Антиатерогенные эффекты телмисартана

Сартаны, в их числе телмисартан (ТС), относятся к блокаторам рецепторов ангиотензина II (AT II) 1-го типа (AT₁R). AT II является мощным вазоконстриктором. В 1999 г. блокаторы AT₁R были включены Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по артериальной гипертензии в число препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ).

В соответствии с химической структурой сартаны делятся на три группы: бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан), небифениловые тетразолы (эпросартан, ТС), негетероциклические соединения (валсартан).

Как показано современными экспериментальными и клиническими исследованиями, наряду с антигипертензивным эффектом сартаны обладают позитивным действием на метаболизм глюкозы и липидов [15]. Среди сартанов выгодно отличается ТС. В трайле ONTARGET показано, что ТС замедлял прогрессирование атеросклероза. Современными исследованиями также показано, что ТС, наряду с достаточной антигипертензивной эффективностью, имеет ряд дополнительных фармакологических характеристик, влияющих на факторы, регулирующие метаболизм углеводов и липидов, атерогенез, возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии [21, 45, 57]. В настоящее время активно изучаются механизмы этих эффектов.

Как показывают многочисленные экспериментальные и клинические исследования, некоторые сартаны способны влиять на рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR). PPAR относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются факторами, регулирующими транскрипцию генов при активации их лигандами. Свое название они получили в результате экспериментальных исследований, показавших, что PPAR стимулируют пролиферацию пероксисом. В настоящее время показано, что их физиологическая роль значительно шире. Выделяют три типа PPAR: PPARα, PPARβ/δ, PPARγ. Они различаются по локализации в различных органах и тканях. PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидными рецепторами Х (RXR). При активации лигандами этот димер модулирует уровень экспрессии путем связывания со специфической последовательностью в промоторной области гена-мишени – элементом, распознающимся пролифератором пероксисом (PPARЕ). Контроль гетеродимером PPAR/RXR уровня транскрипции требует также взаимодействия с корегуляторами (активаторами или ингибиторами). Таким образом, действие каждого из трех типов PPAR in vivo является результатом взаимодействия между уровнем экспрессии каждого из них и RXR, афинности к PPARЕ и доступностью лигандов и кофакторов. Следует отметить, что ТС проявляет максимальную активность PPARγ по сравнению с другими препаратами этого ряда [2, 46], а также обладает свойствами агониста PPARα [9].

Рецепторы PPAR не только регулируют метаболизм глюкозы и липидов, но влияют также на процессы воспаления и пролиферации, играющие важную роль в атерогенезе. Это определяет интерес исследователей к препаратам, активирующим PPAR, как потенциальным антиатерогенным средствам. Среди них выгодно выделяется ТС, который может влиять на атерогенез не только как селективный агонист PPARγ, но и как блокатор AT₁R, передающих сигналы AT II, который также является медиатором воспаления. Самый высокий риск сердечно-сосудистых осложнений имеют больные с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Высокий уровень холестерина (ХС), низкий уровень адипонектина плазмы и другие нарушения липидного обмена, инсулинорезистентность (ИР) и повышенный уровень маркеров воспаления являются важными факторами риска развития атеросклероза, что и определяет интерес исследователей к ТС как средству, способному корректировать эти нарушения. В статье будут рассмотрены данные современных экспериментальных и клинических исследований по применению ТС и механизмы его противовоспалительных и антиатерогенных эффектов.

Гиполипидемический и гипогликемический эффекты ТС

В клиническом исследовании Luknar et al. изучался эффект от применения ТС 50 пациентам с МС и АГ в возрасте 55 ± 12 лет, перенесших пересадку сердца [30]. Суточная доза ТС составила 80 мг, лечение длилось 20 ± 5 недель. Обнаружено достоверное снижение уровней глюкозы натощак (с 6,7 до 5,6 ммоль/л, р < 0,02), иммунореактивного инсулина (с 8,8 до 8,5 ЕД/л), индекса НОМА (с 7,3 до 5,8 ммоль/л х мкЕД/л,) и С-пептида (с 4,0 до 3,3 нг/мл, р < 0,02). Влияния ТС на ожирение, уровень липидов плазмы и системное воспаление не отмечено.

Показано, что ТС снижал уровень триглицеридов (ТГ) у лиц с АГ [13, 34, 39]. Derosa et al. в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании изучали влияние применения ТС (1 раз в день в дозе 40 мг) и эпросартана (суточная доза – 600 мг) на метаболизм глюкозы и липидный профиль у 119 пациентов с мягкой эссенциальной гипертензией (уровень диастолического артериального давления [АД] 91-104 мм рт. ст.) и СД 2-го типа [13]. В группе пациентов, получавших ТС, через 6 месяцев лечения наблюдалось достоверное снижение уровня общего ХС плазмы. Через 12 месяцев отмечалось достоверное снижение плазменных уровней общего ХС (p < 0,01), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (p < 0,01) и ТГ (p < 0,05) по сравнению с исходными. Влияния эпросартана на липидный профиль не отмечено. Снижение уровня липидов в группе ТС было достоверно больше, чем в группе эпросартана (p < 0,05).

Negro et al. также отмечают влияние ТС на метаболические параметры у пациентов с АГ [39]. В исследование вошли 64 пациента с АГ, ожирением, ИР, но без СД, которых разделили на две равные группы: одна получала ирбесартан в суточной дозе 150 мг, другая – ТС в дозе 80 мг/день. В начале и в конце исследования измерялись уровни адипонектина, глюкозы, инсулина, ХС, ТГ, свободных жирных кислот, АД. Через 6 месяцев лечения было отмечено повышение чувствительности к глюкозе в обеих группах и повышение уровня адипонектина, при этом в группе ТС улучшение метаболических параметров было более выраженным.

В исследовании Miura et al. 18 пациентов с СД 2-го типа получали валсартан (80 мг/день) или кандесартан (8 мг/день) в течение шести месяцев [34]. К концу лечения не было отмечено улучшения метаболических параметров, и эти препараты были заменены на ТС (40 мг/ день). Через 12 недель лечения ТС наблюдалось достоверное снижение уровня инсулина натощак (с 10,7 ± 3,8 до 8,6 ± 2,7 мкЕД/л, р < 0,01). Уровни глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина также снижались, но эти изменения не достигали уровня достоверности. Уровень ТГ достоверно снизился (с 133,6 ± 51,1 до 118,7 ± 48,1 мг/дл, р < 0,05). Незначительно повысился уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и достоверно вырос уровень адипонектина плазмы (с 6,95 ± 2,91 до 7,97 ± 3,48 мкг/мл, р < 0,005). При этом наблюдалось снижение уровня С-реактивного протеина (СРП) (с 0,154 ± 0,155 до 0,109 ± 0,120 мг/дл, р < 0,05). Авторы отмечают реципрокную связь между уровнем адипонектина и СРП (r = -0,53, р < 0,01).

Экспериментальными и клиническими исследованиями показано влияние ТС на функцию адипоцитов и уровень адипонектина. Адипонектин – гормон, секретируемый адипоцитами, продукция которого регулируется PPARγ, является ключевым регулятором ИР и МС [10]. В ряде клинических исследований отмечается положительный эффект приема ТС на уровень адипонектина у пациентов с АГ, ИР и ожирением [39], СД 2-го типа и МС [14], у больных СД 2-го типа и АГ [35]. В исследовании Chujo et al. отмечался эффект от приема ТС больными с АГ (из низ 14 – с МС) в течение 24 недель: достоверно снижалось количество висцерального жира (с 103,1 ± 7,9 до 93,3 ± 8,4 см², р < 0,01), повышались уровни адипонектина плазмы (с 8,27 ± 0,76 до 9,13 ± 0,81 мкг/мл, р < 0,05) и ХС ЛПВП (р < 0,05) [7]. Авторы сделали вывод, что применение ТС может предупреждать развитие атеросклероза путем снижения уровня висцерального жира и воспаления сосудов, а также повышения уровня плазменного адипонектина, особенно у пациентов с МС.

В работе Yano et al. проводилось сравнение применения ТС и валсартана у пациентов с МС [56]. Тридцать пациентов получали ТС и 21 – валсартан. Только в группе ТС наблюдалось достоверное повышение уровня адипонектина (с 4,6 до 5,0 мкг/мл, р = 0,024).

В работе Hitsumoto et al. показано влияние ТС на уровень липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая играет важную роль в развитии атеросклероза [19]. ЛПЛ является ключевым ферментом гидролиза ТГ в циркулирующих ЛПНП и хиломикронах. ЛПЛ вырабатывается главным образом адипоцитами и клетками скелетной мускулатуры и, как предполагают, транспортируется к поверхности эндотелиальных клеток. Исследованиями с использованием моноклональных антител к ЛПЛ показано ее присутствие в прегепариновой плазме – прегепариновая масса ЛПЛ (ПГМ-ЛПЛ). Как показано рядом клинических трайлов, низкий уровень ПГМ-ЛПЛ тесно связан с прогрессированием коронарного атеросклероза [18, 41], и в настоящее время повышение уровня ПГМ-ЛПЛ рассматривается как важная цель лекарственной терапии для предупреждения кардиоваскулярных событий [44].

PPARγ является важным фактором, активирующим адипозную ткань и выработку ЛПЛ [24]. Троглитазон, агонист PPARγ, увеличивал уровень ПГМ-ЛПЛ у лиц с СД 2-го типа [50]. В работе Hitsumoto et al. изучалось влияние приема ТС на уровень ПГМ-ЛПЛ у больных с АГ [19]. Пациенты (n = 50) получали ТС в дозе 40 мг/день в течение 12 недель. Больные были разделены на 2 группы – с нормальным и низким уровнем ПГМ-ЛПЛ. Базальный уровень АД между группами не отличался. Показано, что низкий уровень ПГМ-ЛПЛ тесно связан с патогенезом ИР и наличием коронарного атеросклероза. К концу лечения у лиц с низким базальным уровнем ПГМ-ЛПЛ ее уровень повышался с 46 ± 12 до 54 ± 14 нг/мл (р = 0,001). Повышение уровня ПГМ-ЛПЛ коррелировало с изменениями уровней ТГ, ХС ЛПВП и индексом HOMA как показателя ИР. Кроме того, показано, что количество висцерального жира было достоверно больше у лиц с низким базальным уровнем ПГМ-ЛПЛ. Таким образом, ТС может предупреждать коронарные события у пациентов с АГ, повышая уровень ПГМ-ЛПЛ [19]. Связаны ли эти эффекты ТС с его способностью активировать PPARγ, могли бы прояснить исследования с использованием других сартанов, не влияющих на PPARγ.

В работе Shimabukuro et al. отмечается, что применение ТС достоверно снижало количество висцерального жира у лиц с МС, что установлено с помощью компьютерной томографии [49].

В исследовании Yoshida et al. показана возможность применения ТС для коррекции ИР печени [61]. В эксперименте на клетках печени Нер3В показано, что AGE (advanced glycation end products) усиливают фосфорилирование субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) в остатке Ser-370. Помимо этого, снижается также фосфорилирование тирозина IRS-1 и соответственно ослабляется ассоциация субъединицы р85 фосфатидилинозитол-3-киназы с IRS-1, а также тормозится синтез гликогена клетками Нер3В при экспозиции инсулином. Оба этих процесса ингибировались ТС. Эта способность ТС в значительной степени блокировалась ингибитором PPARγ GW9662. Кандесартан не влиял на индуцированное AGE фосфорилирование Ser-370 IRS-1. Таким образом, ТС может корректировать ИР печени при СД, улучшая чувствительность к инсулину путем ингибирования фосфорилирования Ser-370 IRS-1, что по крайней мере частично обусловлено активацией PPARγ [61].

Таким образом, благоприятные метаболические эффекты ТС проявляются в его способности снижать уровни глюкозы [30] и ТГ плазмы [13, 34, 39], корректировать ИР [34, 39, 61] и ожирение [7, 49], повышать уровень адипонектина [7, 14, 34, 35, 39, 56] и активность ЛПЛ [19].

Продолжение читайте в следующем номере.