Дополнение к руководству по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

Редакционный комитет по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) рассмотрел результаты последних клинических испытаний, которые были опубликованы после выхода предыдущих рекомендаций. В этом документе представлен краткий обзор данных обновленных специфических рекомендаций и их обоснования. Опубликованные клинические трайлы подразделяются на две части: использование специфических антитромбоцитарных препаратов для предотвращения ИИ у больных с некардиоэмболическим ИИ или ТИА в анамнезе и использование статинов для предотвращения повторного инсульта. 

Использование антитромбоцитарных препаратов 
Назначение клопидогреля в дополнение к аспирину 
Двойное слепое рандомизированное исследование CHARISMA, изучавшее эффективность назначения клопидогреля вместе с аспирином в сравнении с монотерапией аспирином, включало 15 603 больных с кардиоваскулярными заболеваниями или множественными факторами риска кардиоваскулярных заболеваний. Группам сравнения назначали или клопидогрель по 75 мг в сочетании с низкими дозировками аспирина (от 75 до 162 мг), или плацебо плюс аспирин (от 75 до 162 мг). Приблизительно 35% участников (n = 4 320) квалифицированы изначально как имеющие цереброваскулярные заболевания длительностью наблюдения 5 лет. Примерно треть из них перенесла ТИА. Средний период наблюдения за пациентами составил около 28 месяцев. 
Не наблюдалось существенной разницы по частоте нефатального ИИ между двумя группами (1,7 против 2,1%, р = 0,07). В группе плацебо плюс аспирин отмечался более высокий уровень заболеваемости нефатальным ИИ по сравнению с группой клопидогреля (2,4 против 1,9%, р = 0,03). Между двумя группами сравнения не выявлено разницы в частоте интрацеребральных кровоизлияний (0,3%). Комбинированная терапия существенно не увеличивала риск тяжелых или фатальных кровотечений, тем не менее пациенты этой группы имели более высокий уровень кровотечений умеренной выраженности. У больных группы комбинированной терапии отмечалось уменьшение ряда вторичных конечных точек: число госпитализаций с нестабильной стенокардией, ТИА или оперативных реваскуляризаций (11,1 против 12,3%, р = 0,02). Анализ в отдельных подгруппах показал минимальные преимущества комбинированной терапии перед аспирином у пациентов с симптомами (6,9 против 7,9%, р = 0,046). Так, в подгруппе пациентов, перенесших ИИ, преимущество комбинированной терапии наблюдалось на уровне тенденции (отношение шансов не приводится). 
Актуальным является проведение исследований эффективности лекарственных средств на протяжении 5 лет после возникновения цереброваскулярного события, поскольку именно в этот период риск повторного ИИ наибольший. До настоящего времени исследование МАТСН (ведение атеротромбоза с помощью клопидогреля у больных с высокой степенью риска) остается наиболее важным трайлом, оценивающим такого рода терапию у пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Исследование CHARISMA показало отсутствие преимуществ комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином для предупреждения возникновения инсульта у больных, перенесших ИИ. Тем не менее, ограниченное по длительности применение сочетания клопидогреля и аспирина показано у пациентов, недавно перенесших коронарное событие и/или перед стентированием сосудов. За информацией по применению аспирина и клопидогреля при коронарной патологии можно обращаться к последнему руководству Американского кардиологического колледжа/Американской ассоциации сердца. 

Аспирин в сочетании с дипиридамолом или без 
В рандомизированном открытом европейском и австрало-азиатском исследовании по предупреждению ИИ у пациентов с преходящей ишемией (ESPRIT) проводили сравнение аспирина в дозе от 30 до 325 мг в сочетании с дипиридамолом по 200 мг или без него. В исследование были включены 2 763 пациента с ТИА, транзиторной монокулярной слепотой, малым ИИ (показатель ≤ 3 балла по модифицированной шкале Ренкина). Период включения составил 6 месяцев. Пациенты, принимавшие дипиридамол длительного высвобождения (43%), в дальнейшем продолжили свое участие в Европейском исследовании по вторичной профилактике ИИ (ESPS-2), остальные использовали традиционный дипиридамол. Средняя доза аспирина составила 75 мг. Примерно 70% больных были включены в исследование в течение месяца после транзиторного ишемического события. Больные, имевшие кардиальную причину эмболизма, высокую степень артериального стеноза, требовавшего хирургического вмешательства, или коагуляционные нарушения, были исключены из исследования. Наблюдение за больными проводилось в среднем 3,5 года. Основными исходами считали смерть от всех сосудистых причин, нефатальный ИИ, нефатальный инфаркт миокарда или существенное кровотечение. Исходы были слепыми. Анализ терапии включенных в протокол ESPRIT не достиг существенных различий, поскольку инструментом исследования послужил анализ intention-to-treat. Риск развития основных исходов был существенно ниже в группе дипиридамола плюс аспирин (отношение шансов [ОШ] 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,66-0,98). Кривые выживания начинали дивергировать после второго года наблюдения. Применение комбинированной терапии дипиридамолом и аспирином позволяло снизить абсолютный риск на 1% в год. Несмотря на то что имелись данные о возможности дипиридамола увеличивать риск инфаркта миокарда, особенно в сочетании с низкими дозами аспирина, в данном исследовании не было отмечено разницы в возникновении кардиальных событий в группах сравнения. 
Отмечен высокий уровень медикаментозной непереносимости в группе дипиридамола плюс аспирин, 34% больных которой прекратили терапию по сравнению с 13% пациентов группы монотерапии аспирином. В открытом исследовании ESPRIT доза аспирина варьировала. Были включены больные, которые принимали 30 мг/сут аспирина, что меньше, чем рекомендовано в руководствах США (≥ 50 мг/сут). Данное исследование предоставило дополнительные доказательства преимущества комбинации аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения по сравнению с монотерапией аспирином для профилактики ИИ у больных с некардиоэмболическим ИИ, что было подтверждено дальнейшим метаанализом. Влияние данного исследования на рекомендации ограничено открытым дизайном, разницей статистической достоверности различий по данным анализа включенных в исследование и закончивших его. Тем не менее, дополнительные данные, полученные в ESPRIT, послужили достаточным основанием для повышения класса II уровня доказательности А предыдущих рекомендаций в класс I уровня доказательности В. Комбинация аспирина и дипиридамола длительного высвобождения имеет преимущества в сравнении с монотерапией аспирином. 
Индивидуальные характеристики пациента продолжают играть роль в выборе антитромбоцитарных препаратов для профилактики повторного ИИ. Побочные эффекты лекарственных средств, их стоимость, сопутствующие заболевания влияют на принятие решения о назначении антитромбоцитарной терапии. Дипиридамол плохо переносится некоторыми больными, поскольку может вызывать стойкую головную боль. Плавное повышение дозы дипиридамола в этих случаях может уменьшить эти нарушения. Тем не менее, данная терапия требует дальнейшего изучения. На приверженность к терапии, важного фактора в принятии решения назначения лекарственных средств, влияют цена, побочные эффекты, частота дозирования. У некоторых пациентов может возникать аллергия или гастроинтестинальная непереносимость терапии аспирином. У таких больных предпочтительно назначение клопидогреля. 
Монотерапия аспирином, монотерапия клопидогрелем, комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения могут быть использованы для инициальной терапии у пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА. Результаты продолжающихся клинических испытаний предоставят данные прямого сравнения эффективности клопидогреля и комбинированной терапии аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения для вторичной профилактики острого ИИ. 

Рекомендации по антитромбоцитарной терапии 
Рекомендации класса I
1. Для пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА, антитромбоцитарные препараты имеют преимущества по сравнению с пероральными антикоагулянтами и рекомендованы для уменьшения риска повторного ИИ и других кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности А).
2. Предыдущая редакция рекомендации. Аспирин (50-325 мг/сут), комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, клопидогрель приемлемы для инициальной терапии (класс IIа, уровень доказательности А).
Новая редакция рекомендации. Аспирин (50-325 мг/сут) в виде монотерапии, комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, монотерапия клопидогрелем приемлемы для инициальной терапии (класс I, уровень доказательности А).
3. Предыдущая редакция рекомендации. По сравнению с монотерапией аспирином комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения и клопидогрель являются более безопасными. Комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, возможно, имеет преимущества перед монотерапией аспирином (класс IIа, уровень доказательности А).
Новая редакция рекомендации. Комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения рекомендована в сравнении с монотерапией аспирином (класс I, уровень доказательности В).

Рекомендации класса II
1. Клопидогрель, возможно, имеет преимущества по сравнению с аспирином на основании трайлов с прямым сравнением препаратов (класс IIb, уровень доказательности B).
2. Для пациентов с аллергией на аспирин назначение клопидогреля более предпочтительно (класс IIа, уровень доказательности B).

Рекомендации класса III
Добавление аспирина к клопидогрелю увеличивает риск геморрагий. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем не может быть рекомендована как рутинная у пациентов с ИИ или ТИА, за исключением специальных показаний для этой терапии, таких как коронарное стентирование или острый коронарный синдром.

Примечание: для пациентов, перенесших ишемические цереброваскулярные события во время приема аспирина, нет доказательств, что увеличение дозы препарата обеспечит дополнительные преимущества. Хотя альтернативные антитромбоцитарные средства часто рекомендуются пациентам с некардиоэмболическим ИИ, ни монотерапия этими препаратами, ни их комбинации не были хорошо изучены у пациентов, имеющих ишемические события на фоне приема аспирина. 

Терапия статинами для профилактики повторного инсульта
Использование ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-
3-метиглутарил коэнзима А (статинов) было одобрено регулирующими агентствами для профилактики ИИ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако неясно, может ли указанный класс препаратов использоваться для вторичной профилактики ИИ. В данном документе обозреваются новые данные относительно использования аторвастатина для профилактики повторного ИИ на основании данных исследования SPARCL (профилактика инсульта с помощью агрессивного снижения уровня холестерина). 
Двойное слепое рандомизированное исследование SPARCL изучало эффективность аторвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов с неустановленной коронарной болезнью, которые перенесли ИИ или ТИА, на протяжении 6 месяцев. В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 лет, которые перенесли ишемический или геморрагический инсульт или ТИА от 1 до 6 месяцев до рандомизации. Пациенты должны были наблюдаться амбулаторно, их показатели по модифицированной шкале Ренкина составляли ≤ 3 балла, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – от 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) до 190 мг/дл (4,9 ммоль/л). 
Критерии исключения в данном исследовании были следующими: 
• фибрилляция предсердий; 
• другие причины кардиального эмболизма; 
• субарахноидальное кровоизлияние и т. д. 
Вторичные исходы исследования: 
• ИИ или ТИА; 
• большие коронарные события (смерть от кардиальных причин, нефатальный инфаркт миокарда, реанимация после остановки сердца); 
• большие кардиоваскулярные события (ИИ плюс любое большое коронарное событие); 
• острые коронарные события (большое коронарное событие или нестабильная стенокардия); 
• любое коронарное событие (острое коронарное событие плюс коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия, или стенокардия, или ишемия, требующая немедленной госпитализации); 
• реваскуляризация (коронарная, каротидная или периферическая); 
• любое кардиоваскулярное событие. 
Исследование предполагало 90% мощность для первичных конечных точек и продолжалось до наступления 540 первичных событий. Статистический анализ первичных и вторичных исходов включал определение принадлежности к географическому региону, перенесенное цереброваскулярное событие (ИИ или ТИА), время, прошедшее от данного события, пол, возраст на момент включения в исследование. 
В группу лечения аторвастатином были отобраны 2 365 пациентов, в группу плацебо – 2 366. В обеих группах часто использовалась стандартная кардиоваскулярная профилактическая терапия (антитромбоцитарные, антигипертензивные препараты, варфарин). Исходный уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина и плацебо составил соответственно 132,7 мг/дл (3,43 ммоль/л) и 133,7 мг/дл (3,46 ммоль/л). На протяжении лечебной фазы исследования средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в группе плацебо. На протяжении периода наблюдения, составившего в среднем 4,9 года, 11,2% (265 пациентов), принимавших аторвастатин, и 13,1% (311 пациентов), получавших плацебо, достигли первичных конечных точек – фатального и нефатального ИИ (5-летнее снижение абсолютного риска инсульта составило 2,2%; скорректированное ОШ 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; р = 0,03, нескорректированное – р = 0,05). Пятилетнее снижение абсолютного риска больших кардиоваскулярных событий составило 3,5% (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,69-0,92; р = 0,002). К другим вторичным исходам, которые достигли существенной редукции на фоне лечения аторвастатином, относились ИИ или ТИА (р < 0,001), большие коронарные события (р < 0,003), острые коронарные события (р < 0,001), любые коронарные события (р < 0,001), операции по реваскуляризации (р < 0,001) и любые кардиоваскулярные события (р < 0,001). Не отмечено статистически достоверной разницы в наступлении нефатального ИИ (р = 0,11) и смерти (р = 0,98) в группах аторвастатина и плацебо. 
В указанных группах сравнения не наблюдалось достоверных отличий по количеству возникновения серьезных побочных эффектов. В то же время в группе больных, принимавших аторвастатин, зафиксировано 55 случаев геморрагического инсульта по сравнению с 33 в группе плацебо. Процентное отношение других значимых побочных явлений в группе аторвастатина и плацебо не различалось: миалгия – 5,5 против 6,0%, миопатия – 0,3% против 0,3%, рабдомиолиз – 0,1 против 0,1%. Повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза чаще встречалось у пациентов, лечившихся аторвастатином (2,2 против 0,5%). Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз также несколько чаще отмечали у больных, принимавших аторвастатин (0,1 против 0%). 
Уменьшение риска развития ИИ на 16% в исследовании SPARCL оказалось меньшим, чем ожидалось, в то же время уточненный анализ 4 162 больных показал снижение относительного риска ИИ на 18% в группе лечения аторвастатином по сравнению с контролем (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98; р = 0,03). Некоторой неожиданностью оказалось обнаруженное в данном исследовании снижение различных проявлений ИБС, которое превосходило редукцию случаев ИИ. Обнаруженные результаты подтверждают концепцию атеросклероза как системного заболевания, и что ИБС может быть важным скрытым коморбидным страданием у пациентов с ИИ независимо от того, имели ли они анамнез коронарной болезни или нет. 
На основании результатов исследования SPARCL можно заключить, что статиновая терапия с интенсивным липидснижающим эффектом должна быть рекомендована больным с атеросклеротическим ИИ или ТИА даже без установленной ИБС для снижения риска развития повторного инсульта и кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности В). Для больных, имеющих в анамнезе сочетание атеросклеротического ИИ и ИБС, рекомендовано, чтобы клиницисты следовали действующим руководствам АНА/ASA (2006), в которых имеются рекомендации по липидмодифицирующей терапии. В последних руководствах использованы рекомендации Национального образовательного экспертного совета по изучению холестеринового обмена (NCEP).
Исследование SPARCL оставляет ряд нераскрытых вопросов, касающихся статиновой терапии для профилактики повторного ИИ. Например, является ли обнаруженный в исследовании SPARCL профилактический эффект в отношении повторного ИИ эффектом всего класса статинов или эффектом только аторвастатина. В соответствии со стратегией развития руководств АНА рекомендуется присваивать соответствующие эффекты классу препаратов при отсутствии противоречащих этому утверждению данных. 

Рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена
Рекомендации класса I
Больные с ИИ или ТИА, имеющие повышенный уровень холестерина, сопутствующую коронарную болезнь сердца или доказательства атеросклеротической природы ИИ или ТИА, должны лечиться согласно руководству NCEP III, которое включает модификацию образа жизни, диету и рекомендации по медикаментозной терапии (класс I, уровень доказательности А).
Рекомендовано применение статинов. Целевой уровень снижения ХС ЛПНП у больных с ИБС или симптомной атеросклеротической болезнью должен составлять < 100 мг/дл, у пациентов высокого риска с множественными факторами риска – < 70 мг/дл (класс I, уровень доказательности А).
Новая рекомендация. На основании результатов исследования SPARCL назначение терапии статинами с интенсивным липидснижающим эффектом рекомендовано больным с атеросклеротическим ИИ или ТИА даже без установленной ИБС для снижения риска ИИ и кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности В).

Рекомендации класса II
У пациентов с ИИ или ТИА, имеющих низкий уровень ХС ЛПНП, может быть принято решение о назначении никотиновой кислоты или гемфиброзила (класс IIb, уровень доказательности В).

С полным текстом рекомендаций можно ознакомиться на сайте http://www.strokeassociation.org