Розділи: Огляд

Влияние полиморфизма генов адренорецепторов на развитие сердечно-сосудистой патологии и эффективность b-адреноблокаторов

Ю.С. Рудык, Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков; Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова, Харьковский национальный медицинский университет

В последнее десятилетие мы стали свидетелями того, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) превратилась из противопоказания в прямое показание к применению β-адреноблокаторов. Хорошо известно, что в центре сердечно-сосудистого континуума при ХСН находится активация симпатоадреналовой системы, играющая вместе с ренин-ангиотензиновой системой ключевую роль на всех его этапах, начиная с воздействия на уровне факторов риска и заканчивая развитием ХСН. С этой точки зрения совершенно логично применение
β-адреноблокаторов. Современная доктрина их использования при ХСН основывается на почти 30-летнем опыте экспериментальных и клинических пилотных исследований и мотивируется результатами широко известных многоцентровых исследований – USCP (1996),
CIBIS-II (1999), MERIT-HF (1999), COPERNICUS (2001), SENIORS (2004), CIBIS-III (2005), – охвативших в общей сложности более 10 тыс. пациентов. Уже в конце 90-х гг. прошлого века β-адреноблокаторы стали основными средствами терапии ХСН [26]. Они заняли прочное место среди препаратов первого ряда для лечения этого заболевания. Бета-адреноблокаторы показаны при ХСН любой тяжести, хотя опыт длительной терапии препаратами при легком течении ХСН (I функциональный класс [ФК] NYHA) еще не достаточен. Тяжелая степень ХСН (IV ФК NYHA) не является противопоказанием к терапии β-адреноблокаторами. К настоящему времени в рекомендациях по лечению пациентов с ХСН не внесены схемы дифференцированного применения β-адреноблокаторов с учетом данных, полученных в исследовании CIBIS-III. Нерешенными остаются вопросы дифференцированного применения β-адреноблокаторов у различных категорий больных ХСН и ранней диагностики резистентности к этим препаратам, неясно в каких клинических ситуациях лучше применять тот или иной β-адреноблокатор. Предполагается, что существует группа пациентов (по разным данным, от 30 до 60%), резистентных к применению β-адреноблокаторов, что, очевидно, связано с полиморфизмом гена, кодирующего β1-адренорецептор (β1-АР) [1, 2].
Важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы играет сосудистый эндотелий, в частности путем регуляции локализованных в нем АР [2]. Выделяют α-АР и β-АР, подразделяющиеся на несколько подтипов: α, α1B, α1D, α2A/D, α2B, α, β1, β2, β3 и два кандидата – α1L и β4, которые могут быть конформационными вариантами АР (α и β1 соответственно). Инотропные и хронотропные эффекты сердца модулируются, в частности, β1- и
β2-АР. Отмечается генетическая гетерогенность структуры β-АР в популяциях [24, 28]. Все АР – это G-протеинсвязанные рецепторы (GPCR). Каждый тип рецепторов преимущественно связывается с определенным классом G-протеинов, например α1-АР с Gq, α1-АР с Gi, β2-АР с Gs.

Бета-адренорецепторы
При развитии сердечной недостаточности (СН) в системе β-АР возникают изменения [26]. Они включают снижение количества β1-АР и их матричную РНК, что до 50% коррелирует со степенью тяжести заболевания, в то время как число β2-АР, по данным большинства исследований, не меняется [8]. Причина такого избирательного снижения β1-АР до сих пор не ясна. Остальная часть β-АР десенсибилизирована, в основном посредством киназ рецептора, связывающего протеин G – GRKs. На экспериментальной модели СН показано, что происходит торможение Gas, аденилатциклазы (АЦ) V и VI, которые являются лимитирующими компонентами системы β-АР [33]. Скорее всего, все те изменения, которые функционально лимитируют резерв сократительной способности сердца, возникают вследствие повышения уровня катехоламинов при СН [26]. Эти изменения можно интерпретировать как полезный механизм, защищающий от повреждающего действия хронической стимуляции β-АР, которая вызывает аритмии, энергетический дисбаланс, гипертрофию сердца и апоптоз. С другой стороны, эти изменения могут способствовать прогрессированию СН. В зависимости от этих интерпретаций терапевтическая стратегия может быть направлена или на еще большее ингибирование системы β-АР, или на восстановление ее чувствительности [26].
В исследовании Kaye et. al. изучалось влияние сочетанного полиморфизма генов β1-АР (полиморфные локусы 49 и 389), β2-АР (Arg16Gly и Gln27Gly) и делеции (Del322-325) гена -АР у 56 пациентов европейского происхождения на развитие застойной СН (средний возраст 56 ± 1 год) [21]. Установлено, что у лиц, гомозиготных пo Arg/Arg в позиции 16-го гена β2-АР, высвобождение сердечного норадреналина и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно больше по сравнению с Arg/Gly и Gly/Gly. Достоверного влияния других генотипов на ЧСС не обнаружено. Активность β2-АР, в отличие от β1-АР, не угнетается при СН, поэтому полиморфизм миокардиальных β2-АР может иметь большее значение в этиологии застойной СН [21].

Влияние полиморфизма гена β1-АР на эффективность β-адреноблокаторов при СН
β-АР являются мишенью для 50% всех лекарственных средств. На положительный эффект блокады β-АР влияет этническая принадлежность. В исследовании Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) показан менее выраженный положительный эффект у афроамериканцев с СН III и IV ФК, получавших буциндолол [14].
Ген β1-АР локализован на хромосоме 10q24-26. β1-АР преобладают в сердце. Известно два полиморфизма, ассоциированных с однонуклеотидными заменами: в позиции 49 (внеклеточный N-терминальный сайт), связанный с заменой Ser49Gly (145 A → G), с частотой аллелей 0,75-0,87 и 0,13-0,25 соответственно, а также Arg389Gly (1165G → C) (табл. 1 ) [22]. Аллель Gly49 проявляет более высокую базальную и стимулированную агонистом активность АЦ, а также в более значительной степени выраженное снижение экспрессии под действием агонистов по сравнению с Ser49 [23]. Эти полиморфные варианты β1-АР, по-видимому, играют важную роль в фенотипических особенностях СН. Например, Ranade et al. обнаружили значительную ассоциацию полиморфизма Ser49Gly с ЧСС: у лиц, гомозиготных по Gly49, самое низкое значение ЧСС, и каждый аллель Ser увеличивает базальное значение ЧСС (табл. 1) [32].
В исследованиях Borjesson et al. показано, что при застойной СН аллель Gly49 связан со снижением риска смертности [5]. Полиморфизм Ser49Gly у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией находится в неравновесном сцеплении с полиморфизмом -2146 (Т → С) промоторной области гена [22].
Полиморфизм Arg389Gly (1165G → C) гена β1-АР представляет особый интерес, так как мутация затрагивает область, ответственную за связывание с G-белком (внутриклеточный карбокситерминальный сайт). Аллель Arg389 встречается с частотой 0,75 (табл. 1) [22].
В эксперименте было показано, что в случае Arg389 варианта гена β1-АР стимулированная агонистом контрактильность увеличивалась в 2,8 ± 0,3 раза при СН и в 4,3 ± 2,1 раза – без патологии по сравнению с Gly389 [22]. Эффект β-адреноблокатора буциндолола при СН отмечен только у носителей Arg389. Карведилол оказывал действие, которое не зависело от генотипа. В трансфецированных клетках буциндолол антагонизировал агонистстимулированный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
Вариант Arg389, по-видимому, связан как с клиническими проявлениями, так и с ответом на терапию [40]. На культуре трансфецированных фибробластов установлено, что вариант Arg389 отличается более высокой связывающей способностью с рецептором Gs, а также слегка увеличенной базальной и значительно увеличенной индуцированной агонистом активностью АЦ по сравнению с Gly389 [28].
На модели трансгенных мышей Akhter et al. показали, что аллельный вариант Arg389 обладает усиленными сигнальными характеристиками миокарда, а также кардиопротективным эффектом после ишемии миокарда или реперфузионного повреждения [3]. Авторы предполагают, что эти эффекты связаны с влиянием на активность GPCR киназы 2 (GRK2). Вариант Arg389 вызывал усиление активности GRK2, в то время как Gly389 не оказывал такого воздействия на миокард [3].
Rochais et al. исследовали разные классы блокаторов β-АР: бисопролол, метопролол и карведилол [35]. Карведилол у носителей Arg389 приводил к значительно большему снижению базального уровня цАМФ по сравнению с вариантом Gly389. Сократительная способность сердца при Arg389 почти в 1,5 раза выше, чем с Gly389, а карведилол существенно снижал эту активность преимущественно в случае Arg389 β1-АР. Карведилол, в отличие от метопролола и бисопролола, является неселективным β-адреноблокатором и может также влиять на α1-АР.
В рамках двойного рандомизированного проспективного исследования Metoprolol Controlled Release/
Extendent Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF) (n = 600) изучали влияние полиморфизма Arg389Gly гена β1-АР на выживаемость при терапии метопрололом у пациентов с СН [49]. Влияние полиморфизма на случаи госпитализации и смертность в исследовании не установлено (табл. 2).
Шведские исследователи изучали влияние полиморфизма Arg389Gly и Ser49Gly гена β1-АР на прогноз и обследовали 375 пациентов с дилатационной кардиомиопатией и 492 – контрольной группы [27]. У пациентов, получавших низкие дозы β-адреноблокаторов (50% целевой дозы или ниже), уровень пятилетней смертности был ниже у носителей аллеля Gly49 по сравнению с Ser49 (p = 0,020). У пациентов, принимавших высокие дозы
β-адреноблокаторов, отличий в показателях смертности по генотипам не обнаружено. На выживаемость пациентов в течение пяти лет влияли оба полиморфизма, но у Gly49 оно было более выраженным. Таким образом, пациенты с генотипом Ser49Ser для достижения терапевтического эффекта нуждаются в более высоких дозах препарата.
Terra et al. также изучали воздействие полиморфизма гена β1-AР при систолической СН на эффективность лечения метопрололом [47]. На основании анализа показателей ремоделирования левого желудочка было определено, что при СН у носителей генотипа Arg389Arg и аллеля Gly49 отмечена большая эффективность препарата. В работе de Groote et al. разницы в эффективности лечения этим препаратом при застойной СН в зависимости от генотипа не установлено [15].
В работе Liggett et al. рассматривался вопрос эффективности применения буциндолола против плацебо у 1 040 пациентов с СН. Показано, что у лиц, гомозиготных по Arg389, которым назначали препарат, снижение уровня смертности составило 38% в сравнении с плацебо (р = 0,03). У носителей аллеля Gly389 разницы с плацебо в эффективности лечения не наблюдалось (табл. 2) [25].

Эффективность фармакотерапии при артериальной гипертензии в зависимости от полиморфизма гена β1-AР
У 60% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) применение β-адреноблокаторов в монотерапии не вызывает адекватного гипотензивного действия [2]. Предполагается, что причина этого может заключаться в генетических вариантах β-АР. Описаны два полиморфных маркера гена
β1-АР, оказывающие значительное влияние на степень снижения артериального давления (АД) β-адреноблокаторами: Arg389Gly и Ser49Gly [17]. Лица, гомозиготные по Arg389, характеризуются удлинением сердечной паузы и повышенным показателем АД (АД х размер сердца) по сравнению с гетерозиготными [18].
Связь этих типов полиморфизма с эффективностью снижения АД метопрололом в дозах от 5 до 200 мг 2 раза в сутки в течение недели исследовали у 40 пациентов с АГ, гипотензивный эффект оценивали по данным мониторирования АД [19]. У лиц, гомозиготных по Arg389, отмечено более эффективное снижение АД (в 3 раза) по сравнению с носителями Gly389 (13,3 ± 8,4 против 4,5 ± 8,2%). Более значимый эффект снижения АД получен при сочетании двух аллелей – Ser49Arg389/Ser49Arg389 (14,7 мм рт. ст. по сравнению с 0,5 мм рт. ст. при Gly49Arg389/Ser49Gly389 генотипе) (табл. 2). В другом исследовании изучали зависимость гипотензивного эффекта атенолола в покое и при физической нагрузке (по данным парного нагрузочного теста) от полиморфизма Gly389Arg гена β1-АР [43]. Снижение систолического АД в покое оказалось значительно более выраженным у носителей аллеля Arg389 (8,7 ± 1,4 против 0,2 ± 1,7 мм рт. ст., р < 0,001) (табл. 2). Аналогичным было также снижение среднего АД: 7,2 ± 1,0 против 20 ± 1,7 мм рт. ст. Реакция АД при физической нагрузке до и после приема препарата достоверно не отличалась [43].

Полиморфизм генов β2-АР
В промоторной и кодирующей областях гена β2-АР установлено 13 однонуклеотидных видов полиморфизма. Описаны четыре относительно распространенные гаплотипа из двенадцати возможных [22]. Для некоторых полиморфизмов показана межэтническая вариабельность в частоте аллелей: Gln27Glu у европейцев встречается с частотой 0,35, афроамериканцев – 0,21, китайцев – 0,07 (табл. 3) [22]. Для полиморфизма Arg16Gln межэтнические различия в частоте аллелей выражены в меньшей степени: у европейцев – 0,54, афроамериканцев – 0,51, китайцев – 0,41 (табл. 3). Полиморфизм Arg16Glu обусловливает 1-2% вариабельности АД. Полиморфизм 27Glu связан с повышением АД. У пациентов, гомозиготных по Glu/Glu, наблюдались более высокое АД и риск развития АГ по сравнению с теми, у кого присутствуют гомозиготы Gln27 (табл. 3) [12]. В других исследованиях данная ассоциация не обнаружена. Полиморфизмы Arg16Glu, Gln27Glu и Arg19Cys генов β2-АР является фактором риска развития ожирения (табл. 3) [22].
Проведены исследования полиморфизма гена β2-АР (Gln27Glu) при СН в связи с применением целипролола (n = 80) [21]. Срок наблюдения был достаточно продолжительным – более пяти месяцев. По окончании курса лечения больных разделили на две группы – с хорошим и недостаточным терапевтическим эффектом. Хорошим эффектом терапии считали увеличение фракции выброса более чем на 10% или фракции укорочения на 5%. Оказалось, что среди больных с хорошим эффектом лечения доля лиц, гомозиготных по 27Gln, была значительно ниже (27 против 63%) [21].
Для двух других важных видов полиморфизма Arg16Gly и Gln27Glu функциональных изменений, связанных с АЦ, не отмечено, но показаны физиологические отличия в ответ на стимуляцию агонистами [22]. Это особенно важно в случае СН, когда уровень катехоламинов повышен и эффект их взаимодействия с β2-АР может отличаться в зависимости от генотипа [25]. Гомозиготы Gln27, характеризующиеся сниженной экспрессией гена по сравнению с Glu27, отличались более низкой выживаемостью, но разница между генотипами не была статистически достоверной. Такая же тенденция наблюдалась для генотипа Gly16 по сравнению с Arg16. Авторы предполагают, что комбинации трех полиморфных локусов могут оказывать синергический эффект на развитие СН [25].
Отмечают генетическую гетерогенность β2-АР в различных популяциях [28]. Каждый из исследованных типов полиморфизма отличался по функциональным характеристикам. Замена Thr на Ile (аминокислота 164) в четвертом экзоне трансмембранного связывающего домена ведет к снижению аффинности рецептора к катехоламинам и некоторым агонистам АР, базальной и стимулированной адреналином активности АЦ и нарушению стимулированной агонистами секвестрации. У пациентов с застойной СН и аллелем Ile164 отмечено достоверное снижение выживаемости и толерантности к физическим нагрузкам (табл. 3) [28]. У линии мышей, экспрессирующих Ile164, наблюдалось снижение паузы и стимулированной агонистами сократительной функции сердца по сравнению с «диким» типом Thr164 [6].
Обследовано 259 не состоявших в родстве пациентов с СН II-IV функциональных классов [25]. Больные подвергались агрессивной терапии, включавшей дигоксин, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и антиаритмические препараты. Длительность наблюдения составляла более трех лет. При ухудшении состояния пациентов госпитализировали и вводили внутривенно инотропы (добутамин; милринон – тем, кто не отвечал на добутамин). Этиология СН классифицировалась как ишемическая или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. Поскольку частота встречаемости мутаций не отличалась, исследования были сконцентрированы на выяснении роли полиморфных локусов в прогрессировании СН. Выживаемость в первый год для лиц с Ile164 составила 42% по сравнению с 76% – для «дикого» типа (Thr164), р = 0,019 (табл. 2). Генотип Ile164 встречался только в гетерозиготном состоянии. Согласно кривой выживаемости Kaplan-Meier, носители мутантного аллеля имели более высокий риск смертности при трансплантации по сравнению с «диким» типом [24].
При лечении СН β-адреноблокаторы рекомендуется сочетать с иАПФ [2]. Эффективность терапии
β-адреноблокаторами при СН связана с полиморфизмом инсерция/делеция (I/D) гена АПФ [1]. Увеличение концентрации ангиотензина II при DD генотипе может быть причиной повышения активности симпатической нервной системы. Пациенты с D аллелем лучше реагируют на фармакотерапию, снижающую активность симпатической нервной системы, то есть на β-адреноблокаторы. В исследовании SILVHIA установлено, что гипотензивный эффект атенолола зависит от полиморфизма гена ангиотензиногена G(-6)А и 235Т аллеля этого гена, которые связаны с меньшей реакцией систолического АД в ответ на терапию атенололом. Степень снижения диастолического АД была достоверно большей у лиц, гомозиготных по инсерции гена АПФ [20].

Роль полиморфизма гена β3-АР в развитии метаболических нарушений
Нарушение липидного обмена и метаболизма глюкозы является фактором риска развития ряда патологий (метаболического синдрома Х, сахарного диабета 2-го типа), способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
Экспрессия β3-АР отмечена, главным образом, в адипозной ткани. Функция этого подтипа рецепторов связана с регуляцией липогенеза и термогенеза. β3-АР также обнаружены в желудочно-кишечном тракте, где этот тип рецепторов регулирует релаксацию гладкомышечных клеток [22]. Частота встречаемости полиморфизма Trp64Arg в первой внутриклеточной петле β3-АР у афроамериканцев составляет 0,1, испанцев – 0,16, европейцев – 0,08, американцев японского происхождения – 0,18 (табл. 3) [22]. У гетерозиготных лиц отмечена повышенная чувствительность на прессорный эффект норадреналина по сравнению с пациентами, гомозиготными по Trp64. Спонтанная регуляция и стимулированная глюкозой секреция инсулина были снижены у Arg64 по сравнению с Trp64 в культуре клеток, экспрессирующих β3-АР. Walston et al. установили, что у лиц, гомозиготных по Arg64, секретируется меньше инсулина в ответ на инфузию глюкозы и присутствует более высокий уровень глюкозы натощак по сравнению с пациентами, гомозиготными по Trp64. Этот эффект может отвечать за раннее развитие диабета
2-го типа (табл. 3) [48]. Другие исследователи не выявили такой взаимосвязи. Противоречивость результатов может быть связана с полом, возрастом и этническим происхождением, модифицирующими эффект этого полиморфизма. У женщин наблюдалась значительная связь полиморфизма Trp64Arg гена β3-АР и генотипа Н++ гена липопротеинлипазы с повышением индекса массы тела [4]. В исследовании Mentuccia et al. показано сильное взаимодействие Trp64Arg и полиморфизма Thr92Ala гена дейоденазы 2-го типа и влияние на повышение индекса массы тела [30]. Таким образом, установлено действие полиморфизма гена β3-АР в синергическом взаимодействии с другими генетическими вариантами на метаболизм липидов и развитие различных метаболических нарушений.

Альфа-адренорецепторы
Норадреналин и адреналин реализуют эффекты на сердечно-сосудистую систему через шесть различных
α-АР: α, α, α1D, α, α2B, α.
Исследования, проводившиеся на трансгенной линии мышей, показали, что α-АР необходимы для физиологического роста в период постнатального развития сердца и адаптивного ответа на стрессорные факторы. Альфа-АР и β-АР модулируют ЧСС и инициируют физиологическую и патофизиологическую гипертрофию сердца [22].
Как известно, α2-АР регулируют высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний. Установлено несколько полиморфных локусов гена рецептора. Три подтипа α2-АР (α2A, α2B, α), локализованные в разных хромосомах, отвечают за разные функциональные реакции. Агонисты α-АР и α-АР оказывают гипертензивное влияние, которое в первую очередь связывают со стимуляцией центральных пресинаптических рецепторов и снижением симпатической активности [13]. Как и α-АР, α-АР связаны со снижением симпатической активности центральной нервной системы (ЦНС), особенно при низком уровне стимуляции нервной активности. Влияние α-АР на уровень АД реализуется не через центральные, а через периферические эффекты. Линия мышей, у которых отсутствует одна копия (α-АР), резистентны к развитию солеиндуцированной гипертензии [9].

Альфа-1-адренорецепторы
Альфа-1-АР регулируют многие физиологические процессы, включая сокращение гладкой мускулатуры (сосудистый тонус), инотропные свойства миокарда и метаболизм глюкозы в печени. Каждый из подтипов α1-АР связывается с Gq и активирует фосфолипазу С, но отличается в проведении сигнала и регуляции экспресии генов [22]. У человека α-, α- и α1D-АР кодируются отдельными генами, локализованными в хромосомах 8, 5 и 20 соответственно.
Подтип α-АР преобладает в сердце и артериях. Наиболее распространенным полиморфизмом является замена Arg492Cys (1441C → T). Среди афроамериканцев он составляет 30%, американцев европейского происхождения – 54% (табл. 4) [22]. В более ранних исследованиях не установлена ассоциация этого типа полиморфизма с гипертензией, но последние исследования, включающие незначительную группу пациентов, показали, что у молодых здоровых людей с СС генотипом в позиции 1 441 снижен PR-интервал на электрокардиограмме (ЭКГ) [41]. В исследовании принимало участие небольшое количество лиц (n = 16), поэтому для подтверждения или отрицания такой ассоциации необходимы дополнительные изучения.
Ген рецептора α-АР расположен на длинном плече хромосомы 5 и относится к кластеру генов, связанных с АД. В кластер также входят гены β2-АР и ген рецептора допамина D1. Стимуляция α-АР вызывает вазоконстрикцию и повышение АД. Были идентифицированы два типа синонимических полиморфизма α-АР в экзоне 2 (Ile178Ily и Gly183Gly), но связи этих типов полиморфизма с величиной систолического и диастолического АД не установлено [29].

Альфа-2-адренорецепторы
Различают три подтипа α2-АР. У человека гены, кодирующие α , α и α, локализованы в 10, 2 и 4-й хромосомах соответственно. Альфа-2-АР взаимодействуют преимущественно с GTP-связывающим белком, что приводит к активации К+-каналов и ингибированию активности АЦ и открытия Са2+-каналов. Этот тип АР может также быть вовлеченным в другие внутриклеточные сигналы, которые включают Na+/H+ обмен и активацию фосфолипаз А2, С и D [13]. В отличие от α-АР и α-АР, которые локализованы пресинаптически, α-АР имеют постсинаптическую локализацию.
Генетические варианты α2-АР связаны с сердечно-
сосудистой патологией. Идентифицировано несколько типов полиморфизма гена α-АР в 5’UTR, 3’UTR и в кодирующем участке гена (табл. 4).
При полиморфизме Asn251Lys (753C → G) наблюдается изменение функции рецептора, которая заключается в усилении агонистиндуцированного связывания с белком Gi [22]. В 5’UTR области установлен HhaI рестрикционный полиморфизм (-261G → A). Bsu36I не показал связи с АГ [44]. DraI-рестрикционный полиморфизм в области 3’UTR ассоциирован с АГ [46]. Freeman et al. обнаружили его связь с индуцированной катехоламинами агрегацией тромбоцитов, увеличением ЧСС, снижением экскреции натрия при лечении термальными нейтральными водами (табл. 4) [10]. Несмотря на то что среди 147 гипертоников с типом полиморфизма DraI не обнаружено связи с АД или семейной историей АГ, показана достоверная ассоциация его с нарушением метаболизма липидов и глюкозы – более низким HbA, снижением уровня общего холестерина, тенденцией к снижению глюкозы, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (табл. 4). Эти результаты являются основанием для заключения, что этот полиморфизм отвечает за индивидуальные отличия в регуляции метаболизма глюкозы и липидов.
В последующих исследованиях было установлено, что α-АР регулирует метаболизм липидов путем ингибирования мобилизации жирных кислот из адипозной ткани [31]. Garenc et al. исследовали другой тип полиморфизма – α-АР (-1291 С → G), локализованного в 5’UTR области гена, – и определили ассоциацию с накоплением жира (табл. 4) [11]. Показано существенное отличие в степени распространенности мутантного аллеля среди афроамериканцев (0,66) и лиц европейского происхождения (0,27) (табл. 4). Также установлены связь данного типа полиморфизма с большей толщиной жировой складки у мужчин и снижение этого показателя и абдоминального висцерального жира у женщин афроамериканского происхождения [11]. Эти данные свидетельствуют о роли полиморфизма гена α-АР в склонности к накоплению жировых отложений в абдоминальной области. Rosmond et al. оценивали влияние полиморфизма
(-1291С → G) гена α-АР на метаболиз липидов и плазменную концентрацию глюкозы, инсулина и некоторых гормонов в популяции Швеции [36]. У гетерозиготных лиц отмечены более высокие уровни глюкозы натощак и кортизола в слюне, стимулированные дексаметазоном. Возможно, полиморфизм
-1291С → G изменяет функцию энхансера или регуляторного элемента, контролирующего экспрессию рецептора, что, в свою очередь, оказывает влияние на физиологический ответ.
Участок α, содержащий повторы остатков Glu, может отличаться по их количеству. Heinonen et al. установили, что у лиц с ожирением, гомозиготных по аллелю Glu9/Glu9, по сравнению с длинным аллелем Glu12/Glu12, наблюдается более низкий базальный уровень метаболизма липидов [16]. Sivenius et al. исследовали влияние этого типа полиморфизма на массу тела у лиц с диабетом 2-го типа и без него и обнаружили, что короткий аллель ассоциировался с увеличением массы тела у лиц без диабета [37]. Японские ученые показали, что короткий аллель связан с достоверно более высоким индексом активности симпатической нервной системы и более низким – парасимпатической нервной системы [45]. В исследованиях Dionne et al. определено влияние взаимодействия между двумя типами полиморфизма Glu9/Glu12 гена α-АР и Ttp64Arg гена β3-АР на отложение жира у здоровых женщин [7].
Изменения в аминокислотном составе третьей внутриклеточной петли α-АР вызывают существенные изменения в фосфорилировании и десенсибилизации
G-протеинрецепторной киназы под действием агониста. Делеция по трем глутаминовым остаткам (Del301-303) в большей степени распространена среди американцев европейского происхождения (31%) по сравнению с афроамериканцами (12%) (табл. 4) [22]. Snapir et al. установили, что Del генотип не ассоциировался с гипертензией, но являлся фактором риска острых коронарных событий [42]. Значительная связь была показана между полиморфизмом Del и снижением потокзависимой вазодилатации плечевой и сонной артерий как индикатора доклинического атеросклероза. Помимо этого, установлена связь между полиморфизмом Del и резким повышением коронарного тока крови в ответ на инфузию адреналина (то есть повышением вазоконстрикции) (табл. 4). В дальнейших исследованиях было показано, что полиморфизм Del301-303 рецептора связан с фатальным острым инфарктом миокарда и повышенным риском внезапной смерти среди мужчин в возрасте до 55 лет [41]. Представляет интерес исследование влияния этого типа полиморфизма на терапевтический ответ.
Активация α-АР, локализованных в гладкомышечных клетках сосудов, приводит к вазоконстрикции. У гомозиготных лиц по делеции 9 нуклеотидных пар, кодирующих 3 остатка глутаминовой кислоты
(Glu301-Glu303) α-АР, которая ведет к снижению стимулированной агонистом десенсибилизации и ассоциирована с риском инфаркта миокарда, внезапной смертью, сужением коронарных сосудов, эндотелиальной дисфункцией и ожирением (табл. 4) [16, 37, 41]. Шведские ученые установили, что у лиц, гомозиготных по делеции, повышен риск раннего развития АГ [50]. Делеция 12 нуклеотидных пар в гене α-АР приводит к снижению связывания рецептора с Gai [39]. У афроамериканцев, гомозиготных по делеции, повышен риск развития застойной СН [39].
Для катехоламинов α2-АР является клеточным рецептором. Последний экспрессируется многочисленными сайтами периферической симпатической нервной системы и ЦНС и может экспрессироваться отличительными от нервной периферическими тканями. В ЦНС α-АР ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин и допамин. Стимулирование рецепторов этого типа эндогенными катехоламинами или применение антагонистов модулирует давление, седативный, аналгезирующий эффекты и многие другие жизненно важные параметры [38].
Small et al. изучали полиморфизм Del322-325 гена α-АР [39]. Делеция ассоциировалась с отсутствием четырех аминокислотных остатков Gly-Ala-Gly-Pro в третьей внутриклеточной петле рецептора и снижением аффинности связывания агониста. Отмечено значительное влияние этого полиморфизма на стимулированное адреналином связывание рецептора с Gi, что ведет к нарушению ингибирования АЦ (10 ± 3 против 73 ± 2,4% у «дикого» типа). Присутствие полиморфного рецептора приводит к значительному снижению связывания с промотором агониста, стимулированного МАР-киназой (на 71%) и продукцией инозитолфосфатов (на 60%). Del322-325 в 10 раз чаще встречается среди афроамериканцев по сравнению с европейцами (частота аллелей составляет 0,381 против 0,04) (табл. 4). Данный тип полиморфизма снижает передачу сигнала и, в связи со значительными отличиями распространенности, является фармакологическим и этногенетическим локусом и может быть основой для индивидуальных отличий в патофизиологии сердечно-
сосудистой системы или ЦНС.
В исследованиях Regitz-Zagrosek et al. изучали влияние Del322-325 полиморфизма на выживаемость у 345 пациентов (популяция стран Центральной Европы) с дилатационной кардиомиопатией [34]. Период наблюдения составил около пяти лет: 99% пациентов получали иАПФ, 76% – β-адреноблокаторы, 60% – антагонисты альдостерона. Частота аллеля «дикого» типа составляла 96,38%, Del322-325 – 3,62%. Данный полиморфизм связан со снижением смертности среди пациентов на фоне приема β-адреноблокаторов. Эта ассоциация не зависела от возраста, пола, длительности заболевания, индекса массы тела, АД, фракции выброса, наличия злокачественной желудочковой аритмии. Носители данной мутации более склонны к симпатической гиперстимуляции по сравнению с носителями полноценного локуса, если β-АР не блокированы [34]. Авторы предполагают, что этот тип полиморфизма модифицирует активность адренергической системы, и пациенты имеют преимущества при лечении
β-адреноблокаторами. Также такой эффект обусловлен тем, что более 50% пациентов получали метопролол. Этот препарат ингибирует β1-АР и не влияет на активность β2-АР и α1-АР.
Small et al. исследовали влияние сочетанного полиморфизма генов β1-АР (Arg389Gly) и α-АР (Del322-325) при застойной СН (табл. 4) [38]. Обследовано 159 пациентов, из них 78 афроамериканцев и 81 европеец. Контрольную группу составили 189 человек, из них 84 афроамериканца и 105 европейцев. Аллель Arg389 сам по себе не был связан с СН, но в комбинации с Del322-325 данная ассоциация обнаруживалась в подгруппе афроамериканцев. У этих пациентов частота делеции была выше по сравнению с контролем (0,615 против 0,411; р < 0,001).
Два типа рецепторов – α1А/С-АР и α-АР – причастны к физиологической гипертрофии сердца. В эксперименте на животных с двумя блокированными генами показана ассоциация с худшим прогнозом при перегрузке давлением [9]. Таким образом, постоянная стимуляция α1-АР и β2-АР в условиях блокады β1-АР может объяснять положительный эффект Del322-325 гена α-АР. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
В нескольких трайлах определялось взаимодействие полиморфизма генов АР на эффективность лечения
β-адреноблокаторами. В исследовании Lobmeyer et al., в которое вошли 54 пациента с СН, гомозиготных одновременно по Arg389 гена ADRB2 и делеции (322-325) гена ADR2А2С, показано, что применение метопролола в большей степени улучшало фракцию выброса левого желудочка по сравнению с другими диплотипами [25].

Выводы
Полиморфизм генов АР влияет на патогенез СН, однако не все авторы отмечают данную ассоциацию. В работе Mathumala et al., в которой проведен метаанализ влияния полиморфизма ADRB на развитие СН, отмечается, что многие исследования включают небольшое число пациентов, поэтому они не являются проспективными. Это часто приводит к противоречивым результатам и требует проведения более масштабных исследований, учитывающих ген-генные и ген-средовые взаимодействия [28].
Полиморфные варианты генов β-АР часто связаны не только с фенотипическими особенностями сердечно-
сосудистых заболеваний, но и с эффективностью
β-адреноблокаторов. Понимание взаимодействия между генетическими вариантами очень важно для клинической фармакологии. Цель фармакогенетических исследований – разработка новой стратегии для оптимизации фармакотерапии и индивидуализации. Она позволит предъявлять более строгие требования к эффективности и безопасности β-адреноблокаторов. Довольно высокая степень распространенности в популяциях отдельных видов полиморфизма генов АР диктует необходимость в индивидуальных схемах лечения с учетом фармакогенома.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 7-8 (18-19), 2008

  1. Т.М. Бенца, Е.А. Фогель, П.Л. Шупика

  2. Т.В. Мироненко, С.Г. Перетятько

  3. Л.Б. Новикова, Г.Г. Валитова

  4. Н.Н. Каладзе, Л.А. Семеренко, С.И. Георгиевского

  5. В.И. Черний, А.Н. Колесников, Г.А. Городник и др.

Зміст випуску 6 (17), 2008

  1. М.Н. Долженко, П.Л. Шупика

  2. В.І. Денисюк, О.В. Ковальчук, О.В. Денисюк та ін.

  3. Н.Д. Чеботарев

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко

  5. Н.К. Мурашко, П.Л. Шупика

  6. Т.В. Мироненко

Зміст випуску 5 (16), 2008

  1. А.В. Фонякин, Е.В. Самохвалова, Л.А. Гераскина

  2. И.М. Меллина, Л.Б. Гутман, А.А. Гудыменко

  3. І.П. Катеренчук

  4. В.И. Волков, С.А. Серик, Л.Т. Малой

  5. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, П.Л. Шупика

  6. В.А. Левченко

Зміст випуску 4 (15), 2008

  1. С.М. Кузнєцова

  2. А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Т.С. Мороз и др.

  3. В.К. Тащук, Т.О. Ілащук

  4. В.С. Ткачишин, О.О. Богомольця

  5. В.К. Гаврисюк, Ф.Г. Яновского

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Зміст випуску 3 (14), 2008

  1. В.К. Тащук

  2. Б.И. Голобородько

  3. В.І. Смоланка

  4. О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. А.И. Фролов, Н.В. Пелех, Н.Д. Стражеско и др.

Зміст випуску 2 (13), 2008

  1. В.І. Паньків

  2. Ю.С. Рудык, Л.Т. Малой, Н.А. Кравченко и др.

  3. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  4. В.И. Черний, Т.В. Островая, И.А. Андронова и др.

  5. П.И. Никульников, А.О. Данилец, А.А. Шалимова

Зміст випуску 1 (12), 2008

  1. В.А. Шульман

  2. Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева

  3. В.И. Савченко

  4. П.И. Никульников, Г.Г. Влайков, А.А. Гуч и др.

  5. В.О. Шумаков, М.Д. Стражеска

  6. В.К. Гринь, О.И. Столика, В.Б. Костогрыз и др.