Розділи: Огляд

Бета-адреноблокаторы при сахарном диабете: метаболические проблемы и их оптимальное решение

В.И. Волков, С.А. Серик, Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

В настоящее время β-блокаторы применяются для лечения практически всех сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), хронической ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда и при вторичной профилактике после перенесенного инфаркта, сердечной недостаточности (СН), суправентрикулярных и желудочковых аритмий, пролапса митрального клапана, нейроциркуляторной дистонии, гипертрофической кардиомиопатии, гликозидной интоксикации, синдрома удлиненного Q-Т, тетрады Фалло, митрального стеноза. Кроме перечисленных кардиологических заболеваний, перечень показаний к использованию β-блокаторов включает в себя профилактику мигрени, эссенциальный тремор, абстинентный синдром (delirium tremens), ситуативную тревогу, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, глаукому, портальную гипертензию и желудочно-кишечное кровотечение [1]. Пожалуй, нет другого класса сердечно-сосудистых препаратов с таким широким спектром показаний.

Вместе с тем есть клинические ситуации, когда отношение к назначению β-блокаторов не совсем однозначно из-за присущих им нежелательных эффектов. Одной из проблемных категорий пациентов, у которых применение β-блокаторов активно дискутируется со времени их внедрения в терапевтическую практику, являются больные сахарным диабетом (СД). Использование первых препаратов данной группы привело к формированию негативного образа, ассоциированного с неблагоприятными метаболическими свойствами [2]: • типичные β-блокаторы способствуют повышению гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина, инсулинорезистентности;
• типичные β-блокаторы повышают уровни триглицеридов и снижают холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• неселективные β-блокаторы могут пролонгировать индуцированную инсулином гипогликемию и маскировать ее симптомы;
• β-блокаторы вызывают увеличение веса.

Эти опасения справедливы в отношении определенного ряда β-блокаторов. Но имеющиеся в современном арсенале β-блокаторы достаточно гетерогенны и различаются по избирательности связывания β-рецепторов (неселективные β1-, β2-адреноблокаторы и селективные β1-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые β-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами, опосредованными блокадой α1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол) или стимуляцией β2-рецепторов (целипролол), или через механизмы, независимые от адреноблокады (небиволол, буциндолол). Кроме этого, β-блокаторы подразделяют на липофильные и гидрофильные (табл. 1) [3].

Свойства β-блокаторов напрямую связаны с тем, какие именно адренорецепторы они блокируют. В таблице 2 представлены локализация β1-, β2-адренорецепторов в различных тканях и эффекты, связанные с их активацией [3]. Блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект. Очевидно, что все положительные эффекты β-блокаторов в основном обусловлены их воздействием на β1-рецепторы, в то же время большинство негативных эффектов сопряжено с блокадой β2-адренорецепторов.

Метаболические эффекты β-блокаторов при СД

Повышение инсулинорезистентности и ухудшение гликемического контроля – основные проблемы при использовании β-блокаторов у больных СД. Эти негативные эффекты отмечаются при использовании как неселективных β-блокаторов, так и β1-селективных, например атенолола и метопролола. Так, терапия пропранололом в исследовании MRC приводила к повышению глюкозы крови и увеличению назначения гипогликемических препаратов у постинфарктных больных в исследовании BHAT [2]. В британском проспективном исследовании UKPDS значение метаболических побочных действий обычных β-блокаторов проявилось в том, что у больных, получавших β1-селективный блокатор атенолол, достоверно увеличилась потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой у пациентов, получавших каптоприл [4]. В клиническом испытании GEMINI у больных СД и АГ метопролол способствовал увеличению концентрации гликозилированного гемоглобина [5].

Причины снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов не совсем понятны. Описаны несколько механизмов, которые, как предполагается, могут участвовать в усилении инсулинорезистентности (табл. 3).

Наиболее важны гемодинамические эффекты этих препаратов [7]. В нормальных условиях инсулин вызывает вазодилатацию и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что тесно сопряжено с утилизацией глюкозы. При СД эндотелийзависимая инсулинопосредованная вазодилатация нарушена, и это считается основной причиной снижения индуцированного инсулином захвата глюкозы в периферических тканях. В норме острая стимуляция симпатической нервной системы снижает стимулированный инсулином захват глюкозы в мышцах посредством вазоконстрикции и снижения кровотока. Этот эффект опосредован α1-адренорецепторами. При лечении типичными β-блокаторами неблокированная α1-активность может вызывать вазоконстрикцию и снижение кровотока, что приводит к уменьшению индуцированного инсулином захвата глюкозы, другими словами – к инсулинорезистентности. Необходимо отметить, что стимуляция β2-рецепторов вызывает вазодилатацию, поэтому неселективная β-блокада предотвращает β2-стимулированное увеличение кровотока. В соответствии с этой теорией чувствительность к инсулину при использовании β1-селективных адреноблокаторов ухудшается в меньшей степени, чем под влиянием неселективных β-блокаторов [6].

Лечение β-блокаторами может также влиять на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Бета-блокаторы способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения β2-опосредованного высвобождения инсулина.

Увеличение массы тела – еще один предполагаемый механизм снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов. Увеличение веса пациентов, принимающих β-блокаторы, отмечено во многих исследованиях. Перечень потенциальных механизмов этого эффекта включает снижение уровня метаболизма, изменения процессов обеспечения температурного баланса и потребления кислорода тканями организма, снижение термического эффекта пищи, ингибирование липолиза [8]. Хотя избыточная масса тела тесно взаимосвязана с инсулинорезистентностью, эта ассоциация не считается первостепенным механизмом снижения чувствительности к инсулину под влиянием β-блокаторов.

При инсулинзависимом СД β-блокаторы могут маскировать некоторые адренергические симптомы гипогликемии (тремор, тахикардию) при сохранении сильного потоотделения [3]. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих β-блокаторы, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара в крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы. Поэтому у инсулинзависимых пациентов высокоселективная β1-адреноблокада наиболее предпочтительна. При СД 2-го типа проблема гипогликемии и β-адреноблокады минимальна, особенно при использовании метформина или тиазолидиндионов.

Бета-блокаторы способны оказывать негативное влияние на липидный спектр крови: они увеличивают уровни триглицеридов и снижают концентрацию холестерина ЛПВП, увеличивают количество малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что ассоциировано с инсулинорезистентностью [9]. Эти эффекты обусловлены ингибированием двух важных ферментов метаболизма липопротеидов: липопротеинлипазы и лецитин-холестерин ацилтрансферазы в результате β-блокады. Альфа-1-блокада, напротив, повышает активность этих ферментов, способствуя снижению уровней триглицеридов и повышению холестерина ЛПВП. Таким образом, большинство негативных метаболических эффектов β-блокаторов при СД сопряжены с блокадой β2-адренорецепторов (нарушение обмена глюкозы и липидов, снижение периферического кровотока). Вместе с тем всесторонняя адреноблокада (β1, β2 и α1) дает возможность не только уменьшить негативные эффекты β-блокады, но и улучшить некоторые метаболические параметры. Очевидно, применение высокоселективных и неселективных β-блокаторов с дополнительной α1-блокадой, вазодилатирующих β-блокаторов позволит избежать нежелательных метаболических нарушений.

Клинические данные

Действительно, в нескольких небольших исследованиях продемонстрировано отсутствие негативных метаболических эффектов у больных СД и АГ при использовании высокоселективного β1-адреноблокатора бисопролола [10, 11]. А при терапии высокоселективным β1-блокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом отмечено улучшение метаболических параметров (снижение инсулинорезистентности и уровней гликозилированного гемоглобина) и уменьшение микроальбуминурии [12, 13]. С другой стороны, есть сообщения и о некоторых негативных эффектах небиволола у больных СД. В частности, по данным Peter P. и соавт. [14], при лечении АГ у больных СД небиволол не оказывал влияния на гликемический контроль, был нейтрален в отношении триглицеридов и общего холестерина и даже способствовал увеличению холестерина ЛПВП, но уменьшал общую антиоксидантную активность крови, в результате чего отмечалось формирование потенциально атерогенных субфракций ЛПНП.

Наиболее убедительными доказательствами метаболического преимущества при СД обладает карведилол – неселективный β-блокатор с α1-блокирующими свойствами. Обусловленная α1-блокадой вазодилатация в скелетной мускулатуре увеличивает инсулинопосредованное поступление глюкозы в миоциты и снижает инсулинорезистентность. Снижение инсулинорезистентности не только обеспечивает уменьшение гликемии и триглицеридов, но также повышает уровень холестерина ЛПВП. К важным дополнительным преимуществам карведилола относят его выраженные антиоксидантные свойства [15, 16]. Проведенные до настоящего времени сравнительные исследования метаболических характеристик карведилола и β1-селективных адреноблокаторов при лечении больных СД неоспоримо свидетельствуют о превосходстве карведилола.

Так, при сравнении эффектов β1-селективного блокатора атенолола и карведилола у больных СД 2-го типа с АГ установлено, что атенолол и карведилол одинаково эффективно снижали артериальное давление и уменьшали массу миокарда левого желудочка, но на метаболические параметры оказывали различное, в большей степени прямо противоположное действие: уровни гликемии и инсулина натощак снижались при терапии карведилолом и повышались под влиянием атенолола, чувствительность тканей к инсулину повышалась у больных, получавших карведилол, и снижалась в группе атенолола. Кроме того, карведилол уменьшал уровни триглицеридов, повышал холестерин ЛПВП, снижал перекисное окисление липидов. При этом карведилол, как и атенолол, не пролонгировал гипогликемию [17].

По нашим данным, трехмесячная терапия карведилолом (кориол, KRKA) у больных ИБС и СД приводила к снижению инсулинорезистентности, которую определяли по индексу HOMA-IR, уровня гликозилированного гемоглобина, признаков оксидативного стресса, тогда как β1-селективный адреноблокатор бисопролол не оказывал позитивного влияния на эти показатели.

Наиболее крупным клиническим испытанием, в котором проводилось сравнение влияния β-блокаторов на метаболические параметры у больных СД, явилось исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) [5]. Целью этого испытания было изучение влияния метопролола тартрата и карведилола на контроль гликемии при лечении АГ у больных СД 2-го типа. В исследование были включены 1 235 пациентов, 737 из которых получали метопролол в дозе 50-200 мг дважды в день, а 498 – карведилол в дозе 6,25-25 мг дважды в день в течение 35 недель. До включения пациентов в исследование антидиабетическая терапия была стабильной в течение 3 месяцев, а гипотензивная (с обязательным использованием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотенизна II) – в течение 1 месяца. После 5 месяцев наблюдения в группе карведилола средние значения гликозилированного гемоглобина не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15% (p < 0,001). Чувствительность к инсулину (определяемая по индексу НОМА-IR) улучшилась на фоне приема карведилола (индекс снизился на 9,1%, p < 0,004), но не метопролола (- 2,0%, p = 0,48). Карведилол оказывал выраженное нефропротекторное действие: риск развития микроальбуминурии при приеме карведилола был значительно ниже, чем в группе метопролола (6,4 и 10,3% соответственно).

Исследователями GEMINI был проведен также анализ липидных показателей и изменения массы тела пациентов. При оценке влияния карведилола и метопролола на показатели липидного обмена оказалось, что в конце этого исследования в группе карведилола уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина не-ЛПВП были достоверно ниже, чем у пациентов, получавших метопролол. Кроме того, в группе метопролола чаще возникала необходимость первичного назначения статинов или увеличения их дозы [18]. При анализе влияния этих β-блокаторов на вес пациентов было установлено, что терапия метопрололом ассоциировалась с достоверным увеличением массы тела, тогда как в группе карведилола значимого изменения веса пациентов не отмечено [19].

Одной из вторичных точек исследования GEMINI было сравнение влияния карведилола и метопролола на качество жизни больных СД по опроснику Diabetes Symptom Checklist, в котором оценивались симптомы, ассоциированные с СД, по 6 доменам: психология (утомляемость, когнитивный дистресс), нейропатия (боль и чувствительность), кардиология, офтальмология, гипер- и гипогликемия [20]. Карведилол проявил явные преимущества перед метопрололом и привел к достоверно более выраженному уменьшению диабет-ассоциированных симптомов в целом и в доменах симптомов гипер- и гипогликемии. Полученные данные однозначно свидетельствуют об улучшении качества жизни больных СД с АГ при лечении карведилолом.

Доказана эффективность карведилола и при лечении СН у больных СД. В соответствии с современными рекомендациями по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД (2007) β-блокаторы являются обязательным компонентом лечения СН при СД [21]. При этом на основе результатов многоцентровых исследований рекомендуется использовать только следующие β-блокаторы: метопролол, бисопролол и карведилол. До настоящего времени не проводилось исследований, спланированных специально для лечения больных СД и СН. Рекомендации основаны на анализе подгрупп больных СД, включенных в исследования MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS. В клиническом испытании метопролола сукцината MERIT-HF установлена тенденция к снижению общей смертности у больных СД, однако это улучшение было недостоверным [22]. В исследовании CIBIS-II бисопролол у больных СД также способствовал проявлению тенденции к снижению риска смерти, которая не достигала статистической значимости [23]. И только в исследованиях карведилола (US carvedilol trials, COPERNICUS) установлено достоверное снижение смертности в подгруппах больных СД [24-26]. Интересно, что в одном из 4 исследований US carvedilol trials – MOCHA, в котором оценивались дозозависимые эффекты карведилола, снижение смертности и увеличение фракции выброса левого желудочка у больных СД с СН установлено при использовании всех доз карведилола, включая 6,25 мг [27].

Очевидно, преимущества использования карведилола у больных СД с СН определяются отмеченными ранее позитивными свойствами: вазодилатация, способствующая уменьшению инсулинорезистентности и дислипидемии, улучшение почечного кровотока и снижение резистентности периферических сосудов, повышение чувствительности к инсулину, уменьшение микроальбуминурии. Кроме того, поскольку в поврежденном сердце происходит перераспределение адренорецепторов в сторону увеличения β2- и α1-рецепторов (табл. 4), карведилол, вероятно, имеет большую способность уменьшать кардиотоксическое действие адренергической системы на миокард при СН [28].

Заключение

Бета-блокаторы являются обязательным компонентом терапии больных СД с ИБС, СН, в остром постинфарктном периоде и для профилактики повторного инфаркта миокарда, так как достоверно снижают риск общей и сердечно-сосудистой смертности. Неселективные β-блокаторы без вазодилатирующей активности (пропранолол), и, в меньшей степени, типичные β1-селективные адреноблокаторы (атенолол, метопролол) усиливают инсулинорезистентность периферических тканей и способствуют развитию дислипидемии, поэтому их следует избегать в лечении больных СД. Высокоселективные β-блокаторы практически не оказывают негативных метаболических эффектов, а β-блокаторы с вазодилатирующей активностью, такие как небиволол, карведилол, способны улучшать показатели углеводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, оказывать нефропротекторный эффект, в связи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении пациентов с СД или метаболическим синдромом. При этом наиболее оптимальным выбором, «идеальным β-блокатором для больных СД» [15], с полным правом можно считать карведилол, доказанные преимущества которого определяются его α1-блокирующими свойствами.

Литература

1. Hollenberg N.K. The Role of β-Blockers as a Cornerstone of Cardiovascular Therapy// Am J Hypertens. – 2005. – Vol. 18, № 12, Part 2. – P. 165S-168S.
2. Cruickshank J.M. Beta-blockers continue to surprise us // Eur Heart J. – 2000. – Vol. 21, № 5. – P. 354-364.
3. Lуpez-Sendуn J., Swedberg K., McMurray J. et al. Task Force On Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25, № 15. – P. 1341-1362.
4. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // BMJ. – 1998. – Vol. 317, № 7160. – P. 713-720.
5. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292, № 18. – P. 2227-2236.
6. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. – 1998. – Vol. 11, № 10. – P. 1258-1265.
7. Sarafidis P.A., Bakris G.L. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control // QJM. – 2006. – Vol. 99, № 7. – P. 431-436.
8. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. – 2001. – Vol. 37, № 2. – P. 250-254.
9. Jacob S., Henriksen E.J. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2004. – Vol. 6, № 12. – P. 690-696.
10. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin α1 in noninsulin-dependent diabetics // J Cardiovasc Pharmacol. – 1986. – Vol. 8, Suppl 11. – P. S96-S99.
11. Wang B., Song W.H., Liu G.Z. Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective betα1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. – 2005. – Vol. 44, № 7. – P. 503-505.
12. Schmidt A.C., Graf C., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study // Clin Drug Investig. – 2007. – Vol. 27, № 12. – P. 841-849.

Полный список литературы, включающий 28 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 7-8 (18-19), 2008

  1. Т.М. Бенца, Е.А. Фогель, П.Л. Шупика

  2. Т.В. Мироненко, С.Г. Перетятько

  3. Л.Б. Новикова, Г.Г. Валитова

  4. Н.Н. Каладзе, Л.А. Семеренко, С.И. Георгиевского

  5. В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник и др.

Зміст випуску 6 (17), 2008

  1. М.Н. Долженко, П.Л. Шупика

  2. В.І. Денисюк, О.В. Ковальчук, О.В. Денисюк та ін.

  3. Н.Д. Чеботарев

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко

  5. Н.К. Мурашко, П.Л. Шупика

  6. Т.В. Мироненко

Зміст випуску 5 (16), 2008

  1. А.В. Фонякин, Е.В. Самохвалова, Л.А. Гераскина

  2. И.М. Меллина, Л.Б. Гутман, А.А. Гудыменко

  3. І.П. Катеренчук

  4. В.И. Волков, С.А. Серик, Л.Т. Малой

  5. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, П.Л. Шупика

  6. В.А. Левченко

Зміст випуску 4 (15), 2008

  1. С.М. Кузнєцова

  2. А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз и др.

  3. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  4. В.С. Ткачишин, О.О. Богомольця

  5. В.К. Гаврисюк, Ф.Г. Яновского

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Зміст випуску 3 (14), 2008

  1. В.К. Тащук

  2. Б.И. Голобородько

  3. В.І. Смоланка

  4. О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Зміст випуску 2 (13), 2008

  1. В.І. Паньків

  2. Ю.С. Рудык, Л.Т. Малой, Н.А. Кравченко и др.

  3. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  4. В.И. Черний, Т.В. Островая, И.А. Андронова и др.

  5. П.И. Никульников, А.О. Данилец, А.А. Шалимова

Зміст випуску 1 (12), 2008

  1. В.А. Шульман

  2. Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева

  3. В.И. Савченко

  4. П.И. Никульников, Г.Г. Влайков, А.А. Гуч и др.

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. В.К. Гринь, О.И. Столика, В.Б. Костогрыз и др.