Влияние полиморфизма генов адренорецепторов на развитие сердечно-сосудистой патологии и эффективность b-адреноблокаторов

В последнее десятилетие мы стали свидетелями того, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) превратилась из противопоказания в прямое показание к применению β-адреноблокаторов. Хорошо известно, что в центре сердечно-сосудистого континуума при ХСН находится активация симпатоадреналовой системы, играющая вместе с ренин-ангиотензиновой системой ключевую роль на всех его этапах, начиная с воздействия на уровне факторов риска и заканчивая развитием ХСН. С этой точки зрения совершенно логично применение
β-адреноблокаторов. Современная доктрина их использования при ХСН основывается на почти 30-летнем опыте экспериментальных и клинических пилотных исследований и мотивируется результатами широко известных многоцентровых исследований – USCP (1996),
CIBIS-II (1999), MERIT-HF (1999), COPERNICUS (2001), SENIORS (2004), CIBIS-III (2005), – охвативших в общей сложности более 10 тыс. пациентов. Уже в конце 90-х гг. прошлого века β-адреноблокаторы стали основными средствами терапии ХСН [26]. Они заняли прочное место среди препаратов первого ряда для лечения этого заболевания. Бета-адреноблокаторы показаны при ХСН любой тяжести, хотя опыт длительной терапии препаратами при легком течении ХСН (I функциональный класс [ФК] NYHA) еще не достаточен. Тяжелая степень ХСН (IV ФК NYHA) не является противопоказанием к терапии β-адреноблокаторами. К настоящему времени в рекомендациях по лечению пациентов с ХСН не внесены схемы дифференцированного применения β-адреноблокаторов с учетом данных, полученных в исследовании CIBIS-III. Нерешенными остаются вопросы дифференцированного применения β-адреноблокаторов у различных категорий больных ХСН и ранней диагностики резистентности к этим препаратам, неясно в каких клинических ситуациях лучше применять тот или иной β-адреноблокатор. Предполагается, что существует группа пациентов (по разным данным, от 30 до 60%), резистентных к применению β-адреноблокаторов, что, очевидно, связано с полиморфизмом гена, кодирующего β₁-адренорецептор (β₁-АР) [1, 2].
Важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы играет сосудистый эндотелий, в частности путем регуляции локализованных в нем АР [2]. Выделяют α-АР и β-АР, подразделяющиеся на несколько подтипов: α_1А, α_1B, α_1D, α_2A/D, α_2B, α_2С, β₁, β₂, β₃ и два кандидата – α_1L и β₄, которые могут быть конформационными вариантами АР (α_1А и β₁ соответственно). Инотропные и хронотропные эффекты сердца модулируются, в частности, β₁- и
β₂-АР. Отмечается генетическая гетерогенность структуры β-АР в популяциях [24, 28]. Все АР – это G-протеинсвязанные рецепторы (GPCR). Каждый тип рецепторов преимущественно связывается с определенным классом G-протеинов, например α₁-АР с Gq, α₁-АР с Gi, β₂-АР с Gs.

Бета-адренорецепторы
При развитии сердечной недостаточности (СН) в системе β-АР возникают изменения [26]. Они включают снижение количества β₁-АР и их матричную РНК, что до 50% коррелирует со степенью тяжести заболевания, в то время как число β₂-АР, по данным большинства исследований, не меняется [8]. Причина такого избирательного снижения β₁-АР до сих пор не ясна. Остальная часть β-АР десенсибилизирована, в основном посредством киназ рецептора, связывающего протеин G – GRKs. На экспериментальной модели СН показано, что происходит торможение Gas, аденилатциклазы (АЦ) V и VI, которые являются лимитирующими компонентами системы β-АР [33]. Скорее всего, все те изменения, которые функционально лимитируют резерв сократительной способности сердца, возникают вследствие повышения уровня катехоламинов при СН [26]. Эти изменения можно интерпретировать как полезный механизм, защищающий от повреждающего действия хронической стимуляции β-АР, которая вызывает аритмии, энергетический дисбаланс, гипертрофию сердца и апоптоз. С другой стороны, эти изменения могут способствовать прогрессированию СН. В зависимости от этих интерпретаций терапевтическая стратегия может быть направлена или на еще большее ингибирование системы β-АР, или на восстановление ее чувствительности [26].
В исследовании Kaye et. al. изучалось влияние сочетанного полиморфизма генов β₁-АР (полиморфные локусы 49 и 389), β₂-АР (Arg16Gly и Gln27Gly) и делеции (Del322-325) гена _2С-АР у 56 пациентов европейского происхождения на развитие застойной СН (средний возраст 56 ± 1 год) [21]. Установлено, что у лиц, гомозиготных пo Arg/Arg в позиции 16-го гена β₂-АР, высвобождение сердечного норадреналина и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно больше по сравнению с Arg/Gly и Gly/Gly. Достоверного влияния других генотипов на ЧСС не обнаружено. Активность β₂-АР, в отличие от β₁-АР, не угнетается при СН, поэтому полиморфизм миокардиальных β₂-АР может иметь большее значение в этиологии застойной СН [21].

Влияние полиморфизма гена β₁-АР на эффективность β-адреноблокаторов при СН
β-АР являются мишенью для 50% всех лекарственных средств. На положительный эффект блокады β-АР влияет этническая принадлежность. В исследовании Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) показан менее выраженный положительный эффект у афроамериканцев с СН III и IV ФК, получавших буциндолол [14].
Ген β₁-АР локализован на хромосоме 10q24-26. β₁-АР преобладают в сердце. Известно два полиморфизма, ассоциированных с однонуклеотидными заменами: в позиции 49 (внеклеточный N-терминальный сайт), связанный с заменой Ser49Gly (145 A → G), с частотой аллелей 0,75-0,87 и 0,13-0,25 соответственно, а также Arg389Gly (1165G → C) (табл. 1 ) [22]. Аллель Gly49 проявляет более высокую базальную и стимулированную агонистом активность АЦ, а также в более значительной степени выраженное снижение экспрессии под действием агонистов по сравнению с Ser49 [23]. Эти полиморфные варианты β₁-АР, по-видимому, играют важную роль в фенотипических особенностях СН. Например, Ranade et al. обнаружили значительную ассоциацию полиморфизма Ser49Gly с ЧСС: у лиц, гомозиготных по Gly49, самое низкое значение ЧСС, и каждый аллель Ser увеличивает базальное значение ЧСС (табл. 1) [32].
В исследованиях Borjesson et al. показано, что при застойной СН аллель Gly49 связан со снижением риска смертности [5]. Полиморфизм Ser49Gly у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией находится в неравновесном сцеплении с полиморфизмом -2146 (Т → С) промоторной области гена [22].
Полиморфизм Arg389Gly (1165G → C) гена β₁-АР представляет особый интерес, так как мутация затрагивает область, ответственную за связывание с G-белком (внутриклеточный карбокситерминальный сайт). Аллель Arg389 встречается с частотой 0,75 (табл. 1) [22].
В эксперименте было показано, что в случае Arg389 варианта гена β₁-АР стимулированная агонистом контрактильность увеличивалась в 2,8 ± 0,3 раза при СН и в 4,3 ± 2,1 раза – без патологии по сравнению с Gly389 [22]. Эффект β-адреноблокатора буциндолола при СН отмечен только у носителей Arg389. Карведилол оказывал действие, которое не зависело от генотипа. В трансфецированных клетках буциндолол антагонизировал агонистстимулированный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
Вариант Arg389, по-видимому, связан как с клиническими проявлениями, так и с ответом на терапию [40]. На культуре трансфецированных фибробластов установлено, что вариант Arg389 отличается более высокой связывающей способностью с рецептором Gs, а также слегка увеличенной базальной и значительно увеличенной индуцированной агонистом активностью АЦ по сравнению с Gly389 [28].
На модели трансгенных мышей Akhter et al. показали, что аллельный вариант Arg389 обладает усиленными сигнальными характеристиками миокарда, а также кардиопротективным эффектом после ишемии миокарда или реперфузионного повреждения [3]. Авторы предполагают, что эти эффекты связаны с влиянием на активность GPCR киназы 2 (GRK2). Вариант Arg389 вызывал усиление активности GRK2, в то время как Gly389 не оказывал такого воздействия на миокард [3].
Rochais et al. исследовали разные классы блокаторов β-АР: бисопролол, метопролол и карведилол [35]. Карведилол у носителей Arg389 приводил к значительно большему снижению базального уровня цАМФ по сравнению с вариантом Gly389. Сократительная способность сердца при Arg389 почти в 1,5 раза выше, чем с Gly389, а карведилол существенно снижал эту активность преимущественно в случае Arg389 β₁-АР. Карведилол, в отличие от метопролола и бисопролола, является неселективным β-адреноблокатором и может также влиять на α₁-АР.
В рамках двойного рандомизированного проспективного исследования Metoprolol Controlled Release/
Extendent Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF) (n = 600) изучали влияние полиморфизма Arg389Gly гена β₁-АР на выживаемость при терапии метопрололом у пациентов с СН [49]. Влияние полиморфизма на случаи госпитализации и смертность в исследовании не установлено (табл. 2).
Шведские исследователи изучали влияние полиморфизма Arg389Gly и Ser49Gly гена β₁-АР на прогноз и обследовали 375 пациентов с дилатационной кардиомиопатией и 492 – контрольной группы [27]. У пациентов, получавших низкие дозы β-адреноблокаторов (50% целевой дозы или ниже), уровень пятилетней смертности был ниже у носителей аллеля Gly49 по сравнению с Ser49 (p = 0,020). У пациентов, принимавших высокие дозы
β-адреноблокаторов, отличий в показателях смертности по генотипам не обнаружено. На выживаемость пациентов в течение пяти лет влияли оба полиморфизма, но у Gly49 оно было более выраженным. Таким образом, пациенты с генотипом Ser49Ser для достижения терапевтического эффекта нуждаются в более высоких дозах препарата.
Terra et al. также изучали воздействие полиморфизма гена β₁-AР при систолической СН на эффективность лечения метопрололом [47]. На основании анализа показателей ремоделирования левого желудочка было определено, что при СН у носителей генотипа Arg389Arg и аллеля Gly49 отмечена большая эффективность препарата. В работе de Groote et al. разницы в эффективности лечения этим препаратом при застойной СН в зависимости от генотипа не установлено [15].
В работе Liggett et al. рассматривался вопрос эффективности применения буциндолола против плацебо у 1 040 пациентов с СН. Показано, что у лиц, гомозиготных по Arg389, которым назначали препарат, снижение уровня смертности составило 38% в сравнении с плацебо (р = 0,03). У носителей аллеля Gly389 разницы с плацебо в эффективности лечения не наблюдалось (табл. 2) [25].

Эффективность фармакотерапии при артериальной гипертензии в зависимости от полиморфизма гена β₁-AР
У 60% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) применение β-адреноблокаторов в монотерапии не вызывает адекватного гипотензивного действия [2]. Предполагается, что причина этого может заключаться в генетических вариантах β-АР. Описаны два полиморфных маркера гена
β₁-АР, оказывающие значительное влияние на степень снижения артериального давления (АД) β-адреноблокаторами: Arg389Gly и Ser49Gly [17]. Лица, гомозиготные по Arg389, характеризуются удлинением сердечной паузы и повышенным показателем АД (АД х размер сердца) по сравнению с гетерозиготными [18].
Связь этих типов полиморфизма с эффективностью снижения АД метопрололом в дозах от 5 до 200 мг 2 раза в сутки в течение недели исследовали у 40 пациентов с АГ, гипотензивный эффект оценивали по данным мониторирования АД [19]. У лиц, гомозиготных по Arg389, отмечено более эффективное снижение АД (в 3 раза) по сравнению с носителями Gly389 (13,3 ± 8,4 против 4,5 ± 8,2%). Более значимый эффект снижения АД получен при сочетании двух аллелей – Ser49Arg389/Ser49Arg389 (14,7 мм рт. ст. по сравнению с 0,5 мм рт. ст. при Gly49Arg389/Ser49Gly389 генотипе) (табл. 2). В другом исследовании изучали зависимость гипотензивного эффекта атенолола в покое и при физической нагрузке (по данным парного нагрузочного теста) от полиморфизма Gly389Arg гена β₁-АР [43]. Снижение систолического АД в покое оказалось значительно более выраженным у носителей аллеля Arg389 (8,7 ± 1,4 против 0,2 ± 1,7 мм рт. ст., р < 0,001) (табл. 2). Аналогичным было также снижение среднего АД: 7,2 ± 1,0 против 20 ± 1,7 мм рт. ст. Реакция АД при физической нагрузке до и после приема препарата достоверно не отличалась [43].

Полиморфизм генов β₂-АР
В промоторной и кодирующей областях гена β₂-АР установлено 13 однонуклеотидных видов полиморфизма. Описаны четыре относительно распространенные гаплотипа из двенадцати возможных [22]. Для некоторых полиморфизмов показана межэтническая вариабельность в частоте аллелей: Gln27Glu у европейцев встречается с частотой 0,35, афроамериканцев – 0,21, китайцев – 0,07 (табл. 3) [22]. Для полиморфизма Arg16Gln межэтнические различия в частоте аллелей выражены в меньшей степени: у европейцев – 0,54, афроамериканцев – 0,51, китайцев – 0,41 (табл. 3). Полиморфизм Arg16Glu обусловливает 1-2% вариабельности АД. Полиморфизм 27Glu связан с повышением АД. У пациентов, гомозиготных по Glu/Glu, наблюдались более высокое АД и риск развития АГ по сравнению с теми, у кого присутствуют гомозиготы Gln27 (табл. 3) [12]. В других исследованиях данная ассоциация не обнаружена. Полиморфизмы Arg16Glu, Gln27Glu и Arg19Cys генов β₂-АР является фактором риска развития ожирения (табл. 3) [22].
Проведены исследования полиморфизма гена β₂-АР (Gln27Glu) при СН в связи с применением целипролола (n = 80) [21]. Срок наблюдения был достаточно продолжительным – более пяти месяцев. По окончании курса лечения больных разделили на две группы – с хорошим и недостаточным терапевтическим эффектом. Хорошим эффектом терапии считали увеличение фракции выброса более чем на 10% или фракции укорочения на 5%. Оказалось, что среди больных с хорошим эффектом лечения доля лиц, гомозиготных по 27Gln, была значительно ниже (27 против 63%) [21].
Для двух других важных видов полиморфизма Arg16Gly и Gln27Glu функциональных изменений, связанных с АЦ, не отмечено, но показаны физиологические отличия в ответ на стимуляцию агонистами [22]. Это особенно важно в случае СН, когда уровень катехоламинов повышен и эффект их взаимодействия с β₂-АР может отличаться в зависимости от генотипа [25]. Гомозиготы Gln27, характеризующиеся сниженной экспрессией гена по сравнению с Glu27, отличались более низкой выживаемостью, но разница между генотипами не была статистически достоверной. Такая же тенденция наблюдалась для генотипа Gly16 по сравнению с Arg16. Авторы предполагают, что комбинации трех полиморфных локусов могут оказывать синергический эффект на развитие СН [25].
Отмечают генетическую гетерогенность β₂-АР в различных популяциях [28]. Каждый из исследованных типов полиморфизма отличался по функциональным характеристикам. Замена Thr на Ile (аминокислота 164) в четвертом экзоне трансмембранного связывающего домена ведет к снижению аффинности рецептора к катехоламинам и некоторым агонистам АР, базальной и стимулированной адреналином активности АЦ и нарушению стимулированной агонистами секвестрации. У пациентов с застойной СН и аллелем Ile164 отмечено достоверное снижение выживаемости и толерантности к физическим нагрузкам (табл. 3) [28]. У линии мышей, экспрессирующих Ile164, наблюдалось снижение паузы и стимулированной агонистами сократительной функции сердца по сравнению с «диким» типом Thr164 [6].
Обследовано 259 не состоявших в родстве пациентов с СН II-IV функциональных классов [25]. Больные подвергались агрессивной терапии, включавшей дигоксин, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и антиаритмические препараты. Длительность наблюдения составляла более трех лет. При ухудшении состояния пациентов госпитализировали и вводили внутривенно инотропы (добутамин; милринон – тем, кто не отвечал на добутамин). Этиология СН классифицировалась как ишемическая или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. Поскольку частота встречаемости мутаций не отличалась, исследования были сконцентрированы на выяснении роли полиморфных локусов в прогрессировании СН. Выживаемость в первый год для лиц с Ile164 составила 42% по сравнению с 76% – для «дикого» типа (Thr164), р = 0,019 (табл. 2). Генотип Ile164 встречался только в гетерозиготном состоянии. Согласно кривой выживаемости Kaplan-Meier, носители мутантного аллеля имели более высокий риск смертности при трансплантации по сравнению с «диким» типом [24].
При лечении СН β-адреноблокаторы рекомендуется сочетать с иАПФ [2]. Эффективность терапии
β-адреноблокаторами при СН связана с полиморфизмом инсерция/делеция (I/D) гена АПФ [1]. Увеличение концентрации ангиотензина II при DD генотипе может быть причиной повышения активности симпатической нервной системы. Пациенты с D аллелем лучше реагируют на фармакотерапию, снижающую активность симпатической нервной системы, то есть на β-адреноблокаторы. В исследовании SILVHIA установлено, что гипотензивный эффект атенолола зависит от полиморфизма гена ангиотензиногена G(-6)А и 235Т аллеля этого гена, которые связаны с меньшей реакцией систолического АД в ответ на терапию атенололом. Степень снижения диастолического АД была достоверно большей у лиц, гомозиготных по инсерции гена АПФ [20].

Роль полиморфизма гена β₃-АР в развитии метаболических нарушений
Нарушение липидного обмена и метаболизма глюкозы является фактором риска развития ряда патологий (метаболического синдрома Х, сахарного диабета 2-го типа), способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
Экспрессия β₃-АР отмечена, главным образом, в адипозной ткани. Функция этого подтипа рецепторов связана с регуляцией липогенеза и термогенеза. β₃-АР также обнаружены в желудочно-кишечном тракте, где этот тип рецепторов регулирует релаксацию гладкомышечных клеток [22]. Частота встречаемости полиморфизма Trp64Arg в первой внутриклеточной петле β₃-АР у афроамериканцев составляет 0,1, испанцев – 0,16, европейцев – 0,08, американцев японского происхождения – 0,18 (табл. 3) [22]. У гетерозиготных лиц отмечена повышенная чувствительность на прессорный эффект норадреналина по сравнению с пациентами, гомозиготными по Trp64. Спонтанная регуляция и стимулированная глюкозой секреция инсулина были снижены у Arg64 по сравнению с Trp64 в культуре клеток, экспрессирующих β₃-АР. Walston et al. установили, что у лиц, гомозиготных по Arg64, секретируется меньше инсулина в ответ на инфузию глюкозы и присутствует более высокий уровень глюкозы натощак по сравнению с пациентами, гомозиготными по Trp64. Этот эффект может отвечать за раннее развитие диабета
2-го типа (табл. 3) [48]. Другие исследователи не выявили такой взаимосвязи. Противоречивость результатов может быть связана с полом, возрастом и этническим происхождением, модифицирующими эффект этого полиморфизма. У женщин наблюдалась значительная связь полиморфизма Trp64Arg гена β₃-АР и генотипа Н⁺/Н⁺ гена липопротеинлипазы с повышением индекса массы тела [4]. В исследовании Mentuccia et al. показано сильное взаимодействие Trp64Arg и полиморфизма Thr92Ala гена дейоденазы 2-го типа и влияние на повышение индекса массы тела [30]. Таким образом, установлено действие полиморфизма гена β₃-АР в синергическом взаимодействии с другими генетическими вариантами на метаболизм липидов и развитие различных метаболических нарушений.

Альфа-адренорецепторы
Норадреналин и адреналин реализуют эффекты на сердечно-сосудистую систему через шесть различных
α-АР: α_1А, α_1В, α_1D, α_2А, α_2B, α_2С.
Исследования, проводившиеся на трансгенной линии мышей, показали, что α-АР необходимы для физиологического роста в период постнатального развития сердца и адаптивного ответа на стрессорные факторы. Альфа-АР и β-АР модулируют ЧСС и инициируют физиологическую и патофизиологическую гипертрофию сердца [22].
Как известно, α₂-АР регулируют высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний. Установлено несколько полиморфных локусов гена рецептора. Три подтипа α₂-АР (α_2A, α_2B, α_2С), локализованные в разных хромосомах, отвечают за разные функциональные реакции. Агонисты α_2А-АР и α_2С-АР оказывают гипертензивное влияние, которое в первую очередь связывают со стимуляцией центральных пресинаптических рецепторов и снижением симпатической активности [13]. Как и α_2А-АР, α_2С-АР связаны со снижением симпатической активности центральной нервной системы (ЦНС), особенно при низком уровне стимуляции нервной активности. Влияние α_2В-АР на уровень АД реализуется не через центральные, а через периферические эффекты. Линия мышей, у которых отсутствует одна копия (α_2В-АР), резистентны к развитию солеиндуцированной гипертензии [9].

Альфа-1-адренорецепторы
Альфа-1-АР регулируют многие физиологические процессы, включая сокращение гладкой мускулатуры (сосудистый тонус), инотропные свойства миокарда и метаболизм глюкозы в печени. Каждый из подтипов α₁-АР связывается с Gq и активирует фосфолипазу С, но отличается в проведении сигнала и регуляции экспресии генов [22]. У человека α_1А-, α_1В- и α_1D-АР кодируются отдельными генами, локализованными в хромосомах 8, 5 и 20 соответственно.
Подтип α_1А-АР преобладает в сердце и артериях. Наиболее распространенным полиморфизмом является замена Arg492Cys (1441C → T). Среди афроамериканцев он составляет 30%, американцев европейского происхождения – 54% (табл. 4) [22]. В более ранних исследованиях не установлена ассоциация этого типа полиморфизма с гипертензией, но последние исследования, включающие незначительную группу пациентов, показали, что у молодых здоровых людей с СС генотипом в позиции 1 441 снижен PR-интервал на электрокардиограмме (ЭКГ) [41]. В исследовании принимало участие небольшое количество лиц (n = 16), поэтому для подтверждения или отрицания такой ассоциации необходимы дополнительные изучения.
Ген рецептора α_1В-АР расположен на длинном плече хромосомы 5 и относится к кластеру генов, связанных с АД. В кластер также входят гены β₂-АР и ген рецептора допамина D1. Стимуляция α_1В-АР вызывает вазоконстрикцию и повышение АД. Были идентифицированы два типа синонимических полиморфизма α_1В-АР в экзоне 2 (Ile178Ily и Gly183Gly), но связи этих типов полиморфизма с величиной систолического и диастолического АД не установлено [29].

Альфа-2-адренорецепторы
Различают три подтипа α₂-АР. У человека гены, кодирующие α_2А , α_2В и α_2С, локализованы в 10, 2 и 4-й хромосомах соответственно. Альфа-2-АР взаимодействуют преимущественно с GTP-связывающим белком, что приводит к активации К⁺-каналов и ингибированию активности АЦ и открытия Са²⁺-каналов. Этот тип АР может также быть вовлеченным в другие внутриклеточные сигналы, которые включают Na⁺/H⁺ обмен и активацию фосфолипаз А2, С и D [13]. В отличие от α_2А-АР и α_2С-АР, которые локализованы пресинаптически, α_2В-АР имеют постсинаптическую локализацию.
Генетические варианты α₂-АР связаны с сердечно-
сосудистой патологией. Идентифицировано несколько типов полиморфизма гена α_2А-АР в 5’UTR, 3’UTR и в кодирующем участке гена (табл. 4).
При полиморфизме Asn251Lys (753C → G) наблюдается изменение функции рецептора, которая заключается в усилении агонистиндуцированного связывания с белком Gi [22]. В 5’UTR области установлен HhaI рестрикционный полиморфизм (-261G → A). Bsu36I не показал связи с АГ [44]. DraI-рестрикционный полиморфизм в области 3’UTR ассоциирован с АГ [46]. Freeman et al. обнаружили его связь с индуцированной катехоламинами агрегацией тромбоцитов, увеличением ЧСС, снижением экскреции натрия при лечении термальными нейтральными водами (табл. 4) [10]. Несмотря на то что среди 147 гипертоников с типом полиморфизма DraI не обнаружено связи с АД или семейной историей АГ, показана достоверная ассоциация его с нарушением метаболизма липидов и глюкозы – более низким HbA_1С, снижением уровня общего холестерина, тенденцией к снижению глюкозы, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (табл. 4). Эти результаты являются основанием для заключения, что этот полиморфизм отвечает за индивидуальные отличия в регуляции метаболизма глюкозы и липидов.
В последующих исследованиях было установлено, что α_2А-АР регулирует метаболизм липидов путем ингибирования мобилизации жирных кислот из адипозной ткани [31]. Garenc et al. исследовали другой тип полиморфизма – α_2А-АР (-1291 С → G), локализованного в 5’UTR области гена, – и определили ассоциацию с накоплением жира (табл. 4) [11]. Показано существенное отличие в степени распространенности мутантного аллеля среди афроамериканцев (0,66) и лиц европейского происхождения (0,27) (табл. 4). Также установлены связь данного типа полиморфизма с большей толщиной жировой складки у мужчин и снижение этого показателя и абдоминального висцерального жира у женщин афроамериканского происхождения [11]. Эти данные свидетельствуют о роли полиморфизма гена α_2А-АР в склонности к накоплению жировых отложений в абдоминальной области. Rosmond et al. оценивали влияние полиморфизма
(-1291С → G) гена α_2А-АР на метаболиз липидов и плазменную концентрацию глюкозы, инсулина и некоторых гормонов в популяции Швеции [36]. У гетерозиготных лиц отмечены более высокие уровни глюкозы натощак и кортизола в слюне, стимулированные дексаметазоном. Возможно, полиморфизм
-1291С → G изменяет функцию энхансера или регуляторного элемента, контролирующего экспрессию рецептора, что, в свою очередь, оказывает влияние на физиологический ответ.
Участок α_2А, содержащий повторы остатков Glu, может отличаться по их количеству. Heinonen et al. установили, что у лиц с ожирением, гомозиготных по аллелю Glu9/Glu9, по сравнению с длинным аллелем Glu12/Glu12, наблюдается более низкий базальный уровень метаболизма липидов [16]. Sivenius et al. исследовали влияние этого типа полиморфизма на массу тела у лиц с диабетом 2-го типа и без него и обнаружили, что короткий аллель ассоциировался с увеличением массы тела у лиц без диабета [37]. Японские ученые показали, что короткий аллель связан с достоверно более высоким индексом активности симпатической нервной системы и более низким – парасимпатической нервной системы [45]. В исследованиях Dionne et al. определено влияние взаимодействия между двумя типами полиморфизма Glu9/Glu12 гена α_2В-АР и Ttp64Arg гена β₃-АР на отложение жира у здоровых женщин [7].
Изменения в аминокислотном составе третьей внутриклеточной петли α_2В-АР вызывают существенные изменения в фосфорилировании и десенсибилизации
G-протеинрецепторной киназы под действием агониста. Делеция по трем глутаминовым остаткам (Del301-303) в большей степени распространена среди американцев европейского происхождения (31%) по сравнению с афроамериканцами (12%) (табл. 4) [22]. Snapir et al. установили, что Del генотип не ассоциировался с гипертензией, но являлся фактором риска острых коронарных событий [42]. Значительная связь была показана между полиморфизмом Del и снижением потокзависимой вазодилатации плечевой и сонной артерий как индикатора доклинического атеросклероза. Помимо этого, установлена связь между полиморфизмом Del и резким повышением коронарного тока крови в ответ на инфузию адреналина (то есть повышением вазоконстрикции) (табл. 4). В дальнейших исследованиях было показано, что полиморфизм Del301-303 рецептора связан с фатальным острым инфарктом миокарда и повышенным риском внезапной смерти среди мужчин в возрасте до 55 лет [41]. Представляет интерес исследование влияния этого типа полиморфизма на терапевтический ответ.
Активация α_2В-АР, локализованных в гладкомышечных клетках сосудов, приводит к вазоконстрикции. У гомозиготных лиц по делеции 9 нуклеотидных пар, кодирующих 3 остатка глутаминовой кислоты
(Glu301-Glu303) α_2В-АР, которая ведет к снижению стимулированной агонистом десенсибилизации и ассоциирована с риском инфаркта миокарда, внезапной смертью, сужением коронарных сосудов, эндотелиальной дисфункцией и ожирением (табл. 4) [16, 37, 41]. Шведские ученые установили, что у лиц, гомозиготных по делеции, повышен риск раннего развития АГ [50]. Делеция 12 нуклеотидных пар в гене α_2С-АР приводит к снижению связывания рецептора с Gai [39]. У афроамериканцев, гомозиготных по делеции, повышен риск развития застойной СН [39].
Для катехоламинов α₂-АР является клеточным рецептором. Последний экспрессируется многочисленными сайтами периферической симпатической нервной системы и ЦНС и может экспрессироваться отличительными от нервной периферическими тканями. В ЦНС α_2С-АР ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин и допамин. Стимулирование рецепторов этого типа эндогенными катехоламинами или применение антагонистов модулирует давление, седативный, аналгезирующий эффекты и многие другие жизненно важные параметры [38].
Small et al. изучали полиморфизм Del322-325 гена α_2С-АР [39]. Делеция ассоциировалась с отсутствием четырех аминокислотных остатков Gly-Ala-Gly-Pro в третьей внутриклеточной петле рецептора и снижением аффинности связывания агониста. Отмечено значительное влияние этого полиморфизма на стимулированное адреналином связывание рецептора с Gi, что ведет к нарушению ингибирования АЦ (10 ± 3 против 73 ± 2,4% у «дикого» типа). Присутствие полиморфного рецептора приводит к значительному снижению связывания с промотором агониста, стимулированного МАР-киназой (на 71%) и продукцией инозитолфосфатов (на 60%). Del322-325 в 10 раз чаще встречается среди афроамериканцев по сравнению с европейцами (частота аллелей составляет 0,381 против 0,04) (табл. 4). Данный тип полиморфизма снижает передачу сигнала и, в связи со значительными отличиями распространенности, является фармакологическим и этногенетическим локусом и может быть основой для индивидуальных отличий в патофизиологии сердечно-
сосудистой системы или ЦНС.
В исследованиях Regitz-Zagrosek et al. изучали влияние Del322-325 полиморфизма на выживаемость у 345 пациентов (популяция стран Центральной Европы) с дилатационной кардиомиопатией [34]. Период наблюдения составил около пяти лет: 99% пациентов получали иАПФ, 76% – β-адреноблокаторы, 60% – антагонисты альдостерона. Частота аллеля «дикого» типа составляла 96,38%, Del322-325 – 3,62%. Данный полиморфизм связан со снижением смертности среди пациентов на фоне приема β-адреноблокаторов. Эта ассоциация не зависела от возраста, пола, длительности заболевания, индекса массы тела, АД, фракции выброса, наличия злокачественной желудочковой аритмии. Носители данной мутации более склонны к симпатической гиперстимуляции по сравнению с носителями полноценного локуса, если β-АР не блокированы [34]. Авторы предполагают, что этот тип полиморфизма модифицирует активность адренергической системы, и пациенты имеют преимущества при лечении
β-адреноблокаторами. Также такой эффект обусловлен тем, что более 50% пациентов получали метопролол. Этот препарат ингибирует β₁-АР и не влияет на активность β₂-АР и α₁-АР.
Small et al. исследовали влияние сочетанного полиморфизма генов β₁-АР (Arg389Gly) и α_2С-АР (Del322-325) при застойной СН (табл. 4) [38]. Обследовано 159 пациентов, из них 78 афроамериканцев и 81 европеец. Контрольную группу составили 189 человек, из них 84 афроамериканца и 105 европейцев. Аллель Arg389 сам по себе не был связан с СН, но в комбинации с Del322-325 данная ассоциация обнаруживалась в подгруппе афроамериканцев. У этих пациентов частота делеции была выше по сравнению с контролем (0,615 против 0,411; р < 0,001).
Два типа рецепторов – α_1А/С-АР и α_1В-АР – причастны к физиологической гипертрофии сердца. В эксперименте на животных с двумя блокированными генами показана ассоциация с худшим прогнозом при перегрузке давлением [9]. Таким образом, постоянная стимуляция α₁-АР и β₂-АР в условиях блокады β₁-АР может объяснять положительный эффект Del322-325 гена α_2С-АР. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
В нескольких трайлах определялось взаимодействие полиморфизма генов АР на эффективность лечения
β-адреноблокаторами. В исследовании Lobmeyer et al., в которое вошли 54 пациента с СН, гомозиготных одновременно по Arg389 гена ADRB2 и делеции (322-325) гена ADR2А2С, показано, что применение метопролола в большей степени улучшало фракцию выброса левого желудочка по сравнению с другими диплотипами [25].

Выводы
Полиморфизм генов АР влияет на патогенез СН, однако не все авторы отмечают данную ассоциацию. В работе Mathumala et al., в которой проведен метаанализ влияния полиморфизма ADRB на развитие СН, отмечается, что многие исследования включают небольшое число пациентов, поэтому они не являются проспективными. Это часто приводит к противоречивым результатам и требует проведения более масштабных исследований, учитывающих ген-генные и ген-средовые взаимодействия [28].
Полиморфные варианты генов β-АР часто связаны не только с фенотипическими особенностями сердечно-
сосудистых заболеваний, но и с эффективностью
β-адреноблокаторов. Понимание взаимодействия между генетическими вариантами очень важно для клинической фармакологии. Цель фармакогенетических исследований – разработка новой стратегии для оптимизации фармакотерапии и индивидуализации. Она позволит предъявлять более строгие требования к эффективности и безопасности β-адреноблокаторов. Довольно высокая степень распространенности в популяциях отдельных видов полиморфизма генов АР диктует необходимость в индивидуальных схемах лечения с учетом фармакогенома.

Список литературы находится в редакции.