Медикаментозне та хірургічне лікування гострого коронарного синдрому
Дослідження, проведені протягом останніх десятиліть, дозволили зрозуміти і значною мірою розкрити складні механізми виникнення гострого коронарного синдрому (ГКС): останній зумовлений гострим або підгострим первинним зменшенням постачання міокарда киснем, яке провокується розривом атеросклеротичної бляшки, асоційованим із запаленням, тромбозом, вазоконстрикцією та мікроемболізацією. Тому комплексний підхід у лікуванні ГКС є дуже важливим, і вплив на вищезазначені процеси повинен проводитись одночасно на декількох рівнях, а комбінована терапія сьогодні – найбільш адекватна стратегія лікування. Але застосування препаратів різних фармакологічних груп потребує правильної оцінки і повинне базуватися на даних доказової медицини.
Згідно з даними європейських реєстрів ACS-I і ACS-ІІ, частота призначення оптимальної медикаментозної терапії, яка включала β-блокатори, антиагреганти, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, статини, збільшилась протягом 2001-2004 рр.: статинів – із 53% (ACS-I) до 80% (ACS-II), клопідогрелю – з 29 до 61% відповідно. Частота проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) зросла з 25 до 37%, включно зі стентуванням – з 18% (ACS-I) до 34% (ACS-II). CRUSADE демонструє аналогічні показники. Так, ЧКВ становить 37%, аортокоронарне шунтування (АКШ) – 12%. Призначення медикаментозної терапії при виписці з лікарні приблизно такі ж: аспірин – у 90% випадків, β-блокатори – у 83%, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту – в 61%, статини – у 79%, клопідогрель – у 56%. Ці дані свідчать про те, що існує необхідність у чіткій регламентації призначень різноманітних медикаментозних та хірургічних методів лікування.
У статті наведені рекомендації, які максимально відповідають останнім нормативним документам Європейського товариства кардіологів за 2007 р. (табл. 1
).
Протиішемічні засоби
Протиішемічні засоби зменшують споживання міокардом кисню через зниження частоти серцевого ритму та артеріального тиску чи послаблення скоротливості лівого шлуночка (ЛШ) або викликають вазодилатацію.
Бета-блокатори
Існують докази сприятливих ефектів при нестабільній стенокардії (НС), які базуються на результатах невеликих рандомізованих досліджень, патофізіологічних міркуваннях та екстраполяції досвіду лікування стабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда (ІМ). Бета-блокатори – конкурентні інгібітори ефектів циркулюючих катехоламінів. При НС первинні ефекти β-блокаторів зумовлені їх впливом на
β1-рецептори та зменшенням споживання міокардом кисню.
Згідно з даними метааналізу, лікування β-блокаторами асоціюється зі зменшенням на 13% ризику прогресування до гострого ІМ [1]. Крім того, у ході рандомізованих досліджень доведено достовірний ефект β-блокаторів на смертність при гострому ІМ [2]. Їх рекомендують при ГКС за відсутності протипоказань; у пацієнтів груп високого ризику перевагу надають внутрішньовенному шляху введення (рівень доказовості В). Немає якихось переконливих даних про те, що певний препарат групи β-блокаторів більш ефективний при НС. Якщо імовірність виникнення побічних ефектів висока, зокрема при фоновому легеневому захворюванні або дисфункції ЛШ, на початку лікування частіше обирають короткодіючий препарат. Початок парентеральної терапії β-блокаторами вимагає ретельного контролю функції життєво важливих органів і, бажано, тривалого моніторингу ЕКГ. Потім переходять на пероральний прийом β-блокаторів із метою досягнення цільової частоти серцевих скорочень 50-60 уд./хв. Протипоказаннями до призначення β-блокаторів є тяжкі порушення атріовентрикулярної провідності, анамнестичні вказівки про астму або гостру дисфункцію ЛШ.
Нітрати
Застосування нітратів при НС базується переважно на патофізіологічних міркуваннях та клінічному досвіді. Сприятливий ефект нітратів та препаратів інших класів, таких як сидноніміни, пов’язаний із їхнім впливом на периферичний та коронарний кровообіг. Передусім терапевтична дія нітратів визначається ефектом венодилатації, зменшенням переднавантаження та кінцево-
діастолічного об’єму ЛШ, що веде до зменшення споживання міокардом кисню. Крім того, нітрати розширюють нормальні та атеросклеротично змінені коронарні артерії, збільшують коронарний колатеральний кровотік та пригнічують агрегацію тромбоцитів.
Дослідження ефективності нітратів при НС були малими за обсягом і носили характер спостережень [3, 4, 5]. До цього часу не проводили рандомізованих контрольованих плацебо досліджень, у яких було б доведено сприятливий ефект даного класу препаратів у зменшенні симптомів і кількості несприятливих серцевих подій, а також відмінності різних способів введення нітратів (внутрішньовенного, перорального, букального) щодо зменшення клінічних симптомів.
У пацієнтів із ГКС, яким потрібна госпіталізація, за відсутності протипоказань слід розглянути необхідність внутрішньовенного введення нітратів (рівень доказовості С). Дозу слід титрувати до зникнення симптомів або до появи побічних ефектів (особливо головного болю або гіпотензії). Обмеженням для пролонгованої терапії нітратами є феномен толерантності, який залежить від призначеної дози та тривалості лікування.
Після досягнення клінічного ефекту внутрішньовенне введення нітратів можна замінити альтернативними методами не парентеральним способом з достатніми інтервалами між прийомами препарату. Інший можливий шлях пов’язаний із застосуванням нітратоподібних засобів, таких як сидноніміни та активатори калієвих каналів.
Блокатори кальцієвих каналів
Блокатори кальцієвих каналів (БКК) – вазодилатуючі препарати. Крім того, вони безпосередньо впливають на атріовентрикулярне проведення імпульсів і частоту серцевих скорочень. За хімічною структурою і фармакологічними ефектами розрізняють три підкласи БКК: дигідропіридини (похідні ніфедипіну), бензотіазепіни (похідні дилтіазему) і фенілалкіламіни (похідні верапамілу). Препарати кожного підкласу відрізняються за своєю вазодилатуючою дією, здатністю пригнічувати скоротливу функцію міокарда і сповільнювати атріовентрикулярне проведення імпульсів. Атріовентрикулярну блокаду можуть викликати фенілалкіламіни. Ніфедипін і амлодипін викликають найбільш виражену дилатацію периферичних артерій, тоді як дилтіазем характеризується найслабшим вазодилатуючим ефектом. Усі підкласи забезпечують подібну коронарну вазодилатацію.
У ході кількох рандомізованих клінічних досліджень встановлено, що БКК загалом ефективні щодо зменшення симптомів у пацієнтів із НС, причому їх ефект подібний до β-блокаторів [6, 7]. При порівнянні ніфедипіну
і метопрололу виявилося, що при лікуванні ніфедипіном є тенденція до збільшення ризику ІМ або повторної стенокардії, тоді як при застосуванні метопрололу або комбінації двох препаратів частота цих подій зменшилася. В одному дослідженні пацієнтам із НС протягом 51 тижня після виписки призначали β-блокатори або дилтіазем. На тлі терапії дилтіаземом спостерігали невірогідне збільшення ризику смерті (33 проти 20%) і повторної госпіталізації. Втім, у ході інших досліджень виявлено незначний сприятливий ефект препарату.
Метааналіз ефектів БКК у пацієнтів із НС дозволяє припустити, що ці препарати не запобігають розвитку гострого ІМ і не зменшують смертність. Зокрема, застосування короткодіючого ніфедипіну може асоціюватися з залежним від дози негативним впливом на рівень смертності у пацієнтів із ішемічною хворобою серця (ІХС). З іншого боку, існують докази захисного впливу дилтіазему і верапамілу при ІМ без елевації сегмента ST (рівень доказовості С) [8].
БКК забезпечують зменшення симптомів у пацієнтів, які вже отримують нітрати і β-блокатори; їх призначення доцільне у деяких хворих із протипоказаннями до
β-блокаторів, а також при варіантній стенокардії. Ніфедипін та інші дигідропіридини не повинні застосовуватися без супутньої терапії β-блокаторами. При вираженій дисфункції ЛШ або порушеннях атріовентрикулярного проведення імпульсів потрібно уникати застосування препаратів групи БКК.
Рекомендації щодо застосування протиішемічних препаратів
Бета-блокаторы рекомендовані за відсутності протипоказань, особливо за наявності гіпертензії або тахікардії (клас I, рівень доказовості B).
Внутрішньовенні або пероральні нітрати застосовують для лікування ангінозних атак (клас I, рівень доказовості C).
БКК призначають як симптоматичну терапію додатково до нітратів і β-блокаторів або у пацієнтів із протипоказаннями до β-блокаторів, або в підгрупах із вазоспастичною стенокардією (клас I, рівень доказовості B).
Ніфедипін чи інші дигідропіридинові препарати не застосовують (клас III, рівень доказовості B), особливо в комбінації з β-блокаторами.
Антитромботичні препарати
Внутрішньокоронарний тромбоз має суттєве значення у патогенезі ГКС. Запобігти формуванню тромбу і сприяти його розчиненню можуть такі групи препаратів (табл. 2
):
• інгібітори тромбіну: прямі (гірудин) і непрямі (нефракціонований гепарин [НФГ], низькомолекулярний гепарин [НМГ]);
• антитромбоцитарні засоби (аспірин, тиклопідин, інгібітори глікопротеїнових [GP] рецепторів IIb/IIIa);
• фібринолітичні засоби.
Інгібітори тромбіну
Нефракціонований гепарин у попередніх рекомендаціях щодо лікування НС та ІМ без елевації сегмента ST визнаний як засіб вибору при проведенні антитромбінової терапії. Однак докази ефективності НФГ менш переконливі, ніж для інших стратегій лікування. У клінічній практиці підтримання терапевтичного антитромбінового контролю утруднене через непередбачувані рівні зв’язування НФГ із білками плазми крові. Крім того, він характеризується обмеженою ефективністю у разі, коли тромбін багатий на тромбоцити та пов’язаний зі згустками.
Недоліки НФГ:
1. Препарат зв’язуєтся з білками плазми крові, адсорбується на поверхні ендотеліальних клітин, фагоцитується макрофагами і як результат – втрата біологічної активності введеного НФГ і погана передбачуваність антикоагулянтного ефекту.
2. Перед призначенням гепарину з лікувальною метою необхідно провести ретельний індивідуальний лабораторний контроль (у ході великого дослідження TIMI 9B було встановлено, що при внутрішньовенньому введенні НФГ активований частковий тромбопластиновий час знаходився в терапевтичних межах приблизно 30% протягом доби).
3. На практиці важко здійснювати безперервну внутрішньовенну інфузію препарату протягом 48-72 год.
4. Тромбоцитарний фактор IV здатен інактивувати НФГ, крім того, тромбоцити мають здатність зв’язувати фактор Хa і, таким чином, захищати його від дії гепарину.
5. Молекула гепарину великих розмірів, тому препарат не здатен інактивувати тромбін, зв’язаний з фібрином і субендотеліальними структурами, і, таким чином, не може активно протидіяти фібриноутворенню у місці розриву бляшки.
6. Гепарин здатен посилювати агрегацію тромбоцитів під впливом різних індукторів, за винятком тромбіну.
7. При НС застосування НФГ із підтримкою активованого часткового тромбопластинового часу удвічі вище контрольного значення супроводжується швидким зниженням рівня фібринопептиду А, однак зниження рівня фрагментів протромбіну 1 + 2 не відбувається. Таким чином, зменшуючи активність тромбіну, гепарин не впливає на його утворення і ризик тромбозу під час терапії.
8. Дія НФГ відбуваєтся тільки протягом його безперервної внутрішньовенної інфузії, після її припинення спостерігається реактивація процесу тромбоутворення, що може призвести до розвитку ІМ.
9. Частота імунної тромбоцитопенії на тлі введення НФГ складає 1-3%, її виникнення пов’язане з появою антитіл до гепарину і компонентів мембрани тромбоцитів, які їх активують і викликають розповсюджений тромбоз мікросудин; сама тромбоцитопенія носить другорядний характер і виникає в результаті використання тромбоцитів у тромбах.
10. За відсутності аспірину лікування НФГ асоціюється з нижчою частотою виникнення рефрактерної стенокардії, ІМ і смерті порівняно з плацебо (зниження ризику на 29%), тоді як аспірин знизив ризик порівняно з плацебо на 56%. Комбінація аспірину та НФГ не мала вірогідно більшого захисного ефекту, ніж монотерапія аспірином [9]. Початковий захисний ефект НФГ втрачався після припинення терапії (феномен рикошету). Доказів стійкого захисного ефекту гепарину не встановлено.
Згідно з даними метааналізу ефектів НФГ 6 рандомізованих досліджень у доповнення до терапії аспірином у пацієнтів із НС, частота смерті або ІМ у групі аспірину з НФГ становила 7,9%, в групі аспірину – 10,3% (абсолютне зниження ризику на 2,4%; співвідношення ризику 0,74; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,5-1,09, р = 0,10) (рівень доказовості В) [10]. Ці результати не дозволяють впевнено говорити про доцільність призначення НФГ при доповненні до аспірину. Втім, великих за обсягом досліджень до цього часу не проведено. Незважаючи на це, у клінічних настановах рекомендують застосовувати стратегію сумісного призначення НФГ із аспірином, що можна розцінювати як прагматичну екстраполяцію існуючих доказів.
Низькомолекулярні гепарини характеризуються посиленою активністю проти фактора Ха порівняно з НФГ, які впливають на антифактор ІІа (антитромбінова активність). Крім того, НМГ менш чутливі до тромбоцитарного фактора IV і мають більш передбачуваний антикоагулянтний ефект із меншою імовірністю виникнення тромбоцитопенії.
Переваги НМГ:
1. Значно краща порівняно з НФГ передбачуваність антитромботичного ефекту, оскільки відсутня властивість зв’язування з білками плазми крові і мембранами ендотеліоцитів, відповідно терапія НМГ не потребує ретельного індивидуального лабораторного контролю.
2. Велика біодоступність (до 90% після глибокої підшкірної ін’єкції), що дозволяє призначати їх підшкірно не тільки з профілактичною, але й з лікувальною метою.
3. Більш подовжена антитромботична активність порівнянно з НФГ (період напіввиведення після внутрішньовенного введення – більше 4,5 год і 50-60 хв відповідно) з можливістю призначення 1-2 рази на добу.
Ці препарати можна призначати підшкірно, виходячи з дози, яка залежить від маси тіла пацієнта; при цьому не вимагається лабораторний контроль. Різні НМГ характеризуються подібною активністю у запобіганні та лікуванні венозного тромбозу, незважаючи на деякі відмінності фармакології та періоду півжиття.
У кількох рандомізованих дослідженнях порівнювали ефективність різних НМГ і НФГ. Метааналіз цих досліджень не дозволив отримати переконливі докази відмінності безпеки та ефективності між цими різновидами гепаринів [11]. Це свідчить про те, що тривале застосування НМГ асоціювалося з істотним підвищенням ризику великих кровотеч (співвідношення ризику 2,26; 95% ДІ 1,63-3,41; р < 0,0001). Проте подальші дослідження змінили точку зору на ефективність НМГ. Існують переконливі докази того, що у пацієнтів, які отримують аспірин, НМГ ефективніші ніж плацебо (рівень доказовості А). У ході двох досліджень отримано дані на користь НМГ (еноксапарину) порівняно з НФГ при призначенні на початку лікування [12, 13].
Оскільки у хворих, яким вводять НМГ, складно визначити рівень активності антикоагулянту (наприклад, визначити час відносної активації тромбопластину [аPTT] або активований час згортання крові), то кардіологи відділень інтенсивної терапії з пересторогою ставляться до заміни НФГ НМГ для хворих, яким заплановане виконання катетеризації з можливим ЧКВ.
У дослідженні NIСЕ-1 внутрішньовенне введення еноксапарину (1,0 мг/кг) проводили 828 хворим із подальшим контролем після елективної ангіопластики без внутрішньовенного введення інгібітора GP рецепторів IIb/IIIа. Частота кровотеч (1,1% – для великих і 6,2% – для малих кровотеч через 30 днів) співвідносилася з частотою, отриманою в попередніх дослідженнях, в яких пацієнтам вводили НФГ [14]. Крім того, порівняння НМГ із НФГ проводили в 4 великомасштабних рандомізованих дослідженнях (рис. 1
).
У дослідженні FRIC (фрагмін при ГКС) 1 482 хворим із НС або ІМ без підйому сегмента SТ вводили дальтепарин натрій (120 МО/кг/день підшкірно) або НФГ протягом 6 днів. З 6-го по 45-й день пацієнти були знову рандомізовані на групи дальтепарину натрію (подвійна сліпа фаза) у дозі 120 МО/кг/день однократно та плацебо. Протягом першого этапу дослідження ризик летального результату, розвитку ІМ або повторної стенокардії був недостовірно вище при використанні дальтепарину натрію порівняно з НФГ (9,3 порівняно з 7,65%, р = 0,33), а ризик летального результату або розвитку ІМ не змінювався (3,9 порівняно з 3,6%, р = 0,8). Частота летальних результатів при використанні дальтепарину натрію порівняно з НФГ також була дещо вища (1,5 і 0,4% відповідно, р = 0,057). Із 6-го по 45-й день частота летального результату, розвитку ІМ або повторної стенокардії співставлялась у групах дальтепарину натрію і плацебо.
У дослідженні ЕSSENCЕ еноксапарин (1 мг/кг двічі на добу підшкірно) порівнювали з НФГ (5 000 од. болюсно) з наступною інфузією та корекцією дозування за показником аРТТ в межах 55-86 с і введенням протягом 2-8 днів (середня тривалість в обох групах 2,6 дня). При використанні НФГ необхідне значення аРТТ було досягнуте в період 12-24 годин лише у 46% хворих. Комплексний показник, який включав смертність, розвиток ІМ або повторну стенокардію, знижувався при використанні еноксапарину порівняно з НФГ на 16,2% через 14 днів (19,8 і 16,6% відповідно, р = 0,019) і на 19% через 30 днів (23,3 проти 19,8%, р = 0,017). Рівень смертності не змінювався, а частота летальних результатів і розвитку ІМ знизилася на 29% (р = 0,06) через 14 днів і на 26% (р = 0,08) через 30 днів відповідно.
У дослідженні ТIМI 11В 3 910 хворих із ГКС були рандомізовані на групи еноксапарину (30 мг внутрішньовенно болюсно, потім по 1 мг/кг підшкірно через кожні 12 годин) та НФГ (70 од./кг болюсно, потім інфузія 15 од./кг/год із корекцією дози до досягнення аРТТ вище первинної в 1,5-2,5 раза). Після лікування пацієнтів переводили на амбулаторне лікування, під час якого тим, кому раніше вводили НФГ, двічі на добу призначали еноксапарин або плацебо. Ця стадія дослідження була рандомізованою з двійним сліпим контролем. Еноксапарин вводили 4,6 дня, а НФГ – 3 дні. Комплексний показник, який включав смертність, частоту виникнення ІМ і необхідність в ургентній реваскуляризації (кількість приступів повторної стенокардії, яка потребує невідкладного проведення коронарної реваскуляризації в період госпіталізації або після виписки, що призводило до повторної госпіталізації та проведення коронарної реваскуляризації) знижувався на 8-му добу з 14,5 до 12,4% (р = 0,048); через 43 дні – з 19,6 до 17,3% (р = 0,048). Смертність або частота виникнення ІМ через 14 днів знижувалася з 6,9 до 5,7% (р = 0,114), через 43 дні – з 8,9 до 7,9% (р = 0,27). Амбулаторне лікування не мало суттєвих переваг, більше того, при його проведенні ризик сильної кровотечі достовірно підвищувався. Застосування еноксапарину як при стаціонарному, так і при амбулаторному лікуванні супроводжувалося також підвищенням ризику невеликих кровотеч.
У дослідженні FRAXIS, в якому 3 468 хворих із ГКС були розділені на 3 групи, порівнювали ефективність надропарину (вводили протягом 6 або 14 днів) з НФГ у якості контролю. Комплексний показник (смертність, частота виникнення ІМ або рефрактерна стенокардія) через 14 днів становив 18,1% в групі НФГ, 17,8% і 20,0% у групах хворих, яким вводили надропарин протягом 6 і 14 днів відповідно. Через 3 місяці цей показник становив 22,2; 22,3 і 26,2% відповідно (р < 0,03). В осіб, які приймали надропарин, протягом усього дослідження збільшувався рівень смертності та підвищувався комплексний показник.
Таким чином, у двох дослідженнях із застосуванням еноксапарину була продемонстрована превага препарату порівняно з НФГ, а у двох інших (з використанням дальтепарину натрію та надропарину) не були вказані відмінності або виявлені негативні тенденції. Такі різнорідні результати пояснюються рядом причин – відмінності в групах хворих, типі дослідження, дозуваннях гепарину, властивостей різних НМГ (відмінності в молекулярній масі та співвідношенні антифакторів Ха і ІІа), а також іншим неідентифікованим впливом. При метааналізі результатів 2 досліджень із застосуванням еноксапарину, в яких узяв участь 7 081 хворий, виявлено статистично достовірне зниження (приблизно на 20%) показника смертності, частоти виникнення ІМ або потреби в терміновій реваскуляризації на 2, 8, 14 і 43-й день і для показника смертності або частоти розвитку ІМ на 8, 14 і 43-й день. На 8, 14 і 43-й день також визначалася тенденція до зниження смертності.
У дослідженнях FRISC, FRISC II, FRIC, ТIMI 11В оцінювали можливі переваги тривалого застосування НМГ після виписки з лікарні. В перших трьох дослідженнях не вдалося продемонструвати такого лікування після гострої фази захворювання. В дослідженні FRISC з 6-го по 35-й або 45-й день вводили менші дози дальтепарину натрію; в дослідженні FRIC хворих після первинного 6-денного лікування повторно рандомізували на групи для додаткового введення дальтепарину натрію протягом 40 днів. У дослідженні ТIMI 11В період амбулаторного лікування становив 5-6 тижнів, а у FRAXIS – 1 тиждень. У дослідженні FRISC II дальтепарин натрій вводили всім хворим мінімум 5 днів. Потім пацієнти були рандомізовані на групи плацебо і дальтепарину натрію двічі на добу протягом 90 днів. При аналізі результатів досліджень виявлено значне зниження в групі дальтепарину натрію комплексного показника, який включав смертність і частоту виникнення ІМ, через 30 днів (3,1 порівняно з 5,9%, р = 0,002), але не через 3 місяці (6,7 порівняно з 8,0%, р = 0,17). Показник, який характеризував смертність, частоту виникнення ІМ або частоту реваскуляризації протягом усього періоду лікування, зменшився через 3 місяці (29,1 порівняно з 33,4%, р = 0,031). Переваги тривалого застосування дальтепарину натрію відмічалися лише у тих хворих, які відповідали на лікування і в яких на початку дослідження визначалося підвищення рівня тропоніну Т. Ці результати можуть бути одним із показників для тривалого застосування НМГ у деяких пацієнтів, які підлягають лікуванню та для яких відкладено проведення ангіографії.
Отже, невідкладне застосування НМГ не менш ефективне, ніж НФГ (рівень доказовості А). Втім, еноксапарин мав переваги над НФГ у двох дослідженнях (за комбінованою кінцевою точкою – сумою випадків смерті, ІМ та повторної стенокардії).
НМГ мають істотні переваги, які полягають у простоті призначення, більш стійких антитромбінових ефектах, відсутності потреби у моніторингу, а також подібному до НФГ профілю безпеки застосування. Спостереження дозволяють припускати подібність профілю безпеки НМГ і НФГ при застосуванні разом з інгібіторами GP рецепторів ІІb/IIIa (NICE, 2000). Помірне за обсягом дослідження, в якому взяли участь 750 пацієнтів, свідчить про кращу ефективність та безпеку еноксапарину порівняно з НФГ у пацієнтів, які також отримували ептифібатид. Однак докази на користь тривалого амбулаторного застосування НМГ менш переконливі.
Селективні інгібітори фактора Ха, яскравим представником яких є синтетичний пентасахарид – фондапаринукс, який досліджують протягом останніх кількох років [15, 16]. В OASIS-5 порівнювали ефективність фондапаринуксу в дозі 2,5 мг підшкірно один раз на день з еноксапарином – 1 мг/кг двічі на день протягом 8 днів (у середньому 5,2 доби). Первинні кінцеві точки (смерть, ІМ або стійка ішемія) на 9-й день зафіксовані однаково часто – 5,7% у групі еноксапарину та 5,8% – фондапаринуксу, але частота великих кровотеч у групі фондапаринуксу була майже удвічі менша – 2,2 проти 4,1% відповідно (р < 0,001). Таким чином, комбінована кінцева точка визначалася достовірно частіше у групі еноксапарину – 9,0 проти 7,3% (р < 0,001). На 30-й день спостерігалася менша частота смерті у групі фондапаринуксу – 2,9 проти 3,5% (р < 0,02), така ж тенденція існувала через 6 місяців після ГКС – смертність у групах фондапаринуксу й еноксапарину становила 5,8 проти 6,5% відповідно (р < 0,05). Комбінована кінцева точка (смерть, ІМ або інсульт через 6 місяців) також була менша при застосуванні фондапаринуксу (11,3 проти 12,5%, р < 0,007).
Прямий інгібітор тромбіну вивчався у дослідженні GUSTO ІІb, в якому оцінювали ефективність гірудину і гепарину у пацієнтів із ГКС, котрі не отримували тромболітичних засобів [17]. Сприятливі наслідки терапії гірудином спостерігали в ранні терміни (через 24 години і 7 днів), але на 30-й день відмінність між клінічними групами не була статистично вагомою.
У дослідженні OASIS-2 оцінювали ефективність вищої дози гірудину протягом 72 годин порівняно з НФГ [18]. Первинною кінцевою точкою була смерть від серцево-
судинних причин або ІМ через 7 днів (4,2% пацієнтів групи НФГ і 3,6% групи гірудину; р = 0,077). Ефект лікування досягався протягом перших 72 годин (відносний ризик 0,76; 95% ДІ 0,59-0,99). Кількість кровотеч, які вимагали трансфузій рідини, збільшилася (1,2 проти 0,7%), але кількість загрозливих для життя кровотеч або інсультів не зросла.
Комбінований аналіз результатів досліджень OASIS-1, OASIS-2 i GUSTO IIb вказує на те, що ризик серцево-
судинної смерті або ІМ зменшився на 22% через 72 години, на 17% – через 7 днів і на 10% – через 35 днів із початку лікування (рівень доказовості В). Результати статистично достовірні через 72 години і 7 днів і характеризуються граничною вірогідністю через 35 днів (р = 0,057). Гірудин визнали як засіб лікування пацієнтів із гепарин-індукованою тромбоцитопенією, але до цього часу препарат не отримав офіційного дозволу для лікування ГКС.
Ефективність ще одного прямого інгібітора тромбіну – бівалірудину – порівняно з НФГ вивчали у хворих, яким проводили перкутанні втручання [19]. Виявлена достовірно менша частота великих кардіальних ускладнень (смерть, ІМ, повторні реваскуляризації) у групі бівалірудину (6,2 проти 7,9%, р < 0,039) та частота кровотеч (3,5 та 9,3% відповідно, р < 0,001) на 7-й день дослідження. Таким чином, бівалірудин розглядається як альтернативна ургентна антикоагулянтна терапія при проведенні ЧКВ.
У дослідженні ACUITY порівнювали ефективність 3 медикаментозних стратегій у хворих із ГКС середнього та високого ризику, більшості з яких була проведена ЧКВ (56,3%) та АКШ (11,1%) [20]. На 30-й день порівнювали частоту великих коронарних подій (смерті від будь-якої причини, ІМ або позапланову реваскуляризацію внаслідок повторної ішемії та частоту кровотеч на тлі терапії НФГ або НМГ у комбінації з інгібіторами GP рецепторів IIb/IIIa (4 603 хворих); бівалірудин з інгібіторами GP рецепторів IIb/IIIa (4 604 хворих); монотерапія бівалірудином (4 612 хворих). Різниці у частоті кардіальних ускладнень у трьох групах не відмічалося, але частота кровотеч була меншою у хворих третьої групи порівняно з першою (3,0 проти 5,7%, р < 0,001).
Незважаючи на те що в невеликих дослідженнях поєднання антагоністів вітаміну К із аспірином давало віраж у частоті кардіальних кінцевих точок, підвищена частота кровтеч перекривала цей позитивний ефект, а з огляду на досить вдалу комбінацію аспірину з клопідогрелем, антагоністи вітаміну К у стандартних ситуаціях не використовуються і можуть розлядатися як терапія при фібриляції передсердь.
Антитромбоцитарні засоби
У розумінні стратегії антитромбоцитарної терапії важливо знати, що протягом доби виробляється приблизно 1011 тромбоцитів у фізіологічних умовах, інтенсивність цього процесу за необхідності може збільшуватись у 10 разів.
Рекомендації щодо антикоагулянтної терапії
Антикоагулянти рекомендують усім пацієнтам із ГКС як доповнення до антитромбоцитарної терапії (клас I, рівень доказовості A).
Вибір антикоагулянтів відбувається відповідно з ризиком кровотечі й ішемічних подій (клас I, рівень доказовості B). Показаннями є такі антикоагулянти, як НФГ, НМГ, фондапаринукс, бівалірудин. Вибір залежить від обраної стратегії – ургентної, ранньої інвазивної або консервативної (клас I, рівень доказовості B).
У разі проведення ургентної інвазивної стратегії НМГ (клас I, рівень доказовості C) або еноксапарин (клас ІІa, рівень доказовості B), або бівалірудин (клас I, рівень доказовості B) повинні бути призначені негайно.
Якщо немає ургентної ситуації і є час для вибору стратегії лікування, рекомендується призначення фондапаринуксу, що має кращий профіль співвідношення ефективність/безпека (клас I, рівень доказовості A). Еноксапарин демонструє меншу переважність співвідношення ефективність/безпека (клас ІІa, рівень доказовості B).
При інвазивних втручаннях введення НФГ (клас I, рівень доказовості C), еноксапарину (клас ІІa, рівень доказовості B) або бівалірудину (клас I, рівень доказовості B) повинне продовжуватися під час проведення процедури.
Уведення антикоагулянтів повинно бути зупинено протягом 24 годин після інвазивної процедури (клас ІІa, рівень доказовості C). При консервативній стратегії введення фондапаринуксу, еноксапарину чи іншого НМГ може продовжуватися до виписки з лікарні (клас I, рівень доказовості B).
Тривалість існування тромбоцитів становить приблизно 10 днів. Тромбоцити – без’ядерні клітини крові, які забезпечують джерело хемокінів, цитокінів і факторів росту. Також активовані тромбоцити можуть синтезувати простаноїди (перш за все, тромбоксан
[TX] A2) із арахідонової кислоти фосфоліпідів за допомогою швидко скоординованої активації фосфоліпази, циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) і TX-синтази-3. Недавно сформовані тромбоцити також стимулюють утворення ізоформ ЦОГ (ЦОГ-2) і простагландин-синтази, це явище асоційоване з прискореною регенерацією тромбоцитів, і хоча активовані тромбоцити не можуть синтезувати білки de novo, вони можуть транслювати конститутивну mRNAs у білки, у тому числі інтерлейкін. Таким чином, тромбоцити можуть брати участь у запаленні та судинному пошкодженні, і антитромбоцитарні дії можуть впливати на похідні від тромбоцитів білки, сигнальні для ініціації запальної і/або проліферативної відповіді [21, 22].
Різноманітні неселективні нестероїдні протизапальні препарати можуть впливати на залежну від TX
A2 функцію тромбоциту шляхом конкурентної зворотної інгібіції ЦОГ-1. При використанні звичайної протизапальної дози ці препарати гальмують активність тромбоцитарного ЦОГ-1 на 70-90%. Але цього може бути недостатньо, щоб блокувати скопичення тромбоцитів відповідно in vivo. Деякі інгібітори ЦОГ-1 (сульфінпіразон, флюрбіпрофен, індобуфен, трифлузал) вивчали у відносно невеликих рандомізованих клінічних дослідженнях [23], але жоден із них не застосовується як антитромбоцитарний засіб у США, хоча в деяких країнах Европи вони дозволені до застосування.
TX A2/PGH2-рецептор – зчеплений з G-білком рецептор, який в результаті стимуляції приводить до активації фосфоліпази С і підвищення внутрішньоклітинної концентрації
Ca2+. Були синтезовані сильні та з тривалою дією (період напіврозпаду > 20 год)
PGH2-антагоністи, включно GR 32191, BMS-180291 (іфетробан) і BM 13.177 (сулотробан). Незважаючи на антитромботичні ефекти та кардіопротекторні впливи, які були продемонстровані на тваринах, ці препарати дали невтішні результати у II/III фазі клінічних іспитів [24]. Нещодавно завершено ІІ фазу клінічних досліджень з позитивними результатами при застосуванні
PGH2-антагоніста С-18886.
Новий клас прямих P2Y12-антагоністів (AR-C69931MX) ще вивчається, проміжні результати свідчать про більшу їх ефективну блокаду, ніж клопідогрелем.
Аспірин, або ацетилсаліцилова кислота, пригнічує ЦОГ-1 і блокує формування ТХ А2. Таким чином, блокується агрегація тромбоцитів, індукована через цей шлях. У 3 рандомізованих дослідженнях аспірин зменшував ризик смерті або ІМ у пацієнтів із НС [25-27]. Дані метааналізу свідчать, що аспірин у дозі
75-150 мг так само ефективний, як і при застосуванні більших доз [61].
При гострому ІМ антитромбоцитарна терапія (майже виключно аспірином) здатна зменшувати кількість судинних подій (рис. 2
). Крім короткотривалого ефекту, аспірин також забезпечує покращання прогнозу при продовженні лікування. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні аспірину у таких низьких дозах зустрічаються відносно нечасто, а з появою кишковорозчинних форм препарату – майже зникли. Існують деякі протипоказання, до яких належить активна пептична виразка, локальна кровотеча або геморагічний діатез. Проява алергії спостерігається рідко. З огляду на це аспірин рекомендують призначати всім пацієнтам із підозрою на ГКС за відсутності протипоказань і в подальшому для тривалого лікування (рівень доказовості А).
Антагоністи рецепторів аденозиндифосфату (тієнопіридини). Тиклопідин та його дериват клопідогрель – інгібітори аденозиндифосфату, які забезпечують агрегацію тромбоцитів. Ефективність тиклопідину досліджували лише в одному дослідженні. Відносно часто на тлі застосування цього препарату спостерігають шлунково-кишкові розлади та алергічні реакції. Крім того, можуть виникати нейтропенія або тромбоцитопенія. Препаратом, який замінив тиклопідин, став клопідогрель. Ефективність останнього досліджували на тлі терапії аспірином (75-325 мг) у великому клінічному дослідженні CURE, в якому взяли участь 12 562 пацієнти із ГКС [28]. Включали хворих, госпіталізованих протягом 24 годин після початку симптомів зі змінами ЕКГ або підвищенням рівня міокардіальних ферментів. Рандомізовано призначали навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю та подальшу дозу препарату 75 мг один раз на добу порівняно з плацебо протягом 9 місяців. Кількість первинних результатів (смерть від серцево-судинних причин, нефатальний ІМ або інсульт) достовірно зменшилась з 11,4 до 9,3% (зниження абсолютного ризику на 2,1%; відносний ризик 0,80; 95% ДІ 0,72-0,90; р < 0,001). Частота випадків рефрактерної ішемії під час першої госпіталізації істотно зменшилася з 2,0 до 1,4% (зниження абсолютного ризику на 0,6%; відносний ризик 0,68; 95% ДІ 0,52-0,90; р = 0,007), але істотно не відрізнялася після виписки (7,6% в обох групах). Великі кровотечі достовірно частіше спостерігали в групі клопідогрелю (3,7 проти 2,7%; збільшення абсолютного ризику на 1%; відносний ризик 1,38; 95% ДІ 1,13-1,67; р = 0,001). Кількість пацієнтів, яким було необхідне переливання двох або більше одиниць, була більшою в групі клопідогрелю порівняно з плацебо (2,8 проти 2,2%, р = 0,02). Великі кровотечі зустрічалися приблизно так само часто під час раннього лікування (до 30 днів), як і пізніше (після 30 днів після рандомізації), 2,0 і 1,7% відповідно. Малі кровотечі зустрічалися достовірно частіше в групі клопідогрелю ніж плацебо (5,1 проти 2,4%, р < 0,001). Дещо менша кількість пацієнтів у групі клопідогрелю потребувала коронарної реваскуляризації (36 проти 36,9%). Незважаючи на це, у 1 822 пацієнтів групи клопідогрелю після АКШ не спостерігали достовірного збільшення кількості епізодів великих кровотеч (1,3 проти 1,1%). Але серед 912 пацієнтів, які не припинили прийом досліджуваного препарату за 5 днів перед втручанням, частота великих кровотеч була більшою у групі клопідогрелю (9,6 проти 6,3%, р = 0,06).
Чітке підвищення ризику кровотечі спостерігали при збільшенні дози аспірину з
≤ 100 мг до 100-300 мг і > 300 мг у пацієнтів групи плацебо (2,0; 2,2 і 4,0% великих кровотеч відповідно) і клопідогрелю (2,5; 3,5 і 4,9%). У дослідженнях CURE i АРТС не спостерігали чітких ознак покращання виходу при підвищенні дози аспірину. Рекомендують застосовувати клопідогрель разом із підтримуючими дозами аспірину
≤ 100 мг.
У субаналізі PCI-CURE виявлено, що у пацієнтів, яким проводили ангіопластику, застосування клопідогрелю більш ніж за 6 годин до втручання супроводжувалося зниженням ризику до 28-го дня на 38%. При цьому загальна частота розвитку кровотеч була такою ж, а шлунково-кишкових – менше на 9,3%, ніж після застосування аспірину.
У дослідженні CAPRIЕ порівнювали ефективність клопідогрелю й аспирину при попередженні ішемічного інсульту, ІМ або судинної смерті у 19 185 хворих із ознаками атеросклеротичного захворювання судин, які перенесли ішемічний інсульт, ІМ або які страждають на захворювання периферичних артерій). Середня тривалість спостереження 1,91 року. Це дослідження також показало перевагу клопідогрелю порівняно з аспірином. У ході CREDO, у якому цілеспрямовано вивчали ефективність вказаних препаратів після проведення внутрішньосудинних втручань, було продемонстровано зниження ризику розвитку комбінованої кінцевої точки порівняно з аспірином на 27%. У дослідженні CLASSICS вивчали порівняльну безпеку і ефективність аспірину в комбінації або з клопідогрелем, або з тиклопідином. При застосуванні першої комбінації частота розвитку кровотеч була значно меншою.
У дослідженні CHARISMA, результати якого були опубліковані 2006 р., протягом як мінімум 1 року спостерігали 15 603 пацієнтів, і знову була підтверджена перевага клопідогрелю порівняно з аспірином у хворих із документованими проявами ІХС, але не у тих, у яких відмічалися тільки фактори ризику розвитку ІХС.
Останніми роками ведеться пошук нових антиагрегантів, які мають той же механізм блокади рецепторів тромбоцитів. Так, в дослідженні JUMBO-TIMI-26 вивчали ефекти прасугреля – як частоту кровотеч, так і кардіальних явищ у хворих, яким проводили ургентне ЧКВ порівняно з клопідогрелем. У цьому обмеженому дослідженні (904 пацієнти) не визначалося достовірних відмінностей ні в частоті кровотеч (1,7 і 1,2% відповідно), ні у впливі на кінцеві точки.
У TRITON-TIMI-38, в якому взяли участь 13 608 хворих із ГКС, прасугрель порівняно з клопідогрелем продемонстував кращий ефект щодо кардіальних подій, але він супроводжувався достовірно більшою частотою кровотеч, у тому числі фатальних [29].
Ефективність ще одного антиагреганту – AZD6140 – порівнювалася з клопідогрелем у дослідженні
DISPERSE-2, про результати якого доповіли на сесії АСС (2006). Гарна переносимість і дозозалежний ефект препарату порівняно з клопідогрелем були кращі щодо інтенсивності агрегації тромбоцитів.
Рекомендації щодо застосування аспірину
та тієнопіридинів (табл. 3
)
Аспірин рекомендують усім пацієнтам із ГКС без елевації сегмента ST без протипоказань у навантажувальній дозі 160-325 мг (клас I, рівень доказовості A) з наступним застосуванням 75 або 100 мг протягом тривалого часу (клас I, рівень доказовості A).
Усім пацієнтам призначають навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, в подальшому – 75 мг/день (клас I, рівень доказовості A). Препарат застосовують протягом 12 місяців за умов відсутності загрози кровотечі (клас I, рівень доказовості A).
Клопідогрель також призначають усім пацієнтам з протипоказаннями до аспірину (клас I, рівень доказовості B).
Пацієнтам перед інвазивною процедурою призначають навантажувальну дозу 600 мг клопідогрелю (клас ІІa, рівень доказовості B).
У пацієнтів, які приймають клопідогрель, з можливим хірургічним втручанням операція повинна бути відкладена на 5 днів із відміною препарату (клас ІІa, рівень доказовості C).
Селективні інгібітори ЦОГ-2 не рекомендується призначати у комбінації з аспірином чи клопідогрелем (клас ІІІ, рівень доказовості С).
Клопідогрель можна поєднувати з усіма статинами (клас І, рівень доказовості В).
Тимчасове чи остаточне припинення застосування аспірину, клопідогрелю чи обох препаратів повинно ретельно оцінюватися з огляду на високий ризик повторення коронарних подій, особливо після встановлення певного типу стентів.
Інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa. Активовані GP рецептори IIb/IIIa зв’язуються з фібриногеном, що веде до формування містків і утворення тромбоцитарних тромбів. Виходячи з цього, розроблені прямі інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa. Їх ефективність оцінювали у клінічних ситуаціях, при яких важливе значення надавалося активації тромбоцитів, зокрема під час перкутанних коронарних втручань, при ГКС, а також тромболітичній терапії при гострому ІМ.
Кількість досліджень, проведена з використанням цієї групи препаратів, надзвичайна, що зумовлено надією, яку покладали на них кардіологи і яка поки виправдалася лише частково.
При ГКС вивчали 4 препарати групи інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa для внутрішньовенного введення [30].
Абциксимаб – моноклональне антитіло. Це неспецифічний блокатор, який тісно зв’язується з рецептором і характеризується повільним зникненням ефекту пригнічення тромбоцитів після припинення лікування. Ептифібатид – циклічний пептид, який селективно пригнічує інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa. Він характеризується коротким періодом півжиття, і пригнічення тромбоцитів зникає через 2-4 години після припинення терапії. Тирофібан – невеликий непептидний антагоніст, який нагадує трипептидну послідовність фібриногену. Блокада рецепторів швидка (5 хв), селективна і швидко зворотна (4-6 год). Ламіфібан – синтетичний непептидний селективний блокатор рецепторів з часом півжиття приблизно 4 години.
Оцінюють також ефективність інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa для перорального застосування, зокрема орбофібану, сибрафібану, ледрафібану та інших препаратів.
З огляду на результати ряду рандомізованих досліджень, лікування препаратами групи інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa рекомендують усім пацієнтам із ГКС, яким виконують ЧКВ (рівень доказовасті А). Інфузія повинна тривати протягом 12 годин (абциксимаб) або 24 годин (ептифібатид, тирофібан) після процедури.
У ході 7 рандомізованих досліджень (EPIC, CAPTURE, EPILOG, EPISTENT, RESTORE, IMPACT II, ESPRIT) інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa систематично застосовували в доповнення до аспірину і «стандартного» НФГ у пацієнтів із ГКС. Їх результати свідчать про помірне, але достовірне зниження ризику смерті або ІМ через 30 днів у пацієнтів із ГКС без стійкої елевації сегмента ST. У перші дні після госпіталізації проводиться медикаментозна терапія інгібіторами GP рецепторів IIb/IIIa, після чого здійснюється перкутанне коронарне втручання або АКШ, що достовірно знижує ризик смерті або ІМ з 4,3 до 2,9%.
З огляду на результати 3 рандомізованих досліджень можливість призначення інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa у доповнення до аспірину і низької дози гепарину, яку коригували залежно від маси тіла, потрібно розглядати у всіх пацієнтів із ГКС і підвищеним рівнем тропоніну Т або І, яким планується рання реваскуляризація (рівень доказовості А).
Водночас тривале пероральне застосування цих препаратів у хворих із ГКС або після коронарних втручань не супроводжувалося покращанням прогнозу. Метааналіз виявив навіть помірне, але достовірне збільшення смертності.
Рекомендації щодо застосування інгібіторів
GP рецепторів IIb/IIIa (табл. 3)
У пацієнтів із проміжним чи високим ризиком, особливо з підвищеним рівнем тропоніну, депресією сегмента ST або діабетом ептифібатид чи тирофібан можуть розлядатися як допоміжна антиагрегантна оральна терапія (клас IIa, рівень доказовості A).
Обов’язково оцінити ризик кровотечі при комбінації антиагрегантів та антикоагулянтів.
Пацієнти, які отримували терапію ептифібатидом чи тирофібаном, перед проведенням ангіографії повинні продовжувати це лікування впродовж та після ЧКВ.
Пацієнтам з високим ризиком, яким не призначали інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa перед ЧКВ, рекомендується призначення абциксимабу негайно після процедури. Користь від використання ептифібатиду чи тирофібану у даному разі не доведена.
Інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa потрібно комбінувати з антикоагулянтами (клас І, рівень доказовості А).
Бівалірудин може бути використаний як альтернатива інгібіторам GP рецепторів IIb/IIIa з гепаринами (клас ІІа, рівень доказовості В).
Якщо ураження вінцевих артерій встановлено і ЧКВ планується впродовж 24 годин з використанням інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa, найбільш безпечне та ефективне застосування абциксимабу (клас ІІа, рівень доказовості В).
Фібринолітична терапія
Фібринолітична терапія зменшує розмір внутрішньокоронарного тромбу і вірогідно покращує виживання у пацієнтів із ГКС, який супроводжується елевацією сегмента ST. Натомість, при НС стрептокіназа, анізоільований активатор комплекса стрептокінази і плазміногена, тканинний активатор плазміногена та урокіназа у кількох дослідженнях незмінно погіршували виживання [31-34].
Ризик смерті та ІМ у спільному аналізі даних кількох досліджень, в яких взяли участь 2 859 пацієнтів, становив 9,8% при терапії фібринолітиками і 6,9% – у контрольній групі. Подібні результати отримані також у метааналізі результатів лікування 3 563 пацієнтів [35]. Отже, тромболітичну терапію не рекомендують пацієнтам із ГКС без стійкої елевації сегмента ST.
Протизапальне лікування
Було проведено багато досліджень, у яких відмічалася дія антибіотиків та противірусних препаратів на деякі показники запалення, але суттєвих клінічних ефектів досі не отримано. Заслуговує на увагу кілька нещодавно проведених спостережень, у яких відмічені позитивні зміни у клінічному перебігу ІХС, коли в гострому періоді хворим було зроблено щеплення проти грипу.
На Європейському конгресі кардіологів (2002) були представлені результати дослідження, яке проводилося в Аргентині серед 100 пацієнтів. Хворим в перші 72 години від розвитку ІМ зробили щепленння вакцинами A/Moscow/10/99-like virus, A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-like virus і AB/Sichuan/379/99-like virus. Через 6 місяців виявилося, що за комбінованою кінцевою точкою (смерть, нефатальний ІМ и повторна ішемія) група лікування порівняно з контрольною продемонструвала кращий клінічний перебіг ІХС (10 і 24% відповідно, р = 0,008). Ці дані дозволяють припустити користь від антигрипозних щеплень у хворих із високим ступенем ризику, особливо в країнах із частими епідеміями грипу.
Ускладнення, повязані з медикаментозним лікуванням
Кровотечі – найчастіші некардіальні ускладнення у хворих із ГКС. Загалом використовуються загальновживані дефініції кровотеч згідно з результатами TIMI або GUSTO, у яких наведена локалізація та необхідність гемотрансфузії [36]. Особливо необхідно звертати увагу на так звані великі кровотечі – інтракраніальні геморагії або клінічно явні (у тому числі й видимі) зі втратою більше 5 г/дл рівня гемоглобіну.
У хворих із ГКС 2-8% кровотеч найчастіше пов’язані з використанням антитромботичних препаратів чи завеликих їхніх доз, а також інвазивних процедур. GRACE при аналізі 24 045 пацієнтів зареєстрував 3,9% великих кровотеч у хворих із ІМ, 4,7% – при ІМ без стійкої елевації сегмента ST та 2,3% – при НС. Незалежними предикторами ризику кровотеч, згідно з цим реєстром, є вік (підвищення частоти на 1,22% кожні 10 років), жіноча стать, попередні кровотечі, проведення ЧКВ, ниркова недостатність, застосування інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa, гепаринів, тромболітиків, діуретиків, внутрішньовенних інотропних агентів.
Зазвичай кровотечі значно погіршують прогноз хворих. Підсумки метааналізів, реєстрів та досліджень встановили, що великі кровотечі учетверо підвищують ризик смерті, уп’ятеро – ризик розвитку повторного ІМ та втричі – ризик інсульту в перші 30 діб. За даними OASIS-5, ризик ішемічних ускладнень корелював із частотою кровотеч. Так, у хворих із кровотечами порівняно з неускладеним перебігом ГКС протягом 30 днів частота смерті становила 12,9 проти 2,8%, ризик ІМ – 13,9 проти 3,6%, ризик інсульту – 3,6 проти 0,8%.
Ризик кровотеч, пов’язаних із застосуванням антитромбоцитарних засобів, зокрема інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa, залежить від дози супутнього гепарину, тому при застосуванні цих препаратів рекомендують особливий режим дозування гепарину. За умов ЧКВ недоцільно збільшувати дозу гепарину понад 70 МО/кг, оскільки цільовий активований час згортання становить 200 с. При виникненні локальних ускладнень, таких як виражена гематома або тривала кровотеча у місці пункції, може з’явитися потреба у хірургічному втручанні.
У незначної частини пацієнтів при парентеральному застосуванні інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa може виникнути тромбоцитопенія. Після припинення введення препарату рівень тромбоцитів зазвичай повертається до норми. Для абциксимабу може бути актуальною проблема повторного призначення, оскільки для даного препарату притаманна імуногенність. Втім, згідно з даними реєстрів, безпека та ефективність абциксимабу виявилися не гіршими, ніж при першому його застосуванні.
При незначних кровотечах, як правило, достатньо припинити введення антитромбінових засобів. При виражених кровотечах, зокрема блюванні кров’ю, мелені або внутрішньочерепних геморагіях може бути необхідним введення антагоністів гепарину, що зумовлює збільшення ризику рикошетного тромботичного феномену. Антикоагулянтні та геморагічні ефекти НФГ коригуються протаміном сульфату в еквімолярній концентрації. Останній нейтралізує активність антифактора ІІа і лише частково – антифактор Ха.
Рекомендації щодо визначення ризику і лікування кровотеч
Визначення ризику можливого виникнення кровотечі як важливого та необхідного компонента лікування. Ризик підвищується при застосуванні високих чи надмірних доз антитромботичних препаратів, тривалості їх використання, комбінації кількох антитромботичних агентів, наявності ренальної дисфункції, малій вазі, у хворих жіночої статі та осіб похилого віку і при проведенні ЧКВ (клас І, рівень доказовості В).
Визначений ризик кровотечі повинен братися до уваги при плануванні стратегії лікування.
Малі кровотечі можна усунути без припинення основного лікування.
Гемотрансфузія може призводити до негативних наслідків, тому її призначення повинно визначатися індивідуально, не рекомендується застосовувати у гемодинамічно стабільних пацієнтів, гематокрити яких вище 25% або рівень гемоглобіну > 8 г/л (клас І, рівень доказовості С).
Коронарна реваскуляризація
Мета виконання реваскуляризації (шляхом ЧКВ або АКШ) – лікування повторної або постійної ішемії міокарда, уникнення розвитку ІМ або смерті. Показання для реваскуляризації міокарда та вибір стратегії лікування визначаються поширеністю та ангіографічними характеристиками ураження коронарних артерій.
Черезшкірне коронарне втручання
Безпека та ефективність ЧКВ при ГКС істотно покращилися завдяки застосуванню стентів і призначенню інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa. В EuroHeart Survey 25% від загальної популяції виконували ЧКВ, 74% – імплантацію стента, в 27% – призначали інгібітори GP рецепторів IIb/IIIa [37].
Імплантація стента при нестабільних формах ІХС – відносно безпечна процедура, яка дозволяє механічно стабілізувати розірвану бляшку у місці пошкодження. Перевага стентування визначається при пошкодженнях із високим ризиком, але при належному медикаментозному супроводі.
Згідно з даними BENESTENT II (1998), імплантація стента безпечна й асоціюється з меншим ризиком рестенозу протягом 6 місяців, ніж балонна дилатація [38].
У ході дослідження EPISTENT встановлено, що поєднання імплантації стента і введення абциксимабу асоціювалося з вірогідно меншою частотою великих ускладнень, ніж при стентуванні на тлі введення плацебо [39]. Ефективність комбінації стентування та введення абциксимабу була більшою, ніж балонної ангіопластики і абциксимабу. Ці дані спостерігали також у підгрупі пацієнтів із нестабільними формами ІХС.
Необхідно пам’ятати, що результати коронарної реваскуляризації значною мірою визначають активність системного запалення. Встановлено, що запалення і рекрутування нейтрофілів в пошкоджену судинну стінку після імплантації стента є важливими факторами розвитку рестеноза, частота якого на даний час досягає 25-30%. Головною причиною посиленого утворювання неоінтими в цих умовах є підвищення експресії адгезивних молекул (CD11b/CD18) лейкоцитами, які відповідають за їх стійку адгезію до тромбоцитів і фібриногену на стінці пошкодженої судини.
Поверхневе пошкодження судинної стінки поєднується з ранньою і транзиторною інфільтрацією нейтрофілів, тоді як викликане стентуванням глибоке пошкодження призводить до рекрутування моноцитів/
макрофагів тривалістю від декількох днів до тижнів. На матеріалах аутопсій показано, що через 1 місяць після імплантації стента в коронарні артерії джерелом 30% неоінтимальних клітин є тканина гладеньких м’язів, 70% – моноцити. В дослідженні, в якому взяли участь 62 пацієнти з імплантацією стента, встановлена експресія CD11b на поверхні нейтрофілів вже через 24 годин після втручання, яка прогресувала до 48 годин. Ці зміни були достовірно більш виражені у пацієнтів із наступним розвитком рестенозу. Застосування статинів протягом 1 року після реваскуляризації дозволяють знизити
С-реактивний білок в плазмі крові, на 40% – частоту розвитку рестенозів та ІМ, на 50% – частоту летальних результатів. Таким чином, треба завжди пам’ятати, що встановлюючи стент, ми втручаємося у надзвичайно тонкі механізми функціонування судинної стінки, що може провокувати самостійні інтенсивні пошкодження з запуском каскаду запалення – утворення/загострення атеросклеротичної бляшки – тромбозу. Саме це і було доведено у ході останніх клінічних досліджень ефективності різних типів стентів як при хронічній ІХС, так і при гострих ії формах.
Ургентна коронаровазографія рекомендована пацієнтам із рефрактерною або повторною стенокардією разом із динамічними змінами ST, з серцевою недостатністю, загрозливими порушеннями ритму або гемодинамічною нестабільністю (клас I, рівень доказовості C).
Рання (до 72 годин) коронаровазографія з подальшою реваскуляризацією (ЧКВ або АКШ) рекомендована пацієнтам з середнім та високим ризиком (клас I, рівень доказовості A).
Рутинна інвазивна тактика у пацієнтів без середнього або високого ризику не рекомендується (клас III, рівень доказовості C).
ЧКВ не рекомендується проводити без достовірного ангіографічного підтвердження пошкодження судин (клас III, рівень доказовості C).
При виборі типу стента (драг-елютинг або голий) необхідно враховувати можливі некардіальні хірургічні втручання, які потребують відміни антиагрегантів (клас I, рівень доказовості C).
Аортокоронарне шунтування
Згідно з даними EuroHeart Survey, частота проведення АКШ становить 5,4% з істотними відмінностями у різних країнах. Застосування сучасних хірургічних методів асоціюється з низькою операційною смертністю. У дослідженні FRISC II смертність становила 2% через 1 місяць, у дослідженні TACTICS – 1,7%. Хірургічні методи лікування постінфарктної (< 30 днів) НС асоціюються з більшою (6,8%) операційною смертністю (0-16%) та частотою розвитку периопераційного ІМ (5,9%, діапазон – 0-15%). У пацієнтів із нестабільними формами ІХС, яким виконують АКШ, профілі ризику різні. Периопераційна смертність і захворюваність вища у пацієнтів із тяжкою НС, а також із НС після недавно перенесеного ІМ (< 7 днів). Варто згадати, що в останніх дослідженнях із інвазивним лікуванням АКШ асоціювалося з низьким рівнем смертності (2,1%), незважаючи на те, що більшість втручань виконували у пацієнтів із захворюванням стовбура або кількох коронарних артерій і в ранні терміни після ІМ (< 7 днів).
З огляду на результати ряду досліджень, попередня агресивна антитромбоцитарна терапія повинна розглядатися лише як відносне протипоказання до раннього АКШ, але може вимагати специфічних хірургічних заходів для обмеження кровотечі, у деяких випадках – переливання тромбоцитів. Втім, якщо немає показань для невідкладного хірургічного втручання, краще припинити прийом препарату і виконати втручання через 5 днів.
Вибір хірургічного втручання: ЧКВ чи АКШ?
У разі односудинного ураження з показаннями для реваскуляризації зазвичай проводять ЧКВ із імплантацією стента та супутнім призначенням інгібіторів GP рецепторів IIb/IIIa. Хірургічну реваскуляризацію виконують лише тоді, коли анатомія коронарного русла не сприяє безпечному виконанню ЧКВ (наприклад, при надмірних поворотах судини або вираженій ангуляції).
У разі ураження стовбура або трьох судин, особливо за наявності дисфункції ЛШ, як правило, виконують АКШ, яка покращує прогноз виживання хворих, якість життя і зменшує кількість госпіталізацій [40]. Більше того, АКШ характеризується кращим, порівняно з ЧКВ, співвідношенням вартості та ефективності, оскільки краще забезпечує зменшення симптомів і знижує потребу у повторному втручанні.
У разі двосудинного захворювання (або трисудинного ураження, коли можливе стентування) вибір тактики ведення хворих здійснюється індивідуально. Аналіз підгрупи пацієнтів із нестабільними формами ІХС у дослідженнях CABRI (1996) i BARI (1997) не виявив достовірних відмінностей внутрішньогоспітальної смертності та кількості випадків ІМ у групах ангіопластики й АКШ [41, 42]. Проте кількість повторних процедур реваскуляризації була вищою при виконанні ЧКВ (40-60%) ніж АКШ (5-10%). Спостереження у дослідженні BARI тривало 7 років; за цей період не було виявлено відмінностей смертності. Лише у підгрупі пацієнтів із цукровим діабетом результат був кращим при виконанні АКШ, ніж ангіопластики.
У рандомізованому дослідженні ARTS порівнювали результати та співвідношення витрат і ефективності виконання стентування порівняно з АКШ в 1 200 осіб із багатосудинними ураженнями, серед яких було
36% пацієнтів з нестабільними формами ІХС [43]. Лікування було успішним у 97% пацієнтів групи стентування і 96% – групи хірургічного втручання. Сумарна кількість несприятливих подій (смерть, ІМ, інсульт, потреба у реваскуляризації) через 30 днів становила 8,7% у групі стентування і 6,8% – в групі АКШ (відмінності недостовірні). При дворічному спостереженні зауважили різницю між групами (20,5 проти 15,2%) через потребу у подальшому виконанні реваскуляризації в групі стентування. Інші дослідження дали суперечливі результати.
Загалом, немає чітких доказів переваг однієї стратегії лікування над іншою. У багатьох пацієнтів із багатосудинним ураженням деякі пошкодження не можуть бути усунені шляхом ангіопластики та стентування, тому хірургічне втручання повинно бути методом першого вибору.
У деяких пацієнтів із багатосудинним ураженням, які потребують тотальної реваскуляризації (якої неможливо досягти при ЧКВ), але в яких рання операція асоціюється з дуже високим ризиком, можна надати перевагу стратегії початкового ЧКВ, спрямованого лише на «причинне» пошкодження. Поетапне черезшкірне лікування можна виконувати також особам із тяжкими супутніми захворюваннями. У хворих із звуженням стовбура лівої коронарної артерії та тяжкими супутніми станами в певних випадках обирають ангіопластику з імплантацією стента.
Інвазивна чи консервативна стратегія лікування
У ході двох рандомізованих досліджень порівнювалирезультати сучасних хірургічних втручань і медикаментозної терапії. У дослідження FRISC II (1999)включили 2 457 пацієнтів із нестабільними формамиІХС з груп високого ризику. У всіх досліджуваних протягом останніх 48 годин виник біль у грудній клітці,який супроводжувався депресією сегмента ST,інверсією зубця Т або біохімічними маркерами пошкодження міокарда. В групі ранньої інвазивної стратегії виконували ЧКВ у середньому через 4 дні абоАКШ – через 8 днів. В іншій групі втручання виконували лише у разі тяжкої стенокардії. Процедури реваскуляризації проводили протягом перших 10 днів у 71%пацієнтів у першій («інвазивній») і 9% – в другій(«консервативній») групі, а протягом перших12 місяців – у 78 і 43% хворих відповідно. Через 1 рікперкутанне коронарне втручання здійснили у 44 і 21%пацієнтів, АКШ – у 38 і 23% відповідно. Через 1 рікдослідження спостерігали вірогідні відмінностізагальної смертності – 2,2 проти 3,9% (відноснийризик – 0,57; 95% ДІ 0,360,90), а також ІМ – 8,6 проти 11,6% (відносний ризик 0,74; 95% ДІ 0,590,94)на користь інвазивної стратегії. Кількість пацієнтів ізсимптомами стенокардії, які вимагали новихгоспіталізацій, в групі інвазивної стратегії була удвічіменшою.
У дослідженні TACTICS взяли участь 2 220 пацієнтівіз ГКС без персистуючої елевації сегмента ST, якихрандомізували на групи ранньої (248 год) інвазивноїстратегії, включаючи рутинну коронарну ангіографіюз подальшою реваскуляризацією (якщо вона буланеобхідною), і більш консервативної стратегії, коликатетеризацію виконували лише за об’єктивних