Эффективность фондапаринукса в лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST при отсутствии реперфузионной терапии

Лечение пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с элевацией сегмента ST включает в себя введение антитромботических препаратов, а также, если это возможно, проведение реперфузии – первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или тромболитическое лечение [1, 2]. Возможность проведения реперфузии ограничивается рядом факторов, в том числе наличием противопоказаний: высокого риска развития кровотечений, позднего диагностирования (более 6-12 часов от начала проявления симптомов) и ограниченного доступа для проведения ЧКВ. Поэтому более четверти пациентов при ОИМ с элевацией сегмента ST не получают реперфузионной терапии [3-5]. Данная группа пациентов гетерогенна, включает пациентов с высоким риском смерти. Именно поэтому они нуждаются в экстренной помощи.
Ингибирование тромбоцитов с помощью аспирина значительно снижает частоту развития смерти и повторного инфаркта миокарда (ИМ) у всех пациентов с ОИМ c элевацией сегмента ST, которые проходят разнообразные виды лечения (даже тем, которым не проводится реперфузия) [6]. Метаанализ также показал преимущество назначения нефракционированного гепарина (НФГ) без сопутствующего введения аспирина у пациентов, которым не назначалась фибринолитическая терапия [6]. Существует очень мало данных об эффекте одновременного назначения НФГ и аспирина пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводилась фибринолитическая терапия. Назначение эноксапарина (низкомолекулярного гепарина) не имеет никаких преимуществ перед назначением НФГ пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводится фибринолитическое лечение [7]. Только ревипарин (низкомолекулярный гепарин) по сравнению с плацебо снижает частоту случаев смерти, повторного инфаркта и инсульта, однако данный препарат еще не слишком широко распространен. Возможность назначения каких-либо антитромботических препаратов пациентам, которым невозможно провести реперфузию, остается на усмотрение врача [8]. 
Синтетический пентасахарид – фондапаринукс – селективно связывает антитромбин и быстро ингибирует фактор Ха [9]. В исследовании OASIS-5 пациентам с острым коронарным синдромом, но без элевации сегмента ST, назначали фондапаринукс и эноксапарин [10]. Введение этих препаратов имело одинаковый кратковременный эффект – предотвращало ранние ишемические проявления, но фондапаринукс снижал частоту кровотечений и уровень смертности на первом и шестом месяцах лечения.
В исследовании OASIS-6 сравнивали эффект от подкожного ежедневного введения 2,5 мг фондапаринукса и других стандартных методов антикоагулянтной терапии у пациентов, которым выполнялось либо ЧКВ, либо тромболизис, и у пациентов, которым не проводилась реперфузия [11]. В течение первых 30 дней случаи смерти или развитие повторного инфаркта в контрольной группе составили 11,2%, в группе фондапаринукса – 9,7% (с небольшой предрасположенностью к развитию острых кровотечений). Учитывая, что четверти пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST не проводят реперфузионную терапию, были проведены анализы больных этой подгруппы (2 867 человек).

Материалы и методы исследования
OASIS-6 – рандомизированное двойное слепое исследование стратегии лечения: использование фондапаринукса (антикоагулянтные препараты во время пребывания пациента в госпитале) или стандартных методов (НФГ или полное отсутствие антикоагулянтной терапии) у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым проводили ЧКВ или фибринолитическую терапию, или вообще не выполняли реперфузию. В исследовании принимали участие 447 центров из 41 страны. После письменного согласия все пациенты с ОИМ с элевацией сегмента ST (в течение первых 24 часов от начала проявления симптомов) становились участниками исследования. В дальнейшем этот промежуток был уменьшен до 12 часов на основании результатов клинического исследования по оценке эффекта приема ревипарина и изменения метаболизма при лечении ОИМ (CREATE) [8]. Исследование продемонстрировало незначительное преимущество при начале проведения антикоагулянтной терапии в первые 12 часов с момента проявления симптомов. Пациенты с противопоказаниями к антикоагулянтной терапии (высокий риск развития кровотечений, прием пероральных антикоагулянтов, уровень креатинина > 265 ммоль/л (3,0 мг/дл)) не принимали участия в исследовании. Рандомизация проводилась по назначению НФГ (группа II) или отсутствию показаний к его применению (группа I). В исследовании анализировались данные пациентов, которым невозможно было провести реперфузионную терапию по причине позднего обращения либо из-за наличия абсолютных противопоказаний. Согласно протоколу, пациенты были распределены на две группы (группа I и группа II) для отображения изменчивости в современной клинической практике.
В группе I (1 226 человек) пациентам, которым не назначалась реперфузионная терапия, ежедневно подкожно вводили однократно 2,5 мг фондапаринукса либо плацебо в течение 8 дней или до выписки из госпиталя. В группе II (1 641 человек) пациенты получали фондапаринукс или плацебо (первая доза внутривенно, последующие – подкожно) в течение 8 дней или до выписки из госпиталя. В контрольной подгруппе группы II пациентам выполнялись болюсные инъекции НФГ (60 МЕ/кг), затем инфузия 12 МЕ/кг в течение 24-48 часов. В группе фондапаринукса проводились такие же болюсные инъекции и инфузии с плацебо. Максимальная болюсная доза НФГ составила 4 000 МЕ, максимальная скорость инфузии – 1 000 МЕ/ч у пациентов с весом > 70 кг. Данные дозы регулировали так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) колебалось в пределах терапевтической нормы. Для того чтобы соблюдать условия двойного слепого исследования пациентам, которые получали плацебо и НФГ, каждые 3 часа определяли АЧТВ. Центральная компьютеризированная система демонстрировала реальные или ложные значения АЧТВ, которые использовали для корректировки инфузии.
Первичным и комплексным исходом для исследования OASIS-6 была частота случаев смерти или повторного инфаркта миокарда в течение первых 30 дней. Эти значения также оценивали на 9-й день и в конце исследования (от 90 до 180 дней). Заранее было решено (без учета каких-либо результатов) наблюдать всех пациентов, которые зарегистрировались после 21 марта 2005 г., только в течение 90 дней. В данной подгруппе 1 033 пациента наблюдались в течение 90 дней и 1 834 – 180 дней. Первичной задачей данного исследования была оценка безопасности и эффективности фондапаринукса в сравнении со стандартными методами лечения (плацебо и НФГ) среди пациентов, которым не проводилась реперфузионная терапия. Был сделан анализ исходов, в том числе частоты случаев смерти, повторного инфаркта и острого кровотечения. Определение повторного инфаркта и классификация смертей и кровотечений были опубликованы ранее [11]. Согласно стандартным определениям, все случаи смерти, повторных инфарктов, инсультов, кровотечений (массивных и острых) были распределены. В данном анализе использована классификация кровотечений, которая позволяет сравнить проведение тромболизиса при ИМ [12]. Кровотечения классифицированы как острое (фатальное и внутричерепное кровотечение, тампонада сердца, клинически значимое кровотечение со снижением уровня гемоглобина > 5 г/дл, каждое переливание крови увеличивает содержание гемоглобина на 1 г/дл); малое (клинически явное кровотечение со снижением содержания гемоглобина от 3 до 5 г/дл, которое не соответствует критериям острого кровотечения, каждое переливание крови увеличивает содержание гемоглобина на 1 г/дл) и другие.
Использовалась описательная статистика. Процент дискретных переменных и средних значений ± стандартное отклонение для непрерывных переменных были рассчитаны для основных характеристик. Эффекты лечения представлены на шкале риска и в виде 95% доверительного интервала [ДИ] (благодаря пропорциональной модели риска Кокса), также проводились тесты на гетерогенность. При формировании подгрупп учитывали первоначальную стратегию лечения (ЧКВ, тромболитическая терапия, отсутствие реперфузионного лечения), пол, время от появления симптомов и до начала лечения, группа (использование НФГ или плацебо). Из-за большого количества подгрупп для проведения анализа был проведен тест с двусторонним уровнем для определения взаимодействия между группами (0,01). 

Результаты исследования и их обсуждение
Перед рандомизацией основные характеристики и методы антитромботического лечения были распределены между группами пациентов, которые принимали фондапаринукс, и теми кто входил в контрольную группу (НФГ или плацебо) (табл. 1). По сравнению с пациентами, которым проводилась реперфузионная терапия, пациенты в данном исследовании были старше (средний возраст 64,8 против 60,5 лет) и среднее время от начала проявления симптомов до начала лечения было в 2 раза длиннее (10,7 против 5,3 часа). Соотношение пациентов, перенесших в прошлом ИМ, инсульт или имевших артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, было значительно выше в группе пациентов, которым не проводилась реперфузионная терапия.
Практически все пациенты принимали аспирин. Использование β-блокаторов, ингибиторов АПФ и препаратов, снижающих содержание липидов, даже после рандомизации было достаточно высоким (табл. 2). После рандомизации НФГ (вне исследования) назначался у 7,7% пациентов, низкомолекулярный гепарин – у 5,8%, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIа – у 4,2%. Эти показатели одинаковые в обеих группах (контрольной и фондапаринукса). Однако назначения проводились значительно позже, чем пациентам с реперфузионной терапией. Приблизительно у 26% пациентов назначался клопидогрель. Этот показатель в два раза меньше, чем количество пациентов с реперфузионной терапией. Фондапаринукс и плацебо назначали на протяжении 8 дней соответственно.
В подгруппе пациентов, которым не проводилась реперфузионная терапия, частота случаев смерти, повторного инфаркта в течение первых 30 дней была значительно ниже в группе фондапаринукса, чем в контрольной (с приемом НФГ и плацебо) (рис. 1). Отмечалась значительная тенденция к снижению показателей отдельных индивидуальных компонентов (первичного исхода) (табл. 3). Соотношение пациентов с острыми кровотечениями и инсультами в обеих группах было практически одинаковым. В целом, лечение фондапаринуксом положительно влияло на клиническую картину заболевания (соотношение случаев смерти, повторного ИМ, острых кровотечений и случаев смерти, повторного инфаркта и инсультов) (табл. 3).
Преимущества лечения фондапаринуксом были очевидны уже на 3-й день исследования по частоте случаев смертей и повторных инфарктов (отношение риска [ОР] 0,77; 95% ДИ 0,58-1,04) и сохранились до конца исследования (3-6 месяцев) (рис. 1). Клиническое соотношение преимущество/риск развития смерти, повторного ИМ и острых кровотечений также изменилось в группе фондапаринукса в конце исследования (ОР 0,82%, 95% ДИ 0,69-0,97).
Основываясь на заключениях докторов, 1 226 пациентов группы I не нуждались в назначении НФГ, 1 641 пациент группы II – нуждался. Фондапаринукс вводили 8 дней в обоих группах. НФГ вводился в течение 42 часов в группе II. 
Уже на 3-й день исследования проявилось улучшение при использовании фондапаринукса (частота случаев смертей и повторного ИМ) в обеих группах: в группе I – фондапаринукс против плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,48-1,2); в группе II – фондапаринукс против НФГ (ОР 0,79; 95% ДИ 0,53-1,16; р = 0,91) для гетерогенности. Были получены достоверные результаты по первичному исходу в течение первых 30 дней (частота случаев смерти и повторного ИМ) в обеих группах: фондапаринукс против плацебо (ОР 0,88; 95% ДИ 0,65-1,19) и фондапаринукс против НФГ (ОР 0,74; 95% ДИ 0,57-0,97) (рис. 2).
Частота случаев развития острого кровотечения в течение первых трех дней незначительно отличалась в обеих группах: фондапаринукс против плацебо (ОР 0,39; 95% ДИ 0,08-2,00) и фондапаринукс против НФГ (ОР 0,72; 95% ДИ 0,30-1,71; р = 0,51). Также в течение первых 30 дней не отмечалось значительной разницы в частоте развития острого кровотечения в обеих группах: фондапаринукс против плацебо (ОР 0,78; 95% ДИ 0,21-2,89) и фондапаринукс против НФГ (ОР 0,84; 95% ДИ 0,41-1,72) (рис. 3).
Около 28% пациентов, которым не проводилась реперфузионная терапия, были отобраны в первые 
6 часов от начала проявления симптомов, 38% – в течение 6-12 часов и 34% – в течение 12 часов и более. Не наблюдалось значительной неоднородности в значениях эффективности фондапаринукса и других препаратов (контрольная группа) по отношению к частоте случаев смерти и повторного инфаркта в течение первых 30 дней и ко времени от начала проявления симптомов (рис. 2). Также наблюдалась практически одинаковая тенденция к снижению частоты случаев смерти и повторного инфаркта в течение первых 30 дней при приеме фондапаринукса среди мужчин и женщин (рис. 2). Вне зависимости от пола и времени начала симптомов не было также значительной разницы в показателях частоты развития острых кровотечений в контрольной группе и группе, в которой пациенты принимали фондапаринукс (рис. 3).
После отбора клопидогрель назначался у 735 (26%) пациентов, 709 из них (96,5%) также принимали аспирин. Сопутствующий прием клопидогреля значительно не влиял на эффективность фондапаринукса по сравнению с контрольной группой (рис. 2). Частота развития острых кровотечений была одинаково низкой в обеих группах с и без сопутствующего приема клопидогреля (рис. 3).
У пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST прием фондапаринукса в течение 8 дней значительно снизил частоту случаев смерти и повторного инфаркта на протяжении первых 30 дней (по сравнению с этими показателями при приеме плацебо и введении НФГ (в течение 42 часов). Большинство пациентов также получали аспирин, β-блокаторы и ингибиторы АПФ для улучшения прогноза после перенесенного ИМ с элевацией сегмента ST [6, 13, 14]. Риск развития кровотечений и инсультов при назначении фондапаринукса не повышался, что соответствует результатам основных исследований OASIS-5 и OASIS-6 [10, 11]. Эффект при приеме фондапаринукса и НФГ (в контрольной группе) значительно не отличался, однако в течение первых 3 дней преимущество приема фондапаринукса было очевидным.
Хотя всем пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST рекомендуется проведение реперфузионной терапии, количество больных с этим диагнозом, которым противопоказана данная терапия, по результатам последних клинических исследований, варьирует 
от 21 до 46% [8, 11, 15]. Также это зависит от причины отмены реперфузионной терапии (например, время от начала проявления симптомов). В Национальном американском регистре ИМ (NRMI 2 и NRMI 3) около 30% пациентов из 376 753 больных с ИМ с элевацией сегмента ST, которые поступили в течение 12 часов от начала проявлении симптомов, не проводилась реперфузионная терапия (в период 1994-1999 гг.) [16]. Во Всемирном регистре острых коронарных событий больных (GRACE) у 30% пациентов из 1 763, поступивших в течение 12 часов от начала проявления симптомов, не проводилось реперфузионное лечение. Причинами того, что пациентам не назначается реперфузионная терапия, могут быть позднее обращение, ограниченный доступ к проведению реперфузионной терапии, недостаток экономических ресурсов в развивающихся странах, абсолютные и относительные противопоказания к реперфузионной терапии (высокий риск развития кровотечений, пожилой возраст, женский пол) [3]. В исследовании OASIS-6 не выполнялась реперфузионная терапия пациентам пожилого возраста, с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, предыдущими ИМ и инсультами, что частично объясняет высокий уровень развития ишемии по сравнению с пациентами, которым была проведена реперфузионная терапия. Согласно данным NRMI и GRACE, реперфузионная терапия редко назначается пациентам с высоким риском (например, лицам пожилого возраста, с застойной сердечной недостаточностью, с аортокоронарным шунтированием, сахарным диабетом) и пациентам без загрудинной боли [3, 17]. Таким образом, все пациенты с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводилась реперфузионная терапия, находятся в группе риска, поэтому даже самое незначительное снижение частоты случаев смерти и повторного инфаркта среди данных пациентов является клинически значимым.
При пересмотре результатов клинических исследований, которые оценивали использование НФГ у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST (до эры реперфузии), отмечалось снижение смертности и частоты случаев повторного инфаркта на 17 и 22% соответственно [18]. В этих исследованиях аспирин редко использовался, поскольку его прием редко давал положительные результаты. В настоящем исследовании с использованием аспирина в основном проводился анализ эффективности приема фондапаринукса и сопутствующих результатов эффективности приема плацебо и НФГ (в контрольной группе).
Анализировался также эффект от введения низкомолекулярного гепарина (одновременно с аспирином) пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не назначалась реперфузионная терапия. В исследовании ТЕТАМI (назначение эноксапарина и тирофибана пациентам с ОИМ) принимали участие 1 224 пациента с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводилась реперфузионная терапия [7]. Сравнивался эффект от введения эноксапарина (подкожно 2 раза в день) в течение 2-8 дней и НФГ с и без использования антагониста рецепторов гликопротеина IIb/IIIa – тирофибана (факториальный план 2 х 2). При назначении эноксапарина и НФГ не отмечалось достоверной разницы в показателях смертности, частоте развития повторного инфаркта или повторной стенокардии в течение первых 30 дней. Также не наблюдалось значительных отличий в безопасности данных препаратов. Дополнительное назначение тирофибана также не давало положительных результатов.
При проведении исследования CREATE оценивалась эффективность низкомолекулярного гепарина ревипарина и плацебо у 21% пациентов с ОИМ без реперфузионной терапии (3 325 из 15 570 больных). Введение ревипарина (подкожно дважды в день в течение 7 дней) снизило частоту случаев смерти, повторного инфаркта и инсульта в течение первых 7 дней по сравнению с назначением плацебо (ОР 0,79; ДИ 95% 0,65-0,95). Наблюдалось значительное увеличение частоты случаев развития кровотечений (в том числе внутричерепных) при приеме ревипарина, хотя частота случаев развития кровотечений в группах, где не проводилась реперфузионная терапия, была низкой. Ревипарин можно использовать как альтернативный антитромботический препарат у пациентов с ОИМ и элевацией сегмента ST без реперфузионной терапии, однако этот препарат еще не достаточно изучен. Исследования по оценке эффективности более современных антитромботических препаратов (прямых ингибиторов тромбина и внутривенных ингибиторов тромбоцитов) у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST без реперфузионной терапии не проводились.
Ингибирование тромбоцитов аспирином снижает уровень смертности совместно и без проведения сопутствующей реперфузионной терапии, что является основным условием для проведения антитромботической терапии у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST [6]. Последнее исследование (СОММIТ – изучение эффективности клопидогреля и метопролола у пациентов с ИМ) по оценке эффективности назначения клопидогреля и аспирина показало значительное снижение частоты случаев смерти, повторного инфаркта или инсульта без повышения риска развития острых кровотечений по сравнению с назначением только аспирина у 45 852 пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST [15]. К сожалению, результаты исследования (СОММIТ) не были доступны во время проведения OASIS-6, поэтому только у 25% пациентов назначались клопидогрель и аспирин. Согласно результатам исследования, были доказаны эффективность и безопасность фондапаринукса.
Уникальным аспектом фондапаринукса является то, что при приеме данного препарата пациентами с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводилась реперфузионная терапия, значительно снижается частота случаев смерти, повторного инфаркта и не повышается частота развития острых кровотечений. Эти качества выделяют данный препарат среди остальных антитромботических средств, которые используются при ОИМ: НФГ, низкомолекулярный гепарин (эноксапарин и ревипарин), прямые ингибиторы тромбина, ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa [6, 8, 19-21]. Результаты исследования OASIS-6 демонстрируют более низкую частоту развития острых кровотечений при назначении фондапаринукса по сравнению с использованием эноксапарина (исследование OASIS-5). Это клинически важно, так как последние исследования острого коронарного синдрома показали, что развитие кровотечений напрямую связано с повышением уровня смертности [22, 23].
При проведении исследования имелся ряд ограничений. Был проведен изолированный анализ основных типов реперфузионной терапии (первичное ЧКВ, тромболитическая терапия и отсутствие реперфузионной терапии), использования НФГ, влияние пола и начала проявления симптомов на эффективность лечения. Следует с осторожностью относиться к исследованиям подгрупп, особенно к проводившимся в более поздний период (например, анализ подгруппы пациентов, которым назначался клопидогрель), в связи с тем, что осуществляется большое количество обследований. Отсутствие статистической неоднородности в разных подгруппах пациентов, которым не проводилось первичное ЧКВ, дает уверенность в том, что фондапаринукс будет эффективен и в других подгруппах пациентов. К сожалению, в исследовании не указывались индивидуальные причины отказа от проведения реперфузионной терапии (это являлось ограничением в данном исследовании). Причины отказа пациентам, доставленным в госпиталь позже 12 часов, или больным, которые были старше рекомендуемого возраста, очевидны.

Выводы 
Использование фондапаринукса (в виде подкожных инъекций) у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводилась реперфузионная терапия, значительно снижает частоту случаев смерти, повторного инфаркта без увеличения риска развития острых кровотечений и инсульта по сравнению со стандартной терапией. Полученные результаты исследования демонстрируют преимущества препарата, применение которого снижает риск развития ишемии и является безопасным.

¹ Клинический исследовательский центр при университетском госпитале, Упсала, Швеция.
² Медицинский отдел Исследовательского института здоровья нации, Университет МакМастера, Институт науки о здоровье, Гамильтон, Канада.


Сокращенный первод основного текста подготовлен к.м.н. О.Н. Лазаренко.

Eur Heart J., 2008; 29: 315-323.

Полный текст читайте на сайте www.escardio.org