Бета-адреноблокаторы при сахарном диабете: метаболические проблемы и их оптимальное решение

В настоящее время β-блокаторы применяются для лечения практически всех сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), хронической ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда и при вторичной профилактике после перенесенного инфаркта, сердечной недостаточности (СН), суправентрикулярных и желудочковых аритмий, пролапса митрального клапана, нейроциркуляторной дистонии, гипертрофической кардиомиопатии, гликозидной интоксикации, синдрома удлиненного Q-Т, тетрады Фалло, митрального стеноза. Кроме перечисленных кардиологических заболеваний, перечень показаний к использованию β-блокаторов включает в себя профилактику мигрени, эссенциальный тремор, абстинентный синдром (delirium tremens), ситуативную тревогу, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, глаукому, портальную гипертензию и желудочно-кишечное кровотечение [1]. Пожалуй, нет другого класса сердечно-сосудистых препаратов с таким широким спектром показаний.

Вместе с тем есть клинические ситуации, когда отношение к назначению β-блокаторов не совсем однозначно из-за присущих им нежелательных эффектов. Одной из проблемных категорий пациентов, у которых применение β-блокаторов активно дискутируется со времени их внедрения в терапевтическую практику, являются больные сахарным диабетом (СД). Использование первых препаратов данной группы привело к формированию негативного образа, ассоциированного с неблагоприятными метаболическими свойствами [2]: • типичные β-блокаторы способствуют повышению гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулинорезистентности;
• типичные β-блокаторы повышают уровни триглицеридов и снижают холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• неселективные β-блокаторы могут пролонгировать индуцированную инсулином гипогликемию и маскировать ее симптомы;
• β-блокаторы вызывают увеличение веса.

Эти опасения справедливы в отношении определенного ряда β-блокаторов. Но имеющиеся в современном арсенале β-блокаторы достаточно гетерогенны и различаются по избирательности связывания β-рецепторов (неселективные β₁-, β₂-адреноблокаторы и селективные β₁-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые β-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами, опосредованными блокадой α₁-адренорецепторов (карведилол, лабеталол) или стимуляцией β₂-рецепторов (целипролол), или через механизмы, независимые от адреноблокады (небиволол, буциндолол). Кроме этого, β-блокаторы подразделяют на липофильные и гидрофильные (табл. 1) [3].

Свойства β-блокаторов напрямую связаны с тем, какие именно адренорецепторы они блокируют. В таблице 2 представлены локализация β₁-, β₂-адренорецепторов в различных тканях и эффекты, связанные с их активацией [3]. Блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект. Очевидно, что все положительные эффекты β-блокаторов в основном обусловлены их воздействием на β₁-рецепторы, в то же время большинство негативных эффектов сопряжено с блокадой β₂-адренорецепторов.

Метаболические эффекты β-блокаторов при СД

Повышение инсулинорезистентности и ухудшение гликемического контроля – основные проблемы при использовании β-блокаторов у больных СД. Эти негативные эффекты отмечаются при использовании как неселективных β-блокаторов, так и β₁-селективных, например атенолола и метопролола. Так, терапия пропранололом в исследовании MRC приводила к повышению глюкозы крови и увеличению назначения гипогликемических препаратов у постинфарктных больных в исследовании BHAT [2]. В британском проспективном исследовании UKPDS значение метаболических побочных действий обычных β-блокаторов проявилось в том, что у больных, получавших β₁-селективный блокатор атенолол, достоверно увеличилась потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой у пациентов, получавших каптоприл [4]. В клиническом испытании GEMINI у больных СД и АГ метопролол способствовал увеличению концентрации гликозилированного гемоглобина [5].

Причины снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов не совсем понятны. Описаны несколько механизмов, которые, как предполагается, могут участвовать в усилении инсулинорезистентности (табл. 3).

Наиболее важны гемодинамические эффекты этих препаратов [7]. В нормальных условиях инсулин вызывает вазодилатацию и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что тесно сопряжено с утилизацией глюкозы. При СД эндотелийзависимая инсулинопосредованная вазодилатация нарушена, и это считается основной причиной снижения индуцированного инсулином захвата глюкозы в периферических тканях. В норме острая стимуляция симпатической нервной системы снижает стимулированный инсулином захват глюкозы в мышцах посредством вазоконстрикции и снижения кровотока. Этот эффект опосредован α1-адренорецепторами. При лечении типичными β-блокаторами неблокированная α1-активность может вызывать вазоконстрикцию и снижение кровотока, что приводит к уменьшению индуцированного инсулином захвата глюкозы, другими словами – к инсулинорезистентности. Необходимо отметить, что стимуляция β₂-рецепторов вызывает вазодилатацию, поэтому неселективная β-блокада предотвращает β₂-стимулированное увеличение кровотока. В соответствии с этой теорией чувствительность к инсулину при использовании β₁-селективных адреноблокаторов ухудшается в меньшей степени, чем под влиянием неселективных β-блокаторов [6].

Лечение β-блокаторами может также влиять на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Бета-блокаторы способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения β₂-опосредованного высвобождения инсулина.

Увеличение массы тела – еще один предполагаемый механизм снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов. Увеличение веса пациентов, принимающих β-блокаторы, отмечено во многих исследованиях. Перечень потенциальных механизмов этого эффекта включает снижение уровня метаболизма, изменения процессов обеспечения температурного баланса и потребления кислорода тканями организма, снижение термического эффекта пищи, ингибирование липолиза [8]. Хотя избыточная масса тела тесно взаимосвязана с инсулинорезистентностью, эта ассоциация не считается первостепенным механизмом снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов.

При инсулинзависимом СД β-блокаторы могут маскировать некоторые адренергические симптомы гипогликемии (тремор, тахикардию) при сохранении сильного потоотделения [3]. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих β-блокаторы, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара в крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы. Поэтому у инсулинзависимых пациентов высокоселективная β₁-адреноблокада наиболее предпочтительна. При СД 2-го типа проблема гипогликемии и β-адреноблокады минимальна, особенно при использовании метформина или тиазолидиндионов.

Бета-блокаторы способны оказывать негативное влияние на липидный спектр крови: они увеличивают уровни триглицеридов и снижают концентрацию холестерина ЛПВП, увеличивают количество малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что ассоциировано с инсулинорезистентностью [9]. Эти эффекты обусловлены ингибированием двух важных ферментов метаболизма липопротеидов: липопротеинлипазы и лецитин-холестерин ацилтрансферазы в результате β-блокады. Альфа-1-блокада, напротив, повышает активность этих ферментов, способствуя снижению уровней триглицеридов и повышению холестерина ЛПВП. Таким образом, большинство негативных метаболических эффектов β-блокаторов при СД сопряжены с блокадой β₂-адренорецепторов (нарушение обмена глюкозы и липидов, снижение периферического кровотока). Вместе с тем всесторонняя адреноблокада (β₁, β₂ и α₁) дает возможность не только уменьшить негативные эффекты β-блокады, но и улучшить некоторые метаболические параметры. Очевидно, применение высокоселективных и неселективных β-блокаторов с дополнительной α₁-блокадой, вазодилатирующих β-блокаторов позволит избежать нежелательных метаболических нарушений.

Клинические данные

Действительно, в нескольких небольших исследованиях продемонстрировано отсутствие негативных метаболических эффектов у больных СД и АГ при использовании высокоселективного β₁-адреноблокатора бисопролола [10, 11]. А при терапии высокоселективным β₁-блокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом отмечено улучшение метаболических параметров (снижение инсулинорезистентности и уровней гликозилированного гемоглобина) и уменьшение микроальбуминурии [12, 13]. С другой стороны, есть сообщения и о некоторых негативных эффектах небиволола у больных СД. В частности, по данным Peter P. и соавт. [14], при лечении АГ у больных СД небиволол не оказывал влияния на гликемический контроль, был нейтрален в отношении триглицеридов и общего холестерина и даже способствовал увеличению холестерина ЛПВП, но уменьшал общую антиоксидантную активность крови, в результате чего отмечалось формирование потенциально атерогенных субфракций ЛПНП.

Наиболее убедительными доказательствами метаболического преимущества при СД обладает карведилол – неселективный β-блокатор с α₁-блокирующими свойствами. Обусловленная α₁-блокадой вазодилатация в скелетной мускулатуре увеличивает инсулинопосредованное поступление глюкозы в миоциты и снижает инсулинорезистентность. Снижение инсулинорезистентности не только обеспечивает уменьшение гликемии и триглицеридов, но также повышает уровень холестерина ЛПВП. К важным дополнительным преимуществам карведилола относят его выраженные антиоксидантные свойства [15, 16]. Проведенные до настоящего времени сравнительные исследования метаболических характеристик карведилола и β₁-селективных адреноблокаторов при лечении больных СД неоспоримо свидетельствуют о превосходстве карведилола.

Так, при сравнении эффектов β₁-селективного блокатора атенолола и карведилола у больных СД 2-го типа с АГ установлено, что атенолол и карведилол одинаково эффективно снижали артериальное давление и уменьшали массу миокарда левого желудочка, но на метаболические параметры оказывали различное, в большей степени прямо противоположное действие: уровни гликемии и инсулина натощак снижались при терапии карведилолом и повышались под влиянием атенолола, чувствительность тканей к инсулину повышалась у больных, получавших карведилол, и снижалась в группе атенолола. Кроме того, карведилол уменьшал уровни триглицеридов, повышал холестерин ЛПВП, снижал перекисное окисление липидов. При этом карведилол, как и атенолол, не пролонгировал гипогликемию [17].

По нашим данным, трехмесячная терапия карведилолом (кориол, KRKA) у больных ИБС и СД приводила к снижению инсулинорезистентности, которую определяли по индексу HOMA-IR, уровня гликозилированного гемоглобина, признаков оксидативного стресса, тогда как β₁-селективный адреноблокатор бисопролол не оказывал позитивного влияния на эти показатели.

Наиболее крупным клиническим испытанием, в котором проводилось сравнение влияния β-блокаторов на метаболические параметры у больных СД, явилось исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [5]. Целью этого испытания было изучение влияния метопролола тартрата и карведилола на контроль гликемии при лечении АГ у больных СД 2-го типа. В исследование были включены 1 235 пациентов, 737 из которых получали метопролол в дозе 50-200 мг дважды в день, а 498 – карведилол в дозе 6,25-25 мг дважды в день в течение 35 недель. До включения пациентов в исследование антидиабетическая терапия была стабильной в течение 3 месяцев, а гипотензивная (с обязательным использованием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотенизна II) – в течение 1 месяца. После 5 месяцев наблюдения в группе карведилола средние значения гликозилированного гемоглобина не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15% (p < 0,001). Чувствительность к инсулину (определяемая по индексу НОМА-IR) улучшилась на фоне приема карведилола (индекс снизился на 9,1%, p < 0,004), но не метопролола (- 2,0%, p = 0,48). Карведилол оказывал выраженное нефропротекторное действие: риск развития микроальбуминурии при приеме карведилола был значительно ниже, чем в группе метопролола (6,4 и 10,3% соответственно).

Исследователями GEMINI был проведен также анализ липидных показателей и изменения массы тела пациентов. При оценке влияния карведилола и метопролола на показатели липидного обмена оказалось, что в конце этого исследования в группе карведилола уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина не-ЛПВП были достоверно ниже, чем у пациентов, получавших метопролол. Кроме того, в группе метопролола чаще возникала необходимость первичного назначения статинов или увеличения их дозы [18]. При анализе влияния этих β-блокаторов на вес пациентов было установлено, что терапия метопрололом ассоциировалась с достоверным увеличением массы тела, тогда как в группе карведилола значимого изменения веса пациентов не отмечено [19].

Одной из вторичных точек исследования GEMINI было сравнение влияния карведилола и метопролола на качество жизни больных СД по опроснику Diabetes Symptom Checklist, в котором оценивались симптомы, ассоциированные с СД, по 6 доменам: психология (утомляемость, когнитивный дистресс), нейропатия (боль и чувствительность), кардиология, офтальмология, гипер- и гипогликемия [20]. Карведилол проявил явные преимущества перед метопрололом и привел к достоверно более выраженному уменьшению диабет-ассоциированных симптомов в целом и в доменах симптомов гипер- и гипогликемии. Полученные данные однозначно свидетельствуют об улучшении качества жизни больных СД с АГ при лечении карведилолом.

Доказана эффективность карведилола и при лечении СН у больных СД. В соответствии с современными рекомендациями по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД (2007) β-блокаторы являются обязательным компонентом лечения СН при СД [21]. При этом на основе результатов многоцентровых исследований рекомендуется использовать только следующие β-блокаторы: метопролол, бисопролол и карведилол. До настоящего времени не проводилось исследований, спланированных специально для лечения больных СД и СН. Рекомендации основаны на анализе подгрупп больных СД, включенных в исследования MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS. В клиническом испытании метопролола сукцината MERIT-HF установлена тенденция к снижению общей смертности у больных СД, однако это улучшение было недостоверным [22]. В исследовании CIBIS-II бисопролол у больных СД также способствовал проявлению тенденции к снижению риска смерти, которая не достигала статистической значимости [23]. И только в исследованиях карведилола (US carvedilol trials, COPERNICUS) установлено достоверное снижение смертности в подгруппах больных СД [24-26]. Интересно, что в одном из 4 исследований US carvedilol trials – MOCHA, в котором оценивались дозозависимые эффекты карведилола, снижение смертности и увеличение фракции выброса левого желудочка у больных СД с СН установлено при использовании всех доз карведилола, включая 6,25 мг [27].

Очевидно, преимущества использования карведилола у больных СД с СН определяются отмеченными ранее позитивными свойствами: вазодилатация, способствующая уменьшению инсулинорезистентности и дислипидемии, улучшение почечного кровотока и снижение резистентности периферических сосудов, повышение чувствительности к инсулину, уменьшение микроальбуминурии. Кроме того, поскольку в поврежденном сердце происходит перераспределение адренорецепторов в сторону увеличения β₂- и α₁-рецепторов (табл. 4), карведилол, вероятно, имеет большую способность уменьшать кардиотоксическое действие адренергической системы на миокард при СН [28].

Заключение

Бета-блокаторы являются обязательным компонентом терапии больных СД с ИБС, СН, в остром постинфарктном периоде и для профилактики повторного инфаркта миокарда, так как достоверно снижают риск общей и сердечно-сосудистой смертности. Неселективные β-блокаторы без вазодилатирующей активности (пропранолол), и, в меньшей степени, типичные β₁-селективные адреноблокаторы (атенолол, метопролол) усиливают инсулинорезистентность периферических тканей и способствуют развитию дислипидемии, поэтому их следует избегать в лечении больных СД. Высокоселективные β-блокаторы практически не оказывают негативных метаболических эффектов, а β-блокаторы с вазодилатирующей активностью, такие как небиволол, карведилол, способны улучшать показатели углеводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, оказывать нефропротекторный эффект, в связи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении пациентов с СД или метаболическим синдромом. При этом наиболее оптимальным выбором, «идеальным β-блокатором для больных СД» [15], с полным правом можно считать карведилол, доказанные преимущества которого определяются его α₁-блокирующими свойствами.

Литература

1. Hollenberg N.K. The Role of β-Blockers as a Cornerstone of Cardiovascular Therapy// Am J Hypertens. – 2005. – Vol. 18, № 12, Part 2. – P. 165S-168S.
2. Cruickshank J.M. Beta-blockers continue to surprise us // Eur Heart J. – 2000. – Vol. 21, № 5. – P. 354-364.
3. Lуpez-Sendуn J., Swedberg K., McMurray J. et al. Task Force On Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25, № 15. – P. 1341-1362.
4. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. – 1998. – Vol. 317, № 7160. – P. 713-720.
5. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292, № 18. – P. 2227-2236.
6. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. – 1998. – Vol. 11, № 10. – P. 1258-1265.
7. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control // QJM. – 2006. – Vol. 99, № 7. – P. 431-436.
8. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. – 2001. – Vol. 37, № 2. – P. 250-254.
9. Jacob S., Henriksen E.J. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2004. – Vol. 6, № 12. – P. 690-696.
10. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin α₁ in noninsulin-dependent diabetics // J Cardiovasc Pharmacol. – 1986. – Vol. 8, Suppl 11. – P. S96-S99.
11. Wang B., Song W.H., Liu G.Z. Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective betα₁ blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. – 2005. – Vol. 44, № 7. – P. 503-505.
12. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study // Clin Drug Investig. – 2007. – Vol. 27, № 12. – P. 841-849.

Полный список литературы, включающий 28 пунктов, находится в редакции.