В 2010 г. препарат был отвергнут FDA из соображений безопасности, в частности во время экспериментов на моделях у животных были зафиксированы опухоли. Однако по новым данным, риск развития рака у лиц при применении препарата незначителен. А вот риск развития АГ и других побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы сохраняется. В мае 2012 г. Экспертный совет FDA рекомендовал к одобрению препарат лоркасерин для уменьшения массы тела, несмотря на сохраняющиеся сомнения в безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы. Если FDA одобрит препарат, он станет первым новым лекарственным средством для уменьшение массы тела, доступным на американском рынке за последние 10 лет.
Тезофензин — ингибитор обратного нейронального захвата медиаторов серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, ответственных за аппетит. Его эффект достигается за счет подавления чувства голода и быстрого насыщения при приеме пищи. Первоначально тезофензин разрабатывался для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера, однако в ходе исследования [98] установлена способность препарата уменьшать массу тела. Причем этот эффект носил дозозависимый характер. Так, среднее изменение массы тела у пациентов с ожирением на фоне 14-недельной терапии тезофензином в дозе 0,125; 0,25; 0,5 и 1,0 мг составило 2,1; 8,2; 14,1 и 20,9% соответственно [98]. В целом у 32,1% пациентов отмечено уменьшение массы тела не менее чем на 5% на фоне терапии тезофензином (p < 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [99], включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, — повышением АД и высокой частотой изменения настроения [99]. В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.
Цетилистат — ингибитор липазы поджелудочной железы, фермента, который расщепляет триглицериды в кишечнике. Инактивированные ферменты не способны гидролизовать триглицериды жиров пищи до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Этот препарат подобен, разрешенному FDA, орлистату, но в связи с различной молекулярной структурой, предполагается, что он отличается лучшей переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов. Фаза I клинических испытаний у пациентов с ожирением окончена в 2006 г. Лечение цетилистатом в 3 дозах (60, 120 и 240 мг) в течение 12 нед привело к значительно большему уменьшению массы тела, чем в группе плацебо. Кроме того, доля пациентов, достигших, по крайней мере, уменьшения начальной массы тела на 5%, была больше во всех 3-х группах лечения, чем в группе плацебо. Во II фазе клинических испытаний [100] участвовало 612 пациентов с ожирением и СД, рандомизированных на прием цетилистата или плацебо. Длительность исследования составила 12 нед. Продемонстрировано, что лечение цетилистатом в дозе 80 и 120 мг приводило к значительному уменьшению массы тела по сравнению с плацебо (3,85 и 4,32 против 2,86 кг соответственно). При этом уменьшение массы тела было схожим с результатами терапии орлистатом (3,78 кг). Отмечена хорошая переносимость цетилистата и меньшая частота отмены препарата вследствие побочных действий. Так, количество нежелательных эффектов на ЖКТ составляло 12% для орлистата и 1–3% — для цетилистата [101]. Однако причины для этих различий неясны. В настоящее время в Японии проводится III фаза клинических испытаний целистата.
Налтрексон — длительно действующий антагонист опиоидных рецепторов, обладающий высокой афинностью к последним. Препарат применяется для лечения опиоидной и алкогольной зависимости, однако в лечебной группе на фоне терапии отмечено снижение потребления пищи, приводящее к уменьшению массы тела. Предполагается, что опиоидные рецепторы в ЦНС связаны с активацией пищевого поведения. Экспериментально установлено, что введение налоксона у крыс приводит к кратковременному снижению потребления пищи посредством блокады b-эндорфина[102]. В клинических исследованиях [103, 104] с применением налтрексона (аналога налоксона) наблюдались неодинаковые эффекты относительно уменьшения массы тела у лиц с избыточной и недостаточной массой тела.
Комбинированная терапия
Комбинация бупропион/налтрексон (оба препарата с замедленным высвобождением действующего вещества (sustained release — SR) — препарат Contrave). Указанный препарат появился после того, как было установлено, что налтрексон блокирует опосредованное b-эндорфином ингибирование проопиомеланокортина (ПОМК) — прогормона, поддерживающего секрецию a-меланоцит-стимулирующего гормона (a-MSH), в то время как бупропион (через дофаминовые рецепторы) активирует нейроны ПОМК и усиливает секрецию анорексигенного нейропептида a-MSH в гипоталамусе [105–107]. Комбинация бупропион–налтрексона действует на процессы мотивации приема пищи (эффект дофамина) и удовольствие/вкусовые качества еды (опиоидный эффект) [108]. В клиническом исследовании [105] по оценке эффективности различных доз комбинации налтрексон/бупропион показано, что повышение дозы налтрексона не приводило к большему уменьшению массы тела. При этом в течение 24 нед терапии сохранялось уменьшение массы тела. Продемонстрировано, что на фоне комбинированной терапии налтрексон SR/бупропион SR, проводимой в течение 24 нед, наблюдалось значительное улучшение симптомов депрессии, уменьшение массы тела и улучшение контроля питания при избыточной массе тела и ожирении у женщин с депрессией [109].
В рандомизированное контролируемое исследование COR-1 (Contrave Obesity Research 1) [110] включено 1742 пациентов с ИМТ 30–45 кг/м
2 и легкой степенью ожирения или с ИМТ 27–45 кг/м
2 и высоким содержанием ХС ЛПНП или высоким АД. В соответствии с дизайном исследования больным назначали низкокалорийную диету и физические нагрузки и 1 из 3 режимов терапии:
1) налтрексон с замедленным высвобождением действующего вещества SR в дозе 32 мг/сут + бупропион SR в дозе 360 мг/сут в одной таблетке с фиксированными дозами препаратов (группа NB32);
2) налтрексон SR в дозе 16 мг/сут + бупропион SR 360 мг/сут в одной таблетке с фиксированными дозами препаратов (группа NB16);
3) группа плацебо.
Длительность исследования составила 56 нед. Средняя масса тела пациентов до исследования составляла около 100 кг (220 фунтов). После проведенного лечения отмечено уменьшение массы тела на 1,4 кг в группе плацебо, 4,9 кг — в группе NB16 и 6,1 кг — в группе NB32. Доля пациентов, достигших уменьшения массы тела на 5% или более, также была различной для каждой из групп: 48% — в группе NB32, 39% — в группе NB16 и 16% — в группе плацебо. Большая часть пациентов из группы NB32 (25%) и группы NB16 (20%) уменьшили массу тела на более чем 10% по сравнению с группой плацебо (7%). При этом уменьшение массы тела от 5 до 10% способствовало лучшему контролю содержания глюкозы в плазме крови, снижению уровня ХС в плазме крови и риска развития АГ.
В двойное слепое плацебо-контролируемоем исследование COR-диабет [111] было включено 505 больных с избыточной массой тела или ожирением и СД 2-го типа (уровень HbA
1С от 7 до 10%, в среднем 8%), рандомизированных на комбинированную терапию налтрексон SR 32 мг/бупропион SR 360 мг или плацебо. Длительность исследования составила 56 нед. Продемонстрировано значительное уменьшение массы тела в группе комбинированной терапии налтрексон/бупропион (5 против 1,8%, p < 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.
Однако в феврале 2011 г. FDA приостановил продажу лекарственного средства, объясняя такое решение необходимостью дополнительного исследования его побочных эффектов.
Комбинация бупропион/зонисамид. Комбинация бупропиона с противоэпилептическим препаратом зонисамидом оценена в трех исследованиях ІІ фазы клинических испытаний [112–114]. Зонисамид имеет многокомпонентный механизм действия: оказывает ингибиторное действие на вольтажзависимые натриевые каналы и кальциевые каналы Т-типа, усиливает высвобождение гамма-аминомасляной кислоты и подавляет высвобождение глутамата [112]. При лечении зонисамидом наблюдается тенденция к уменьшению массы тела [115]. В рандомизированном клиническом исследовании [113] у пациентов, получавших в течение 24 нед комбинированную терапию бупропионом с зонисамидом, отмечено большее уменьшение массы тела (9,2%), чем в группах монотерапии бупропионом, зонисамидом и плацебо (6,6; 3,6% и 0,4% соответственно). Подобные результаты были получены в рандомизированном открытом исследовании [112]. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, тошнота и бессонница. Отмечено большее уменьшение массы тела на фоне комбинированной терапии бупропион/зонисамид, чем при комбинации бупропион/налтрексон за одинаковый период наблюдения [112].
Комбинированная терапия фентермином с фенфлюрамином. В 28-недельном рандомизированном клиническом исследовании по оценке эффективности указанной комбинации у пациентов с ожирением выявлено существенное уменьшение массы тела по сравнению с плацебо (15,5 против 4,9%, р < 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом [116].
Комбинация фентермин/топирамат. Топирамат — агонист гамма-аминомасляной кислоты, относится к противоэпилептическим препаратам, опробованным в качестве монотерапии для уменьшения массы тела [116]. Предполагается, что снижение аппетита под действием этого препарата связано с каинат/АМПК-подтипом глутаматными рецепторами, потенциалозависимыми натриевыми каналами и активностью гамма-аминомасляной кислоты [117]. Однако точный механизм действия топирамата на уменьшение массы тела не известен. В ряде рандомизированных клинических исследований отмечено, что по сравнению с плацебо монотерапия топираматом приводила к существенному уменьшению массы тела, что было отмечено в течение всего периода исследования [116]. Опасения относительно побочных эффектов со стороны ЦНС и периферической нервной системы привели к III фазе испытаний топирамата, которые вследствие высокой частоты нежелательных явлений были остановлены. Предположения о лучшей переносимости топирамата с замедленным высвобождением не подтвердились.
Имеются данные об эффективности комбинации топирамата с контролируемым высвобождением и фентермина в низкой дозе при лечении ожирения [118]. В рандомизированном клиническом исследовании 28-недельная терапия комбинацией фентермин/топирамат приводила к уменьшению массы тела на 9,2% по сравнению с монотерапией топираматом, фентермином и плацебо на 6,4; 6,1 и 1,7% соответственно [119]. Оценка переносимости и безопасности комбинированной терапии (исследования EQUATE, EQUIP, CONQUER) позволила установить такие побочные эффекты, как учащение пульса, психические нарушения (депрессия, суицидальные мысли, нарушение памяти и концентрации внимания), а также врожденные аномалии [120]. В соответствии с данными о переносимости и безопасности осенью 2010 г. FDA отклонила утверждение комбинации психостимулятора фентермина и противосудорожного средства топирамата (Qnexa).
Комбинации прамлинтида. Нейрогормональный контроль массы тела включает комплекс взаимодействий между лептином и амилином. Экспериментально установлено, что у грызунов с ожирением лечение амилином и лептином сопровождалось существенным уменьшением массы тела за счет снижения массы жировой ткани. Эти данные послужили основой для появления нового комбинированного препарата, включающего прамлинтид (аналог природного гормона амилина) и метрелептин (metreleptin) (аналог человеческого гормона лептина), синтезируемого адипоцитами, — важного регулятора энергетического обмена, участвующего в контроле массы тела. В небольших клинических исследованиях отмечено, что комбинированная терапия прамлинтида с метрелептином оказалась более эффективной в уменьшении массы тела, чем монотерапия каждым в отдельности. Так, через 20 нед лечения уменьшение массы тела на фоне комбинированной терапии прамлинтид/метрелептин составило 12,7 ± 0,9% по сравнению с 8,4 ± 0,9% в группе прамлинтида (p < 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) [121]. Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.
Имеются клинические данные по оценке эффектов прамлинтида в комбинации с сибутрамином и фентермином. В открытом исследовании [122], включавшем пациентов с ожирением, уменьшение массы тела на фоне 24-недельной комбинированной терапии прамлинтида с сибутрамином составило 11,1 ± 1,1%, в группе, получавших прамлинтид с фентермином, — 11,3 ± 0,9%, монотерапии прамлинтидом — 3,7 ± 0,7% и 2,2 ± 0,7% — в группе плацебо (р < 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 — эксенатидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания [Meade].
Заключение
Как и многие другие проблемы здравоохранения национального и глобального уровня, профилактика и лечение ожирения далеки от решения, что определяется как многими исходными факторами и условиями, так и поликомпонентностью собственно задачи. Основой лечения является жесткое соблюдение образа жизни, повышение физической активности и изменение пищевых привычек. Несмотря на то что анорексигенные препараты являются основными фармакотерапевтическими средствами для лечения ожирения, необходимо помнить, что механизм действия этих препаратов часто ведет к возникновению потенциально неблагоприятных побочных эффектов. При планировании медикаментозной терапии следует основываться на индивидуальной для пациента оценке польза/риск применения анорексигенных препаратов. В настоящее время для долговременной терапии ожирения одобрен только орлистат. В то же время приоритетным является разработка новых лекарственных средств, воздействующих на различные нарушения в системе регуляции энергетического обмена и позволяющих не только уменьшить массу тела, но и противодействующих развитию рецидивов заболевания.
Список литературы находится в редакции.