Article types: References

Обновленные рекомендации АСС/АНА/SCAI по ведению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и перкутанными коронарными интервенциями (2009)

Методология и обзор экспериментальных данных
В 2009 г. на ежегодных научных собраниях Американской коллегии кардиологов (АСС), Американской ассоциации сердца (АНА) и Европейского общества кардиологов Комитетом по созданию руководств и рабочей группой рассматривались данные исследований за 2007-2008 гг.

Рабочие группы по созданию руководств относительно острого инфаркта миокарда (ОИМ) с элевацией сегмента ST и перкутанных коронарных вмешательств (ПКВ) анализировали данные следующих исследований: двух метаанализов («Сравнение абсиксимаба и низких доз ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa у пациентов, которым проводится первичное ПКВ», «Преимущества назначения малых доз ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa по сравнению с абсиксимабом пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым проводится первичная ангиопластика»), трайлов FINESSE (облегченное ПКВ у пациентов с инфарктом миокарда [ИМ] с элевацией сегмента ST), HORIZONS-AMI (согласованные результаты проведения реваскуляризации и стентирования у пациентов с ОИМ), BRAVE-3 (оценка альтернативных методов реперфузии в Баварии), MULTISTRATEGY (многоцентровое исследование эффективности назначения однократного болюсного введения высоких доз тирофибана или абсиксимаба пациентам с drug-eluting и «голыми» стентами), ON-TIME 2 (изучение эффективности постоянного приема тирофибана при ОИМ), TRITON-TIMI 38 (исследование эффективности проведения ангиопластики и стентирования после фибринолиза для улучшения реперфузии при ОИМ), CARESS-in-AMI (комбинированное использование абсиксимаба, ретеплазы и проведение стентирования у пациентов с ОИМ), NICE-SUGAR (оценка нормогликемии в отделении интенсивной терапии – алгоритм поддержания нормального уровня глюкозы), TAPAS (аспирация тромба при проведении ПКВ у пациентов с ОИМ), EXPIRA (тромбэктомия с введением катетера в инфаркт-обусловившую артерию во время проведения первичного ПКВ). Дополнительно рабочая группа по созданию руководств относительно ПКВ рассматривала данные таких исследований: CARE (проведение коронарной ангиографии у пациентов с почечной недостаточностью), FAME (фракционный резерв кровотока или ангиография для оценки всех сосудов), SYNTAX (синергия между проведением ПКВ со стентом Taxus и кардиохирургией), Early ACS (сравнение результатов раннего и позднего назначения эптифибатида при остром коронарном синдроме [ОКС]), TIMACS (расчет времени при проведении вмешательств пациентам с ОКС). Рабочая группа при определении уровня вероятности должна была учитывать данные исследований, которые были проведены не в Северной Америке. Несмотря на то что генетические особенности, различие практических моделей могут влиять на эффект лечения, эти данные могут помочь сформулировать рекомендации по лечению пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST и рекомендации по проведению ПКВ для стран Северной Америки.

Для того чтобы предоставить врачам возможность просчитать абсолютный риск и количество пациентов, которым лечение было проведено успешно (NNT) и неуспешно, были представлены точные данные исследований (частота событий) при разнообразных тактиках лечения. В зависимости от формата первой публикации относительные эффекты лечения были представлены в виде отношения вероятности, относительного риска (ОР) и уровня риска. Кроме этих статистических данных в некоторых исследованиях был рассчитан доверительный интервал (ДИ).

Настоящие обновленные рекомендации не рассматривали с точки зрения корректности клинические данные, которые были использованы в руководствах АНА/АСС по лечению пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST 2004 г. и в руководствах АНА/АСС и Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) по проведению ПКВ 2005 г.

В этом документе указываются только те рекомендации, в которые были внесены изменения. Индивидуальные рекомендации в этих обновленных руководствах будут учтены и опубликованы позже.

Лечение пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST и проведение ПКВ
Рекомендации по использованию ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa
Рабочая группа обратила внимание на то, что рекомендации об использовании ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa были созданы до появления двойной пероральной антитромбоцитарной терапии и были основаны на данных контролируемых плацебо исследований. Современная тактика лечения пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST включает полный список антитромбоцитарных препаратов, в том числе двойную пероральную антитромбоцитарную терапию (аспирин и тиенопиридин) и антикоагулянты. К сожалению, на сегодняшний день существует небольшое количество трайлов, в которых бы адекватно оценивались конечные результаты исследований и роль внутривенного введения ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa при лечении пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST. Соответственно, необходимо пересмотреть роль ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa в лечении пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, однако на данный момент возможности ограничены.

По крайней мере в трех исследованиях оценивалась роль ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa в качестве дополнения к пероральной антитромбоцитарной терапии перед проведением первичного ПКВ. Полученные данные позволили пересмотреть необходимость назначения ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa как дополнения к двойной пероральной антитромбоцитарной терапии перед проведением катетеризации у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST.

В исследовании BRAVE-3 800 пациентов, которые были доставлены в стационар в течение 24 часов после развития ИМ с элевацией сегмента ST, получили 600 мг клопидогреля, а затем до проведения ПКВ им избирательно с помощью двойного слепого метода были введены абсиксимаб или плацебо. Первым методом оценки было определение размера ОИМ с помощью использования однофотонной эмиссионной компьютерной томографии до выписки из стационара. В течение первых 30 дней комбинированный показатель уровня смертности, частота развития повторного ИМ, инсульта, частота проведения неотложной реваскуляризации инфаркт-обусловившей артерии в этих двух группах значительно не отличались (абсиксимаб – 5%; плацебо – 3,8%; 95% ДИ 0,7-2,6; p = 0,4). Размер инфаркта и частота развития массивных кровотечений также не отличались.

ON-TIME-2 – это европейское мультицентровое рандомизированное контролируемое плацебо исследование, в котором приняли участие 984 пациента: первая группа (491 пациент) получала высокие дозы тирофибана, вторая (493 больных) – плацебо в течение в среднем 76 минут после развития симптомов. Больным, которые получали высокие дозы тирофибана (25 мкг/кг болюсно, затем 0,15 мкг/кг в минуту в течение 18 часов), до поступления в стационар вводились нефракционированный гепарин (НФГ) (5000 Ед), клопидогрель (600 мг) и аспирин. В сравнении с группой пациентов, которые получали плацебо, в группе лиц, получавших высокие дозы тирофибана, состояние сегмента ST значительно улучшилось до и через 1 час после проведения ПКВ (р = 0,03). Однако значительной разницы в степени кровенаполнения и кровотока (TIMI, тромболизис при ИМ), а также разницы в частоте развития массивных и небольших кровотечений не отмечалось. В течение первых 30 дней в этих двух группах не наблюдалось значительной разницы в уровне смертности, частоте развития повторного ОИМ и частоте проведения реваскуляризации поврежденного сосуда.

В исследовании HORIZONS-AMI перед проведением ПКВ пациентам с ОИМ с элевацией сегмента ST назначались НФГ либо бивалирудин и ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa (абсиксимаб или двойная доза эптифибатида). До проведения катетеризации всем пациентам назначались аспирин и тиенопиридин. Из 1 661 пациента 757 человек получали НФГ и двойную дозу эптифибатида, а 53 человека – бивалирудин и эптифибатид. В течение первых 30 дней частота развития массивных кровотечений и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была значительно выше в группе пациентов, которые получали ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, чем в группе пациентов, принимающих бивалирудин.

В двух проведенных метаанализах данных рандомизированных исследований проводилось сравнение эффективности низких доз ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa и абсиксимаба у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым запланировано проведение ПКВ. В каждом случае не было значительной разницы в уровне смертности, частоте развития повторного ИМ и массивных кровотечений в течение первых 30 дней, а также последующих 8 месяцев (не учитывая массивные кровотечения). Также не отмечалось разницы в уровне кровотока и в изменении сегмента ST после проведения ПКВ. Полученные данные позволили рабочей группе сделать вывод, что различные ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa одинаково эффективны при проведении первичного ПКВ.

MULTISTRATEGY – это открытое мультицентровое рандомизированное европейское исследование с дизайном «2 на 2», в котором 745 пациентам с ИМ с элевацией сегмента ST были назначены высокие дозы тирофибана либо абсиксимаб и установлены drug-eluting либо «голые» стенты. При этом особое внимание уделялось частоте развития основных сердечно-сосудистых катастроф в течение первых 8 месяцев и снижению сегмента ST на 50% через 90 минут после проведения ПКВ. Все пациенты получали стандартные дозы аспирина, клопидогрель 300 мг per os (затем 75 мг в день) и НФГ. Частота снижения сегмента ST через 90 минут после проведения ПКВ при приеме абсиксимаба и тирофибана была практически одинаковой (ОР 1,020; 97,5% ДИ 0,958-1,086; р = 0,01). Частота развития основных сердечно-сосудистых катастроф, в том числе общая смертность, повторный ИМ, частота проведения реваскуляризации, развития массивных кровотечений, была одинаковой. Частота развития тромбоцитопении средней и тяжелой степени чаще наблюдалась при использовании абсиксимаба (4,0% против 0,8% при приеме тирофибана; р = 0,004).

В рамках научного съезда АСС был проведен анализ предвестников развития стент-тромбоза после первичного ПКВ при ОИМ (данные исследования HORIZONS-AMI). Согласно результатам, существенной разницы в частоте развития стент-тромбоза в течение 1 года между группой пациентов, принимавших гепарин и ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, и группой больных, принимавших эптифибатид и абсиксимаб (3,6% и 2,8%; р = 0,93), обнаружено не было.

Исследование FINESSE было направлено на определение времени приема ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa. В этом двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании принимали участие 2 453 пациента с ОИМ с элевацией сегмента ST. Первая группа больных принимала половинную дозу фибринолитического препарата и абсиксимаб до проведения ПКВ, вторая – только абсиксимаб до проведения ПКВ, а третья – абсиксимаб во время проведения ПКВ. Первоначально учитывались уровень общей смертности и частота развития фибрилляции желудочков в течение 48 часов после отбора, а также частота развития кардиогенного шока и застойной сердечной недостаточности в течение первых 90 дней после отбора. Согласно данным исследования FINESSE, преимуществ использования абсиксимаба на догоспитальном этапе нет (отдельно или в сочетании с ретеплазой). По результатам исследования ON-TIME-2, рабочая группа пришла к выводу, что использование ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa перед проведением первичного ПКВ также не является необходимым.

Рекомендации
На основании полученных результатов рабочая группа сделала выводы, что при использовании двойной антитромбоцитарной терапии и НФГ или бивалирудина перед проведением первичного ПКВ можно дополнительно назначить ингибиторы рецепторов гликопротеинов iib/iiia, однако их нельзя рекомендовать для постоянного широкого использования. Возможен благоприятный эффект при назначении этого препарата пациентам с большим ложем тромба или больным, которым не вводились препараты группы тиенопиридинов.

Рекомендации по использованию тиенопиридинов
Для оценки эффективности прасугреля было проведено исследование TRITON-TIMI 38, в котором принимали участие пациенты с ОКС и после ПКВ.

В этом трайле принимали участие 13 608 больных со средним или высоким риском развития ОКС; у 3 534 пациентов в анамнезе был перенесенный ОИМ с элевацией сегмента ST. В течение 14,5 месяцев одна группа больных (6 813 человек) принимала прасугрель (начальная доза 60 мг, поддерживающая – 10 мг), вторая (6 795 человек) – клопидогрель (начальная доза 300 мг, поддерживающая – 75 мг в день). Аспирин назначался за 24 часа до проведения ПКВ. Результаты оценивались на 30-й и 90-й день, затем в конце 3-го и 15-го месяца.

При определении первых результатов было обнаружено, что использование прасугреля связано с абсолютным снижением на 2,2% и относительным снижением на 19% уровня смертности вследствие сердечно-сосудистых событий (аритмия, застойная сердечная недостаточность, внезапная смерть), а также снижением частоты развития повторного ИМ и инсульта. Согласно первичным результатам, эффективность прасугреля составила 9,9%, клопидогреля – 12,1% (ОР прасугреля против клопидогреля – 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90; р < 0,001). В течение первых трех дней отмечалось значительное снижение этих показателей в группе пациентов, принимавших прасугрель (4,7% в группе прасугреля и 5,6% в группе клопидогреля; ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р = 0,01). С третьего дня и до конца исследования первичные результаты в группе прасугреля составили 5,6%, в группе клопидогреля – 6,9% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,93; р = 0,003). При использовании прасугреля отмечалось снижение уровня сердечно-сосудистой смертности, а также частоты развития ИМ и инсульта до 138 случаев. К тому же в группе пациентов, принимавших прасугрель, снизилась частота развития ИМ с последующей смертью (р = 0,02). Разница первичных результатов зависела от разницы между частотами развития нефатального ИМ (7,3% при использовании прасугреля и 9,5% при использовании клопидогреля; ОР 0,76; 95% ДИ 0,67-0,85; р < 0,001). В этих двух группах не отмечалось значительной разницы в частоте развития инсульта или смерти вследствие сердечно-сосудистых событий. Через 15 месяцев после начала исследования частота развития инсульта в группах прасугреля и клопидогреля составила 1,0%; уровень смертности вследствие сердечно-сосудистых событий в группе прасугреля составил 2,1%, в группе клопидогреля – 2,4%. Не было значительной разницы в частоте развития ишемических событий в группе пациентов, принимавших прасугрель, в сравнении с группой пациентов, принимавших клопидогрель: частота развития ИМ в группе прасугреля составила 7,4%, в группе клопидогреля – 9,7% (р < 0,001). Частота проведения реваскуляризации в группе прасугреля составила 2,5%, в группе клопидогреля – 3,7% (р < 0,001). Частота развития стент-тромбоза в группе прасугреля составила 1,1%, в группе клопидогреля – 2,4% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,36-0,64; р < 0,001).

При использовании прасугреля отмечалось значительное увеличение частоты развития кровотечений. Массивные кровотечения наблюдались у 2,4% пациентов, принимавших прасугрель, и у 1,8% пациентов, принимавших клопидогрель (ОР 1,32; 95% ДИ 1,03-1,68; р = 0,03). При назначении прасугреля отмечалось развитие кровотечений при проведении шунтирования и тромболизиса при ИМ. Частота развития угрожающих жизни кровотечений в группе прасугреля составляла 1,4%, в группе клопидогреля –  0,9% (ОР для прасугреля 1,52; 95% ДИ 1,08-2,13; р = 0,01), в том числе несмертельных (1,15% против 0,9%; ОР для прасугреля 1,25; 95% ДИ 0,87-1,81; р = 0,23) и смертельных кровотечений (0,45% против 0,1%; ОР для прасугреля 4,19; 95% ДИ 1,58-11,11; р = 0,002). У некоторых пациентов, которым было проведено аортокоронарное шунтирование (АКШ), при назначении прасугреля отмечалась значительно большая частота развития массивных кровотечений, чем при использовании клопидогреля (13,4% против 3,2%; ОР для прасугреля 4,73; 95% ДИ 1,9-11,82; р < 0,001).

Прасугрель показал хорошую эффективность в определенных подгруппах общей популяции пациентов с ОКС, например, у 3 146 больных сахарным диабетом (первичные результаты в группе прасугреля составили 12,2%, в группе клопидогреля – 17,0%; ОР 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; р < 0,001). У 10 462 пациентов без сахарного диабета эти показатели были несколько иными: первичные результаты у больных, принимавших прасугрель – 9,2%, у пациентов, принимавших клопидогрель – 10,6% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,76-0,98; р = 0,02). Также отмечалось значительное снижение частоты развития стент-тромбоза у больных, принимавших прасугрель, в отличие от пациентов, принимавших клопидогрель.

При проведении постанализа было обнаружено, что у трех подгрупп не наблюдалось значительного улучшения (уровень смертности, частота развития несмертельного ИМ, инсульта или массивного кровотечения) при использовании прасугреля. У пациентов с инсультом или с транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе отмечалось ухудшение после использования прасугреля (ОР 1,54; 95% ДИ 1,02-2,32; р = 0,04). При его приеме не наблюдалось улучшения у больных в возрасте 75 лет и старше (ОР 0,99; 95% ДИ 0,81-1,21; р = 0,92), а также у пациентов с массой тела менее 60 кг (ОР 1,03; 95% ДИ 0,69-1,53; р = 0,89). В обеих группах при наличии хотя бы одного из вышеупомянутых факторов риска развивалось кровотечение. Фармакокинетический анализ показал, что время выведения метаболитов прасугреля у больных с массой тела менее 60 кг и старше 75 лет было больше.

Прасугрель был одобрен Федеральным управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июле 2009 г. с указанием противопоказаний для пациентов с ТИА, инсультом и активным патологическим кровотечением. Также FDA рекомендовало снижать дозу прасугреля до 5 мг у пациентов с массой тела менее 60 кг, но эффективность и безопасность этой дозировки не изучена. Согласно инструкции FDA, не рекомендуется назначать препарат пациентам старше 75 лет в связи с повышенным риском развития фатальных и внутричерепных кровотечений. В этой группе пациентов прасугрель используется только при наличии высокого риска (сахарный диабет или ИМ в анамнезе).

В подгруппе пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST уровень смертности вследствие сердечно-сосудистых событий, частота развития несмертельного ОИМ или несмертельного инсульта была значительно ниже у больных, принимавших прасугрель, чем у пациентов, принимавших клопидогрель (6,5% против 9,55%; ОР 0,68; 95% ДИ 0,54-0,87; р = 0,0017). Эта тенденция наблюдалась в течение всех 15 месяцев исследования (ОР 0,79; 95% ДИ 0,65-0,97; р = 0,0221). Следует упомянуть, что уровень сердечно-сосудистой смертности, частота развития ИМ, частота проведения повторной реваскуляризации в течение первых 30 дней (р = 0,0205) и 15 месяцев (р = 0,0250) значительно снижались при использовании прасугреля.

Эффективность и безопасность этого препарата не зависит от типа ОКС (нестабильная стенокардия/ОИМ без или с элевацией сегмента ST). При проведении анализа данных было определено, что частота развития сердечно-сосудистых событий была значительно ниже у принимавших прасугрель пациентов с инфарктом передней стенки миокарда (9,8% против 16,3% при приеме клопидогреля; ОР 0,57; 95% ДИ 0,42-0,78; р = 0,0003). У пациентов с ИМ другой локализации разницы в результатах не отмечалось (10,1% в группе прасугреля и 9,9% в группе клопидогреля; ОР 1,02; 95% ДИ 0,78-1,34; р = 0,8749). Гетерогенность эффекта была значительной (р = 0,0053), поэтому ученые пришли к выводу, что влияние препарата может изменяться в зависимости от локализации ИМ.

Рабочая группа рассмотрела полученные данные относительно использования тиенопиридинов у пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, которые остаются в стационаре и которым необходимо проведение АКШ. Рекомендации 2007 г. относительно эмпирического прекращения использования клопидогреля за 5 или 7 дней до проведения АКШ остались неизменны.

Перед проведением АКШ следует определить степень ингибиции тромбоцитов. Если функция тромбоцитов нормализовалась, можно проводить операцию. Можно использовать и другие методы ингибирования функций тромбоцитов (ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa), если перед операцией возможно возникновение повторной ишемии. Перед проведением АКШ следует определить соотношение риска и преимуществ.

Результаты исследования TRITON-TIMI 38 повлияли на рекомендации относительно постоянного и временного использования клопидогреля и прасугреля. Согласно новым рекомендациям, перед проведением первичного ПКВ назначается начальная доза прасугреля 60 мг. При проведении второго ПКВ при возникновении повторного случая ишемии прасугрель назначается только после определения состояния коронарных сосудов (до, после или во время проведения ПКВ). При приеме двойной пероральной антитромбоцитарной терапии вместе с аспирином можно назначить 10 мг прасугреля.

При определении групп пациентов, которым необходимо проведение антитромбоцитарной терапии более 12 месяцев, следует учитывать такие факторы, как возраст, наличие кровотечений в анамнезе, характер повреждения сосудов (бифуркация, сосуды малого диаметра).

В исследованиях у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе при применении двойной пероральной антитромбоцитарной терапии отмечалось увеличение риска развития неблагоприятных событий (внутричерепных кровотечений). В трайле MATCH (использование клопидогреля при атеротромбозе у пациентов с высоким риском развития инсульта или ТИА) принимали участие пациенты с инсультом и ТИА в анамнезе, а также другими дополнительными факторами риска (n = 7 599). Им назначались либо клопидогрель в дозировке 75 мг, либо клопидогрель (75 мг) в сочетании с аспирином (75 мг). Значительного улучшения (снижение частоты развития ишемического инсульта, ИМ) при использовании этих тактик не отмечалось. Риск развития массивных кровотечений значительно увеличивался в группе пациентов, принимавших комбинацию препаратов (аспирин + клопидогрель), с абсолютным увеличением на 1,3% частоты случаев развития кровотечений, угрожающих жизни. Хотя у пациентов с ОКС рекомендуется использование аспирина и клопидогреля, данные исследования MATCH показывают, что возможен неблагоприятный исход. В руководствах ACC/AHA относительно предотвращения развития инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА в рекомендациях класса ІІІ указывался прием аспирина и клопидогреля. С другой стороны, при анализе данных исследования CHARISMA (предотвращение и лечение ишемических нарушений с высоким атеротромботическим риском с помощью использования клопидогреля), в котором принимали участие 9 478 пациентов, было отмечено улучшение состояния при использовании двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ИМ, инсультом или заболеваниями периферических сосудов в анамнезе. Хотя в исследованиях MATCH и CHARISMA не участвовали пациенты с ИМ с элевацией сегмента ST, рабочая группа с учетом всех преимуществ и возможного риска рекомендует использование комбинации аспирина и клопидогреля у пациентов с инсультом и ТИА в анамнезе. В связи с выраженным ингибированием агрегации тромбоцитов прасугрель не назначается данной группе пациентов (табл. 1, 2).

Дополнительная информация о тиенопиридинах. Хотя клопидогрель в комбинации с аспирином предотвращает развитие коронарных событий у пациентов с ОКС, у некоторых больных отмечается резистентность. Чаще всего она наблюдается у пациентов с утратой функции аллелей гена CYP450 2С19. У этой подгруппы больных чаще развиваются сердечно-сосудистые события. В исследовании TRITON-TIMI 38 и в трех других когортных исследованиях у пациентов с нарушением функции аллелей гена CYP450 2С19 отмечалось значительное снижение уровня активного метаболита клопидогреля, отсутствовало ингибирование агрегации тромбоцитов, повышалась частота развития сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт), в том числе и частота развития стент-тромбоза. Еще в одном когортном исследовании, в котором принимали участие 2 208 пациентов, частота развития сердечно-сосудистых событий была выше у пациентов с нарушением функции аллелей гена CYP450 2С19. У прасугреля отмечается гораздо более высокий уровень ингибирования агрегации тромбоцитов, чем у клопидогреля, и более раннее начало действия. Также метаболизм этого препарата в организме не зависит от нарушения функции аллелей гена CYP450 2С19. В связи с этим, эффективная доза клопидогреля для пациента с ИМ с элевацией сегмента ST, которому необходимо провести ПКВ, не определена. Будет проведено большое рандомизированное исследование для того, чтобы определить, действительно ли дополнительное назначение клопидогреля при проведении ПКВ с установкой drug-eluting стентов делает прогноз более благоприятным. Следует учитывать, что для образования активного метаболита клопидогреля в организме человека необходимо несколько часов, именно в этом временном окне эффективность препарата близка к нулю.

Таблица 1. Рекомендации по использованию тиенопиридинов
Обновленные рекомендации 2009 года
Комментарии
Класс I
1. Рекомендуется назначение препаратов группы тиенопиридинов в дозе насыщения пациентам с ОИМ и элевацией сегмента st, которым планируется проведение ПКВ. При этом должен быть выбран один из перечисленных ниже режимов:
a) клопидогрель не менее 300-600 мг должен назначаться как можно раньше до или во время проведения ПКВ (уровень доказательности c);
b) прасугрель в дозе 60 мг назначается при первичном ПКВ в наиболее ранние сроки (уровень доказательности b);
c) при проведении повторного ПКВ рекомендуются следующие режимы:
- если пациент получал фибринолитическую терапию и клопидогрель, прием последнего должен быть продолжен в качестве терапии выбора (уровень доказательности c);
- если пациент получал фибринолитическую терапию без тиенопиридинов, должен назначаться клопидогрель в дозе насыщения 300-600 мг (уровень доказательности c);
- если пациент не получал фибринолитическую терапию, то назначается клопидогрель в дозе насыщения 300-600 мг или, если проведено исследование коронарного кровотока и анатомии сосудов и запланировано ПКВ, назначается прасугрель в дозе 60 мг как можно раньше, но не позднее чем через час после проведения операции (уровень доказательности b).
2. Продолжительность терапии препаратами группы тиенопиридинов должна быть следующая:
a) пациентам с drug-eluting или «голым» металлическим стентом рекомендуется клопидогрель в дозе 75 мг ежедневно (уровень доказательности В) или прасугрель в дозе 10 мг ежедневно (уровень доказательности b) на протяжении минимум 12 месяцев;
b) если риск развития кровотечения выше ожидаемой пользы от назначения тиенопиридинов, возможно более раннее прекращение лечения (уровень доказательности c).
3. Пациентам, которым запланирована трансплантация шунта коронарной артерии, необходимо отсрочить назначение тиенопиридинов (уровень доказательности c), если польза от их приема ниже риска возникновения кровотечений (уровень доказательности c): клопидогреля на 5 дней (уровень доказательности В), прасугреля на 7 дней (уровень доказательности c).
Измененные рекомендации
Класс IIa
Из рекомендаций были исключены следующие положения:
- при назначении клопидогреля во время процедуры можно дополнительно рекомендовать ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa (уровень доказательности В);
Исключены
- пациентам с абсолютным противопоказанием к аспирину можно рекомендовать прием клопидогреля в дозе 300-600 мг минимум за 6 часов до ПКВ и/или ингибиторов рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, применяемых во время ПКВ (уровень доказательности c). Исключены
Класс IIb
Прием клопидогреля или прасугреля свыше 15 месяцев можно рекомендовать пациентам с установленным drug-eluting стентом (уровень доказательности c).
Измененные рекомендации
Класс III
Не рекомендуется включать прасугрель в двойную антитромбоцитарную терапию пациентов с ОИМ и элевацией сегмента st, инсультом или ТИА в анамнезе (уровень доказательности c).
Новая рекомендация

К сожалению, на данный момент не существует исследования, которое бы официально подтвердило эффективность и безопасность назначения клопидогреля в дозировке 600 мг перед проведением ПКВ и после получения фибринолитической терапии. Только в исследовании CLARITY-TIMI 28 (использование клопидогреля как средства дополнительной терапии при ИМ) изучалась эффективность клопидогреля в определенной дозировке. В этом рандомизированном исследовании принял участие 3 941 пациент в возрасте 75 лет и младше, получавший фибринолитическую терапию в течение 12 часов после развития ИМ с элевацией сегмента ST. Больным назначался либо клопидогрель (300 мг per os начальная доза и 75 мг поддерживающая доза), либо плацебо. При использовании клопидогреля снизилось количество окклюзированных артерий и были предотвращены рецидивы.

Сегодня данные о начальной дозе клопидогреля при проведении ПКВ у пациентов с ИМ, которые получали фибринолитическую терапию, ограничены (уровень доказательности С). Ученые считают, что в данной ситуации надо учитывать время от назначения фибринолитической терапии.

У пациентов, которым назначалась фибринолитическая терапия в течение 24 часов до проведения ПКВ, клопидогрель используется в дозировке 300 мг. Если после фибринолитической терапии и до проведения ПКВ прошло более 24 часов, клопидогрель применяют в дозировке 300-600 мг. Если с момента назначения нефибринспецифического фибринолитического препарата прошло более 48 часов, клопидогрель используется в дозировке 300-600 мг.

Прасугрель не использовался у пациентов, которые получали фибринолитическую терапию.

Рекомендации
Исходя из вышесказанного, можно прийти к выводу, что всем пациентам с ОИМ с элевацией сегмента st, которым проводилась фибринолитическая терапия без использования тиенопиридинов и которым необходимо проведение ПКВ, назначается только клопидогрель.

Выбор тиенопиридина для проведения ПКВ при ОИМ с элевацией сегмента ST. В руководствах нет подробного описания преимуществ одного тиенопиридина над другим. Несмотря на эффективность прасугреля и на то, что частота развития ИМ, инсульта и смерти была идентична данному показателю при использовании клопидогреля, в группе прасугреля отмечалась более высокая частота развития кровотечений. Следует также учитывать, что сравнение этих препаратов проводилось только в одном большом исследовании и начальная доза клопидогреля в исследовании TRITON-TIMI 38 была значительно ниже, чем указано в рекомендациях. Существуют данные о том, что у некоторых пациентов может определяться резистентность к клопидогрелю, но нет информации о возможности использования прасугреля у данной группы больных. Также нет опыта использования прасугреля в стандартной практике. Поэтому рабочая группа указывает на некую неуверенность в данных о преимуществах и недостатках этих препаратов.

Рекомендации
При назначении тиенопиридина какому-либо пациенту следует учитывать его эффективность в предотвращении развития стент-тромбоза, риск развития кровотечения и опыт использования этого препарата.

Таблица 2. Дозировки тиенопиридинов
Препарат
Во время ПКВ
Пациенты, получающие аспирин
  Пациентам, получавшим начальное лечение (антикоагулянты и/или фибринолитики) Пациентам, не получавшим начальное лечение (антикоагулянты и/или фибринолитики)  
Клопидогрель Если назначается в дозе 600 мг, то дополнительного применения не требуется. Если доза насыщения составляла 300 мг, может быть назначен повторно перорально в дозе 300 мг (класс i, уровень доказательности c) Доза насыщения – 300-600 мг перорально. Поддерживающая доза – 75 мг/день перорально (класс i, уровень доказательности c) Оптимальная доза насыщения не установлена. Доза для пациентов старше 75 лет не установлена. Продолжительность терапии общая для всех пациентов после ПКВ с drug-eluting и «голыми» металлическими стентами. Период отмены перед хирургическим вмешательством должен составлять не менее 5 дней
Прасугрель Нет доступных данных Доза насыщения – 60 мг перорально. Поддерживающая доза – 10 мг/день перорально (класс i, уровень доказательности В) Нет данных о дозировке прасугреля перед проведением ПКВ. Поддерживающая доза 5 мг/день перорально может быть назначена при определенных условиях. Пациентам старше 75 лет и весом менее 60 кг препарат необходимо дозировать индивидуально. Необходимо следовать рекомендациям по продолжительности назначения препарата пациентам после ПКВ с drug-eluting стентами. Инсульт и ТИА в анамнезе являются противопоказаниями для назначения

Назначение ингибиторов протонной помпы и проведение двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС
При проведении двойной антитромбоцитарной терапии в целях профилактики желудочно-кишечных осложнений (образование язвы или развитие кровотечения) назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Эти меры предпринимаются и для предотвращения досрочного прекращения антитромбоцитарной терапии, особенно у пациентов, которым были установлены стенты (drug-eluting или «голые») и которые должны принимать аспирин и клопидогрель в течение 12 месяцев. Также необходимо отметить, что ИПП влияют на метаболизм клопидогреля.

Есть данные о том, что существует фармакодинамическое влияние на функцию тромбоцитов, однако нет четких результатов рандомизированного исследования о значительном клиническом взаимодействии аспирина и клопидогреля. При ретроспективном анализе докладов были отмечены случаи ухудшения клинического состояния при использовании такой комбинации. Также сообщалось о случаях повторной госпитализации пациентов с ОКС, принимавших аспирин, клопидогрель и ИПП. При проведении ретроспективного когортного исследования были получены такие данные: прием клопидогреля и ИПП (омепразол, рабепразол, лансопразол или пантопразол) 8 205 пациентами с ОКС был связан с высоким риском смерти и повторной госпитализации в связи с ОКС. При анализе данных динамического регистра NHLBI было выявлено, что использование клопидогреля и аспирина в комбинации с ИПП не влияло на клиническое состояние пациентов с ОКС.

В некоторых исследованиях были отмечены неблагоприятные последствия приема комбинации клопидогреля и ИПП. ИПП ингибируют CYP450 2С19. Омепразол значительно снижает ингибирующий эффект клопидогреля. В одном из проведенных исследований было доказано, что при назначении пантопразола в комбинации с клопидогрелем частота случаев развития повторного ИМ была ниже. Возможно, это связано с недостаточным ингибированием CYP450 2С19.

Также оценивалось действие тиенопиридина в сочетании с ИПП. В одном открытом исследовании изучалось влияние ИПП лансопразола на фармакокинетику и фармакодинамику прасугреля и клопидогреля у здоровых людей, которые принимали однократно 60 мг прасугреля или 300 мг клопидогреля с или без приема лансопразола в дозе 30 мг/сут. Данные показали, что при приеме комбинации клопидогреля и лансопразола ингибирование агрегации тромбоцитов снижается, при приеме прасугреля в комбинации с лансопразолом этот показатель не изменяется.

В другом исследовании оценивалась фармакодинамика и клиническая эффективность клопидогреля и прасугреля в комбинации с ИПП. В этом испытании принимали участие пациенты, участвовавшие в других трайлах: PRINCIPLE TIMI 44 (сравнение степени ингибирования агрегации тромбоцитов и их активации) и TRITON TIMI 38. Результаты показывают, что ИПП ослабляют фармакодинамическое влияние клопидогреля, в меньшей степени – прасугреля. Прием ИПП не влияет на клинический прогноз пациентов, которым был назначен клопидогрель или прасугрель. Эти результаты были правдивыми для всех ИПП, в том числе и для омепразола и пантопразола.

FDA рекомендует избегать назначения клопидогреля пациентам с нарушением функции CYP450 2С19 вследствие генетических нарушений или вследствие приема препаратов, которые снижают активность CYP450 2С19. Также FDA утверждает, что нет данных о возможном взаимодействии других препаратов, снижающих выработку соляной кислоты, и клопидогреля.

Рекомендации
Рабочий комитет постановил: для того чтобы рекомендовать использование ИПП в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией при ОКС, необходимо получить дополнительную информацию.

Необходимы дальнейшие исследования взаимодействия тиенопиридинов и ИПП. При проведении двойной антитромбоцитарной терапии в качестве альтернативы ИПП можно использовать Н2-антагонисты. Однако данных о взаимодействии аспирина и Н2-антагонистов крайне мало. В исследовании FAMOUS (использование фамотидина для профилактики развития пептических язв при приеме низких доз аспирина), которое является двойным слепым рандомизированным контролируемым плацебо трайлом, участвовали пациенты с сахарным диабетом, заболеваниями сосудов головного мозга и коронарных сосудов. Они принимали низкие дозы аспирина и либо фамотидин в дозировке 20 мг 2 раза в день в течение 12 недель (n = 204), либо плацебо 2 раза в день (n = 200). Использование фамотидина было связано со снижением частоты развития пептических язв или эзофагита. Частота развития пептических язв в группе фамотидина составила 3,4%, в группе плацебо – 15% (р = 0,0002). Язвы двенадцатиперстной кишки возникали в 0,5% случаев в группе фамотидина и в 8,5% случаев в группе плацебо (р = 0,0045). Эрозивный эзофагит возникал в 4,4% случаев в группе фамотидина и в 19% в группе плацебо (р < 0,0001). В группе фамотидина клопидогрель назначался 19% пациентов, дипиридамол – 6% больных.

Перевод подготовил д.м.н. О.Н. Лазаренко.
Печатается в сокращении.
С полным текстом рекомендаций можно ознакомиться на сайте www. circ.ahajournals.org
Продолжение читайте в следующем номере.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2010 Year

Contents Of Issue 9-10 (38-39), 2010

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  3. С.М. Стаднік

  4. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  5. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  6. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  7. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  8. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

Contents Of Issue 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

  3. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  4. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  5. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  6. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  7. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  8. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  9. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

Contents Of Issue 7 (36), 2010

  1. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

  2. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. М.В. Путилина

  5. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

Contents Of Issue 4 (33), 2010

  1. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

  2. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  5. В.В. Аникин, О.А. Изварина

Contents Of Issue 3 (32), 2010

  1. Д.Д. Зербіно

  2. В.К. Тащук

  3. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  4. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  5. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  8. Д.Д. Зербино

  9. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  10. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

Contents Of Issue 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

  3. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  4. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  7. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  8. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

Contents Of Issue 2 (31), 2010

  1. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

  2. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  3. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  4. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  5. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  6. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

Contents Of Issue 1 (30), 2010

  1. І.П. Катеренчук

  2. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  3. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  4. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  5. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  6. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный