта закономерность сохранялась и в подгруппе больных со STEMI. В то же время в исследовании выявлено, что возможности статинотерапии у больных, включенных в регистр OPERA, использовались недостаточно: при поступлении статины назначали менее чем половине пациентов, при выписке – 80%, а к концу года наблюдения препараты этой группы принимали только 83% больных. И в заключение авторы ставят тот же вопрос, который мы поставили в начале обзора: насколько существенны различия между пациентами со STEMI и N-STEMI. В основе обоих состояний лежит единый патофизиологический процесс, в одинаковой степени необходимо лечение, направленное на предупреждение разрыва бляшки. Несмотря на то что в остром периоде течение заболевания у пациентов без элевации сегмента ST более благоприятное, годичный прогноз подобен больным со STEMI. По мнению авторов, полученные данные подтверждают правильность определения STEMI и N-STEMI единым термином – ИМ.

Статинотерапия при воспалении, ассоциированном с ОИМ

В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о существенном влиянии выраженности воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке на течение и прогноз больных с ИМ. Косвенным признаком активности воспалительного процесса в бляшке является повышение маркеров системного воспаления в крови.

Поиску факторов, которые влияют на прогноз у больных, перенесших ИМ, была посвящена также работа, выполненная под руководством профессора А.Н. Пархоменко [7]. Анализ большого количества клинико-инструментальных и лабораторных показателей у 940 больных, перенесших ИМ (среди которых 493 пациента наблюдали в течение 5 лет), позволил выделить значимые предикторы неблагоприятного прогноза. Среди восьми наиболее важных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц, перенесших ИМ, есть лейкоцитоз, известный как один из маркеров воспалительного процесса.

В другом исследовании с участием 3 225 пациентов с ОКС [8] доказано, что риск летального исхода

в 30-дневный период у больных верхнего квартиля по уровню hsCRP в 4,6 раза выше, чем в квартиле с низким уровнем показателя, а в течение 10 месяцев – выше в 3,9 раза. У пациентов со STEMI уровень hsCRP, превышающий 10 мг/л, оказался прогностически неблагоприятным относительно риска смерти. Была установлена связь между повышением уровня hsCRP и развитием сердечной недостаточности в 30-дневный период и в течение 10 месяцев.

В исследовании A. Link et al. (2006) изучалось влияние розувастатина на динамику иммунологических показателей у больных с ОКС [9]. Было обследовано 35 пациентов с тропонин-положительным ОКС, рандомизированных в две группы: лечение розувастатином в дозе 20 мг/сут или прием плацебо. Противовоспалительный эффект розувастатина оценивали по уровню продукции лимфоцитами цитокинов до начала и в динамике лечения. По сравнению с плацебо применение розувастатина у больных с ОКС сопровождалось быстрым иммуномодулирующим эффектом на уровне активации Т-лимфоцитов [9].

Доказательства неблагоприятного прогностического значения повышения маркеров воспаления при ИМ, с одной стороны, и известные противовоспалительные эффекты статинов – с другой, являются, с нашей точки зрения, весомым аргументом в пользу раннего применения статинов у больных с ИМ.

Статинотерапия аритмий, возникающих при ОИМ

В последние годы появились данные о том, что одной из причин благоприятного влияния статинов на прогноз больных после инфаркта может быть их влияние на аритмогенез [10].

Применение статинов сопровождается снижением образования изопреноидных промежуточных продуктов биосинтеза ХС, выполняющих роль липидных фрагментов внутриклеточных сигнальных молекул, что влияет на работу различных сигнальных путей. Модуляция внутриклеточной передачи сигналов и соотношения ХС/фосфолипиды клеточных мембран под влиянием статинов может сопровождаться благоприятным изменением тонуса вегетативной нервной системы и/или повышением электрической стабильности миоцитов. Сравнительно недавно получены данные о способности розувастатина восстанавливать вариабельность ЧСС и АД у мышей с наследственной дислипидемией [11], о нормализации вегетативного контроля при экспериментальной сердечной недостаточности под влиянием симвастатина [12], об уменьшении поздних потенциалов и желудочковых нарушений ритма при назначении правастатина больным с ОИМ [13], а также об уменьшении рецидивов желудочковых тахикардий (ЖТ) на фоне статинотерапии у пациентов с имплантированным кардиовертер-дефибриллятором [14].

В этом контексте чрезвычайно интересны результаты анализа данных 3 137 больных со STEMI из немецкого регистра ACOS (German Acute Coronary Syndrome Registry) [10], которым в госпитальном периоде было проведено мониторирование ЭКГ по Холтеру. У 11% пациентов была выявлена неустойчивая желудочковая тахикардия (нЖТ). В группе больных, не принимавших статины, годичная смертность составила 9% у пациентов без нЖТ, а при наличии нЖТ – достигала 25%. Лечение статинами сопровождалось значительным снижением смертности – 3,2% в отсутствие эпизодов нЖТ и 5,3% при наличии нЖТ (различие было недостоверным). Авторы пришли к выводу, что наличие нЖТ в остром периоде ИМ связано со значительным увеличением риска смерти только для больных, не принимавших статины.

Эффективность статинов в остром периоде ИМ по данным регистров

Положительное влияние раннего назначения статинов на прогноз при ОИМ было продемонстрировано во многочисленных регистрах и наблюдательных исследованиях.

Так, в 2001 г. U. Stenestrand et al. опубликовали результаты анализа данных регистра RIKS-HIA, содержащего информацию о пациентах, госпитализированных с диагнозом ОИМ в 58 госпиталях Швеции за период 1995-1998 гг. [15]. До выписки из стационара статины получали 5 528 пациентов, 14 071 больному эти препараты не назначались. Применение статинов сопровождалось снижением смертности пациентов через один год после ОИМ более чем два раза: 4% по сравнению с 9,3% в группе больных, не принимавших данные препараты (p < 0,001). Это снижение смертности прослеживалось во всех подгруппах независимо от возраста, пола, основных клинических характеристик и медикаментозной терапии [15].

Благоприятный эффект раннего (первые 24 часа) назначения статинов при ОИМ подтвердился также по результатам наблюдения 300 823 пациентов, включенных в Национальный регистр США в 2000-2002 гг. (National Registry of Myocardial Infarction-4). Применение статинов привело к значительному снижению частоты ранних осложнений ОИМ и внутригоспитальной смертности. По сравнению с больными, которым эти препараты не назначались, продолжение или начало их приема в течение 24 часов после ОИМ было связано со значительным снижением риска смерти (4,0 и 5,3% против 15,4% соответственно). Раннее применение статинов сопровождалось уменьшением риска развития кардиогенного шока, аритмий, остановки или разрыва сердца, но не рецидива ИМ. Установлено, что отмена статинов у пациентов, принимавших их до развития ОИМ, привела к достоверному увеличению относительного риска смерти до 1,25 (p < 0,0001) по сравнению с больными, не принимавшими статины вообще [16].

Большое количество работ посвящено применению данной группы препаратов при инвазивных вмешательствах у пациентов со STЕMI [17]. Так, учеными из Нидерландов приведены результаты регистра 1 513 больных со STЕMI, подвергшихся ангиопластике в период с апреля 1997 г. по октябрь 2001 г. Среди этих пациентов 893 получали статины, 620 – нет. Наблюдение за больными в течение года с последующим мультифакторным анализом данных позволило доказать, что применение статинов способствует достоверному снижению летальности на 76%. Авторы делают вывод о необходимости применения этой группы препаратов. Следует отметить, что результаты регистра были опубликованы еще в 2004 г.

Дальнейшие исследования подтвердили целесообразность применения статинов перед проведением перкутанных вмешательств у больных со STЕMI [18]. Анализ выживаемости 950 пациентов в 30-дневный период после вмешательства доказал, что применение статинов достоверно снижает летальность (1,5 против 3,8% в группе больных, не получавших ингибиторы КоА-редуктазы перед ангиопластикой).

Тем не менее, при всей важности выводов о пользе раннего применения статинов при ОИМ по результатам наблюдательных исследований и регистров их доказательная ценность ограничивалась отсутствием рандомизации и ретроспективной оценки результатов вмешательства. Это послужило поводом для проведения серии контролируемых рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению эффективности статинов при ОКС, и нескольких метаанализов их результатов [19-21].

Наиболее крупный метаанализ A. Bavry et al., опубликованный в 2007 г., подтвердил преимущества терапии статинами, начатой в период госпитализации по поводу ОКС [21]. Авторы анализировали результаты лечения больных с ОКС с использованием раннего назначения статинов по сравнению с менее интенсивной тактикой снижения уровня липидов. Были использованы данные семи исследований (L-CAD, PTT, FLORIDA, Colivicchi et al., PROVE-IT, ESTABLISH, A to Z) с включением 9 553 пациентов, которые начали принимать статины в течение 12 дней от момента госпитализации. Было показано, что раннее назначение статинов больным с ОКС связано с достоверным снижением общей смертности, нестабильной стенокардии и потребности в реваскуляризации. Преимущества применения статинов постепенно нарастали со временем, достигая достоверного уровня приблизительно через 24 месяца. Такая длительность терапии статинами, начатой в остром периоде ОКС у 84 пациентов, позволяла спасти жизнь одного больного.

Многоцентровые исследования по применению статинов при ИМ

Исследования A to Z, TNT и ряд других были посвящены изучению целесообразности применения статинов у лиц с ОКС, влиянию на течение ОКС предшествующего приема статинов и обоснованию необходимости применения высоких доз с агрессивным снижением уровня липидов. Убедительно доказано благоприятное влияние приема статинов на течение ОКС и риск развития осложнений и смерти.

Целесообразность агрессивного снижения ХС ЛПНП у больных с ОКС была установлена в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Результаты этого трайла свидетельствуют, что лечение аторвастатином в дозе 80 мг по сравнению с правастатином в дозе 40 мг не только способствовало более значительному уменьшению уровня атерогенных липопротеидов, но и обеспечило снижение первичных конечных точек (смерть, инфаркт, инсульт, нестабильная стенокардия, потребность в реваскуляризации) на 16% [22].

Учитывая рекомендации о необходимости агрессивного контроля липидов при ИМ, в исследованиях, посвященных применению статинов в остром периоде, чаще используют препараты с наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом (аторвастатин или розувастатин).

Двойное слепое контролируемое плацебо рандомизированное исследование CENTARIUS было посвящено сравнительной оценке эффективности аторвастатина и розувастатина у больных с ОКС, которым было проведено перкутанное вмешательство. Данный трайл, результаты которого обнародованы в 2008 г., стал первым исследованием, при котором условием было раннее назначение статинов – менее чем 48 часов. Наблюдение за больными продолжалось в течение трех месяцев. Оценивали влияние терапии на показатели липидного обмена (общий ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, Апо А-I, Апо В, Апо А-I/Апо В, ХС ЛНПН/ХС ЛПВП, другие коэффициенты атерогенности) и C-реактивный белок (СРБ). Вторичными конечными точками были уровень тропонина и маркеры системного воспаления – интерлейкин-10, интерлейкин-18 и CD40L. Все обследованные были условно разделены на три группы: І группа – розувастатин в дозе 20 мг, ІІ группа – плацебо в госпитальный период (максимум 6 дней), затем розувастатин в дозе 20 мг, ІІІ группа – плацебо в госпитальный период (максимум 6 дней), затем аторвастатин в дозе 80 мг. В исследовании с участием 101 центра был рандомизирован 1 121 пациент, среди которых 221 больной с первых дней принимал розувастатин, а 887 – плацебо. Проведенный анализ результатов биохимического исследования показал, что в группе раннего назначения розувастатина нормализующее влияние терапии было несколько более выраженным. Данная закономерность прослеживалась как относительно показателей липидного обмена, так и СРБ. Существенной динамики интерлейкинов не отмечалось.

Исследования, посвященные изучению эффективности статинов при STEMI, единичны и, как правило, информацию об этой группе пациентов мы черпаем при субанализе результатов исследований, посвященных ОКС. В настоящее время проводится несколько исследований по STEMI, но они в основном включают больных, которых лечат преимущественно инвазивными методами.
• Применение статинов для предупреждения гибели миокарда (The Use of Statins for Myocardial Death Prevention). Цель исследования – изучить влияние высоких доз статинов у пациентов со STEMI, которым проводилось перкутанное коронарное вмешательство, на предупреждение гибели кардиомиоцитов и сохранение фракции выброса левого желудочка. Исследуемый препарат – аторвастатин, применяемый в двух дозах (10 и 80 мг). Планируемое время проведения исследования – 2008-2010 гг.
• Эффективность высокой нагрузочной дозы аторвастатина перед первичным перкутанным коронарным вмешательством по поводу ИМ с элевацией ST (STATIN STEMI). Цель – оценить влияние приема аторвастатина в дозе 80 мг перед перкутанным вмешательством на риск развития периоперационных осложнений и нежелательных кардиальных событий (смерть, инфаркт, реваскуляризация) в течение 30 дней.
• Влияние аторвастатина в дозе 10 мг по сравнению аторвастатином в дозе 40 мг на коронарный резерв и мобилизацию стволовых клеток костного мозга у больных с ОИМ при наблюдении в течение 8 месяцев. Это исследование, выполняемое в настоящее время в Корее, также посвящено оценке эффективности различных доз аторвастатина у пациентов с ОИМ при проведении перкутанного вмешательства в сочетании с клеточной терапией.

Таким образом, анализ представленных результатов исследований свидетельствует о необходимости обязательного назначения статинов при ОКС, желательно в наиболее ранние сроки, с использованием препаратов, обладающих выраженными гиполипидемическими свойствами и обеспечивающих не только целевые уровни ХС ЛПНП, но и противовоспалительный эффект. Что касается STEMI, то единство патогенетических механизмов, результаты регистров и субанализа исследований, на наш взгляд, позволяют рекомендовать при ИМ единый подход к назначению статинов.

Литература

1. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28. – P. 1598-1660.
2. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // European Heart Journal. – 2008. – Vol. 29. – P. 2909-2945.
3. Focused update of the ACC/AHA (2007) Guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (2004) // J Am Coll Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 210-247.
4. Biorck G., Blomqvist G., Sievers J. Cholesterol values in patients with myocardial infarction and in a normal control group // Acta Med Scand. – 1957. – Vol. 156. – P. 493-497.
5. Pitt B., Loscalzo J., Ycas J et al. Lipid levels after acute coronary syndromes // J Am Coll Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 1440-1445.
6. Montalescot G., Dalongeville J., Van Belle E. et al. STEMI and NSTEMI: Are they so different? 1 year outcomes in acute myocardial infarction as defined by the ESC/ACC definition (the OPERA Registry) // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28 (12). – P. 1409-1417.
7. Пархоменко О.М., Гур'єва О.С., Іркін О.І. та ін. Шкала оцінки ризику несприятливих віддалених наслідків інфаркту міокарда // Серце і судини. – 2008. – № 4 (24). – C. 23-32.
8. Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P. et al. Clinical application of C-reactive protein across the spectrum of acute coronary syndromes // Clinical Chemistry. – 2007. – Vol. 53. – P. 1800-1807.
9. Link A., Ayadhi T., Bohm M. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 27 (24). – P. 2945-2955.
10. Lorenz H., Junger C., Seidl K. et al. // Do statins influence the prognostic impact of non-sustained ventricular tachycardia after ST-elevation myocardial infarction? // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26 (11) – P. 1078-1085.
11. Pelat M., Dessy C., Massion P. et al. Rosuvastatin decreases caveolin-1 and improves nitric oxide-dependent heart rate and blood pressure variability in apolipoprorein E mice in vivo. Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2480-2486.
12. Pliquett R.U., Cornish K.G., Peuler J.D., Zucker I.H. Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2493-2498.
13. Kayikcioglu M., Can L., Evrengul H., Payzin S., Kultursay H. The effect of statin therapy on ventricular late potentials in a myocardial infarction // Int J Cardiol. – 2003. – Vol. 90. – P. 63-72.
14. Mitchell L.B., Powell J.L., Gillis A.M. and the AVID Investigators. Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? An Analysis of the Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillators (AVID) Trial // J Am Coll Cardiol. – 2003. – Vol. 42. – P. 81-87.
15. Stenestrand U., Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 430-436.
16. Fonarow G.C., Wright R.S., Spencer F.A. et al. National Registry of myocardial infarction 4 investigators. Effect of statin within the furst 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality // Am J Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – P. 611-616.
17. De Luca G., Suryapranata H., Zijlstra F. et al. Statin therapy and mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty // Netherlands Heart Journal. – 2004. – Vol.12, № 6. – P. 271-278.
18. Lev E.I., Kornowsky R., Vaknin-Assa H. et al. Comparison of the predictive value of four different risck scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing
primary percutaneous coronary intervention // Am J Cariol. – 2008. – Vol. 102, № 1. – P. 6-11.
19. Wright R.S., Murphy J.C., Bybee K.A. et al. Statin lipid-lowering therapy for acute myocardial infarction and unstable angina: efficacy and mechanism of benefit // Mayo Clin Proc. – 2002. –
Vol. 77 (10). – P. 1085-1092.
20. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. Effect of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. – 2006. – Vol. 295 (17). – P. 2046-2056.
21. Bavry A.A., Mood G.R., Kumbhani D.J. Long-term benefit of statin therapy initiated during hospitalization for acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials // Am J Cardiovasc Drugs. – 2007. – Vol. 7 (2). – P. 135-141.
22. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes // N Engl J Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 1495-1504.