Article types: References

Дополнение к руководству по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

Редакционный комитет по профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больных, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) рассмотрел результаты последних клинических испытаний, которые были опубликованы после выхода предыдущих рекомендаций. В этом документе представлен краткий обзор данных обновленных специфических рекомендаций и их обоснования. Опубликованные клинические трайлы подразделяются на две части: использование специфических антитромбоцитарных препаратов для предотвращения ИИ у больных с некардиоэмболическим ИИ или ТИА в анамнезе и использование статинов для предотвращения повторного инсульта. 

Использование антитромбоцитарных препаратов 
Назначение клопидогреля в дополнение к аспирину 
Двойное слепое рандомизированное исследование CHARISMA, изучавшее эффективность назначения клопидогреля вместе с аспирином в сравнении с монотерапией аспирином, включало 15 603 больных с кардиоваскулярными заболеваниями или множественными факторами риска кардиоваскулярных заболеваний. Группам сравнения назначали или клопидогрель по 75 мг в сочетании с низкими дозировками аспирина (от 75 до 162 мг), или плацебо плюс аспирин (от 75 до 162 мг). Приблизительно 35% участников (n = 4 320) квалифицированы изначально как имеющие цереброваскулярные заболевания длительностью наблюдения 5 лет. Примерно треть из них перенесла ТИА. Средний период наблюдения за пациентами составил около 28 месяцев. 
Не наблюдалось существенной разницы по частоте нефатального ИИ между двумя группами (1,7 против 2,1%, р = 0,07). В группе плацебо плюс аспирин отмечался более высокий уровень заболеваемости нефатальным ИИ по сравнению с группой клопидогреля (2,4 против 1,9%, р = 0,03). Между двумя группами сравнения не выявлено разницы в частоте интрацеребральных кровоизлияний (0,3%). Комбинированная терапия существенно не увеличивала риск тяжелых или фатальных кровотечений, тем не менее пациенты этой группы имели более высокий уровень кровотечений умеренной выраженности. У больных группы комбинированной терапии отмечалось уменьшение ряда вторичных конечных точек: число госпитализаций с нестабильной стенокардией, ТИА или оперативных реваскуляризаций (11,1 против 12,3%, р = 0,02). Анализ в отдельных подгруппах показал минимальные преимущества комбинированной терапии перед аспирином у пациентов с симптомами (6,9 против 7,9%, р = 0,046). Так, в подгруппе пациентов, перенесших ИИ, преимущество комбинированной терапии наблюдалось на уровне тенденции (отношение шансов не приводится). 
Актуальным является проведение исследований эффективности лекарственных средств на протяжении 5 лет после возникновения цереброваскулярного события, поскольку именно в этот период риск повторного ИИ наибольший. До настоящего времени исследование МАТСН (ведение атеротромбоза с помощью клопидогреля у больных с высокой степенью риска) остается наиболее важным трайлом, оценивающим такого рода терапию у пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Исследование CHARISMA показало отсутствие преимуществ комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином для предупреждения возникновения инсульта у больных, перенесших ИИ. Тем не менее, ограниченное по длительности применение сочетания клопидогреля и аспирина показано у пациентов, недавно перенесших коронарное событие и/или перед стентированием сосудов. За информацией по применению аспирина и клопидогреля при коронарной патологии можно обращаться к последнему руководству Американского кардиологического колледжа/Американской ассоциации сердца. 

Аспирин в сочетании с дипиридамолом или без 
В рандомизированном открытом европейском и австрало-азиатском исследовании по предупреждению ИИ у пациентов с преходящей ишемией (ESPRIT) проводили сравнение аспирина в дозе от 30 до 325 мг в сочетании с дипиридамолом по 200 мг или без него. В исследование были включены 2 763 пациента с ТИА, транзиторной монокулярной слепотой, малым ИИ (показатель ≤ 3 балла по модифицированной шкале Ренкина). Период включения составил 6 месяцев. Пациенты, принимавшие дипиридамол длительного высвобождения (43%), в дальнейшем продолжили свое участие в Европейском исследовании по вторичной профилактике ИИ (ESPS-2), остальные использовали традиционный дипиридамол. Средняя доза аспирина составила 75 мг. Примерно 70% больных были включены в исследование в течение месяца после транзиторного ишемического события. Больные, имевшие кардиальную причину эмболизма, высокую степень артериального стеноза, требовавшего хирургического вмешательства, или коагуляционные нарушения, были исключены из исследования. Наблюдение за больными проводилось в среднем 3,5 года. Основными исходами считали смерть от всех сосудистых причин, нефатальный ИИ, нефатальный инфаркт миокарда или существенное кровотечение. Исходы были слепыми. Анализ терапии включенных в протокол ESPRIT не достиг существенных различий, поскольку инструментом исследования послужил анализ intention-to-treat. Риск развития основных исходов был существенно ниже в группе дипиридамола плюс аспирин (отношение шансов [ОШ] 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,66-0,98). Кривые выживания начинали дивергировать после второго года наблюдения. Применение комбинированной терапии дипиридамолом и аспирином позволяло снизить абсолютный риск на 1% в год. Несмотря на то что имелись данные о возможности дипиридамола увеличивать риск инфаркта миокарда, особенно в сочетании с низкими дозами аспирина, в данном исследовании не было отмечено разницы в возникновении кардиальных событий в группах сравнения. 
Отмечен высокий уровень медикаментозной непереносимости в группе дипиридамола плюс аспирин, 34% больных которой прекратили терапию по сравнению с 13% пациентов группы монотерапии аспирином. В открытом исследовании ESPRIT доза аспирина варьировала. Были включены больные, которые принимали 30 мг/сут аспирина, что меньше, чем рекомендовано в руководствах США (≥ 50 мг/сут). Данное исследование предоставило дополнительные доказательства преимущества комбинации аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения по сравнению с монотерапией аспирином для профилактики ИИ у больных с некардиоэмболическим ИИ, что было подтверждено дальнейшим метаанализом. Влияние данного исследования на рекомендации ограничено открытым дизайном, разницей статистической достоверности различий по данным анализа включенных в исследование и закончивших его. Тем не менее, дополнительные данные, полученные в ESPRIT, послужили достаточным основанием для повышения класса II уровня доказательности А предыдущих рекомендаций в класс I уровня доказательности В. Комбинация аспирина и дипиридамола длительного высвобождения имеет преимущества в сравнении с монотерапией аспирином. 
Индивидуальные характеристики пациента продолжают играть роль в выборе антитромбоцитарных препаратов для профилактики повторного ИИ. Побочные эффекты лекарственных средств, их стоимость, сопутствующие заболевания влияют на принятие решения о назначении антитромбоцитарной терапии. Дипиридамол плохо переносится некоторыми больными, поскольку может вызывать стойкую головную боль. Плавное повышение дозы дипиридамола в этих случаях может уменьшить эти нарушения. Тем не менее, данная терапия требует дальнейшего изучения. На приверженность к терапии, важного фактора в принятии решения назначения лекарственных средств, влияют цена, побочные эффекты, частота дозирования. У некоторых пациентов может возникать аллергия или гастроинтестинальная непереносимость терапии аспирином. У таких больных предпочтительно назначение клопидогреля. 
Монотерапия аспирином, монотерапия клопидогрелем, комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения могут быть использованы для инициальной терапии у пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА. Результаты продолжающихся клинических испытаний предоставят данные прямого сравнения эффективности клопидогреля и комбинированной терапии аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения для вторичной профилактики острого ИИ. 

Рекомендации по антитромбоцитарной терапии 
Рекомендации класса I
1. Для пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА, антитромбоцитарные препараты имеют преимущества по сравнению с пероральными антикоагулянтами и рекомендованы для уменьшения риска повторного ИИ и других кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности А).
2. Предыдущая редакция рекомендации. Аспирин (50-325 мг/сут), комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, клопидогрель приемлемы для инициальной терапии (класс IIа, уровень доказательности А).
Новая редакция рекомендации. Аспирин (50-325 мг/сут) в виде монотерапии, комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, монотерапия клопидогрелем приемлемы для инициальной терапии (класс I, уровень доказательности А).
3. Предыдущая редакция рекомендации. По сравнению с монотерапией аспирином комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения и клопидогрель являются более безопасными. Комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения, возможно, имеет преимущества перед монотерапией аспирином (класс IIа, уровень доказательности А).
Новая редакция рекомендации. Комбинация аспирина с дипиридамолом длительного высвобождения рекомендована в сравнении с монотерапией аспирином (класс I, уровень доказательности В).

Рекомендации класса II
1. Клопидогрель, возможно, имеет преимущества по сравнению с аспирином на основании трайлов с прямым сравнением препаратов (класс IIb, уровень доказательности B).
2. Для пациентов с аллергией на аспирин назначение клопидогреля более предпочтительно (класс IIа, уровень доказательности B).

Рекомендации класса III
Добавление аспирина к клопидогрелю увеличивает риск геморрагий. Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем не может быть рекомендована как рутинная у пациентов с ИИ или ТИА, за исключением специальных показаний для этой терапии, таких как коронарное стентирование или острый коронарный синдром.

Примечание: для пациентов, перенесших ишемические цереброваскулярные события во время приема аспирина, нет доказательств, что увеличение дозы препарата обеспечит дополнительные преимущества. Хотя альтернативные антитромбоцитарные средства часто рекомендуются пациентам с некардиоэмболическим ИИ, ни монотерапия этими препаратами, ни их комбинации не были хорошо изучены у пациентов, имеющих ишемические события на фоне приема аспирина. 

Терапия статинами для профилактики повторного инсульта
Использование ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-
3-метиглутарил коэнзима А (статинов) было одобрено регулирующими агентствами для профилактики ИИ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако неясно, может ли указанный класс препаратов использоваться для вторичной профилактики ИИ. В данном документе обозреваются новые данные относительно использования аторвастатина для профилактики повторного ИИ на основании данных исследования SPARCL (профилактика инсульта с помощью агрессивного снижения уровня холестерина). 
Двойное слепое рандомизированное исследование SPARCL изучало эффективность аторвастатина в дозе 80 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов с неустановленной коронарной болезнью, которые перенесли ИИ или ТИА, на протяжении 6 месяцев. В исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 18 лет, которые перенесли ишемический или геморрагический инсульт или ТИА от 1 до 6 месяцев до рандомизации. Пациенты должны были наблюдаться амбулаторно, их показатели по модифицированной шкале Ренкина составляли ≤ 3 балла, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – от 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) до 190 мг/дл (4,9 ммоль/л). 
Критерии исключения в данном исследовании были следующими: 
• фибрилляция предсердий; 
• другие причины кардиального эмболизма; 
• субарахноидальное кровоизлияние и т. д. 
Вторичные исходы исследования: 
• ИИ или ТИА; 
• большие коронарные события (смерть от кардиальных причин, нефатальный инфаркт миокарда, реанимация после остановки сердца); 
• большие кардиоваскулярные события (ИИ плюс любое большое коронарное событие); 
• острые коронарные события (большое коронарное событие или нестабильная стенокардия); 
• любое коронарное событие (острое коронарное событие плюс коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия, или стенокардия, или ишемия, требующая немедленной госпитализации); 
• реваскуляризация (коронарная, каротидная или периферическая); 
• любое кардиоваскулярное событие. 
Исследование предполагало 90% мощность для первичных конечных точек и продолжалось до наступления 540 первичных событий. Статистический анализ первичных и вторичных исходов включал определение принадлежности к географическому региону, перенесенное цереброваскулярное событие (ИИ или ТИА), время, прошедшее от данного события, пол, возраст на момент включения в исследование. 
В группу лечения аторвастатином были отобраны 2 365 пациентов, в группу плацебо – 2 366. В обеих группах часто использовалась стандартная кардиоваскулярная профилактическая терапия (антитромбоцитарные, антигипертензивные препараты, варфарин). Исходный уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина и плацебо составил соответственно 132,7 мг/дл (3,43 ммоль/л) и 133,7 мг/дл (3,46 ммоль/л). На протяжении лечебной фазы исследования средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в группе плацебо. На протяжении периода наблюдения, составившего в среднем 4,9 года, 11,2% (265 пациентов), принимавших аторвастатин, и 13,1% (311 пациентов), получавших плацебо, достигли первичных конечных точек – фатального и нефатального ИИ (5-летнее снижение абсолютного риска инсульта составило 2,2%; скорректированное ОШ 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99; р = 0,03, нескорректированное – р = 0,05). Пятилетнее снижение абсолютного риска больших кардиоваскулярных событий составило 3,5% (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,69-0,92; р = 0,002). К другим вторичным исходам, которые достигли существенной редукции на фоне лечения аторвастатином, относились ИИ или ТИА (р < 0,001), большие коронарные события (р < 0,003), острые коронарные события (р < 0,001), любые коронарные события (р < 0,001), операции по реваскуляризации (р < 0,001) и любые кардиоваскулярные события (р < 0,001). Не отмечено статистически достоверной разницы в наступлении нефатального ИИ (р = 0,11) и смерти (р = 0,98) в группах аторвастатина и плацебо. 
В указанных группах сравнения не наблюдалось достоверных отличий по количеству возникновения серьезных побочных эффектов. В то же время в группе больных, принимавших аторвастатин, зафиксировано 55 случаев геморрагического инсульта по сравнению с 33 в группе плацебо. Процентное отношение других значимых побочных явлений в группе аторвастатина и плацебо не различалось: миалгия – 5,5 против 6,0%, миопатия – 0,3% против 0,3%, рабдомиолиз – 0,1 против 0,1%. Повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза чаще встречалось у пациентов, лечившихся аторвастатином (2,2 против 0,5%). Повышение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз также несколько чаще отмечали у больных, принимавших аторвастатин (0,1 против 0%). 
Уменьшение риска развития ИИ на 16% в исследовании SPARCL оказалось меньшим, чем ожидалось, в то же время уточненный анализ 4 162 больных показал снижение относительного риска ИИ на 18% в группе лечения аторвастатином по сравнению с контролем (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98; р = 0,03). Некоторой неожиданностью оказалось обнаруженное в данном исследовании снижение различных проявлений ИБС, которое превосходило редукцию случаев ИИ. Обнаруженные результаты подтверждают концепцию атеросклероза как системного заболевания, и что ИБС может быть важным скрытым коморбидным страданием у пациентов с ИИ независимо от того, имели ли они анамнез коронарной болезни или нет. 
На основании результатов исследования SPARCL можно заключить, что статиновая терапия с интенсивным липидснижающим эффектом должна быть рекомендована больным с атеросклеротическим ИИ или ТИА даже без установленной ИБС для снижения риска развития повторного инсульта и кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности В). Для больных, имеющих в анамнезе сочетание атеросклеротического ИИ и ИБС, рекомендовано, чтобы клиницисты следовали действующим руководствам АНА/ASA (2006), в которых имеются рекомендации по липидмодифицирующей терапии. В последних руководствах использованы рекомендации Национального образовательного экспертного совета по изучению холестеринового обмена (NCEP).
Исследование SPARCL оставляет ряд нераскрытых вопросов, касающихся статиновой терапии для профилактики повторного ИИ. Например, является ли обнаруженный в исследовании SPARCL профилактический эффект в отношении повторного ИИ эффектом всего класса статинов или эффектом только аторвастатина. В соответствии со стратегией развития руководств АНА рекомендуется присваивать соответствующие эффекты классу препаратов при отсутствии противоречащих этому утверждению данных. 

Рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена
Рекомендации класса I
Больные с ИИ или ТИА, имеющие повышенный уровень холестерина, сопутствующую коронарную болезнь сердца или доказательства атеросклеротической природы ИИ или ТИА, должны лечиться согласно руководству NCEP III, которое включает модификацию образа жизни, диету и рекомендации по медикаментозной терапии (класс I, уровень доказательности А).
Рекомендовано применение статинов. Целевой уровень снижения ХС ЛПНП у больных с ИБС или симптомной атеросклеротической болезнью должен составлять < 100 мг/дл, у пациентов высокого риска с множественными факторами риска – < 70 мг/дл (класс I, уровень доказательности А).
Новая рекомендация. На основании результатов исследования SPARCL назначение терапии статинами с интенсивным липидснижающим эффектом рекомендовано больным с атеросклеротическим ИИ или ТИА даже без установленной ИБС для снижения риска ИИ и кардиоваскулярных событий (класс I, уровень доказательности В).

Рекомендации класса II
У пациентов с ИИ или ТИА, имеющих низкий уровень ХС ЛПНП, может быть принято решение о назначении никотиновой кислоты или гемфиброзила (класс IIb, уровень доказательности В).

С полным текстом рекомендаций можно ознакомиться на сайте http://www.strokeassociation.org

Our journal in
social networks:

Issues Of 2008 Year

Contents Of Issue 7-8 (18-19), 2008

  1. Т.М. Бенца, Е.А. Фогель, П.Л. Шупика

  2. Т.В. Мироненко, С.Г. Перетятько

  3. Л.Б. Новикова, Г.Г. Валитова

  4. Н.Н. Каладзе, Л.А. Семеренко, С.И. Георгиевского

  5. В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник и др.

Contents Of Issue 6 (17), 2008

  1. М.Н. Долженко, П.Л. Шупика

  2. В.І. Денисюк, О.В. Ковальчук, О.В. Денисюк та ін.

  3. Н.Д. Чеботарев

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко

  5. Н.К. Мурашко, П.Л. Шупика

  6. Т.В. Мироненко

Contents Of Issue 5 (16), 2008

  1. А.В. Фонякин, Е.В. Самохвалова, Л.А. Гераскина

  2. И.М. Меллина, Л.Б. Гутман, А.А. Гудыменко

  3. І.П. Катеренчук

  4. В.И. Волков, С.А. Серик, Л.Т. Малой

  5. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, П.Л. Шупика

  6. В.А. Левченко

Contents Of Issue 4 (15), 2008

  1. С.М. Кузнєцова

  2. А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз и др.

  3. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  4. В.С. Ткачишин, О.О. Богомольця

  5. В.К. Гаврисюк, Ф.Г. Яновского

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Contents Of Issue 3 (14), 2008

  1. В.К. Тащук

  2. Б.И. Голобородько

  3. В.І. Смоланка

  4. О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Contents Of Issue 2 (13), 2008

  1. В.І. Паньків

  2. Ю.С. Рудык, Л.Т. Малой, Н.А. Кравченко и др.

  3. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  4. В.И. Черний, Т.В. Островая, И.А. Андронова и др.

  5. П.И. Никульников, А.О. Данилец, А.А. Шалимова

Contents Of Issue 1 (12), 2008

  1. В.А. Шульман

  2. Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева

  3. В.И. Савченко

  4. П.И. Никульников, Г.Г. Влайков, А.А. Гуч и др.

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. В.К. Гринь, О.И. Столика, В.Б. Костогрыз и др.