Article types:
Diagnosis and treatment
Антигипертензивная терапия у лиц с перенесенным ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками
Инсульт относится к самым частым и тяжелым осложнением артериальной гипертензии (АГ). По данным Всемирной организации здоровья, около 15 млн людей в год заболевают инсультом (Atlas of Heart Disease and Stroke, WHO, 2004). В 2008 г. заболеваемость инсультами в Украине составила 282,9, а в сочетании с АГ – 153,0 случаев на 100 тыс. человек [1]. Инсульт занимает второе место среди сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти во многих странах мира, в том числе и в Украине [1]. У больных с эссенциальной гипертензией инсульт – более частая причина сердечно-сосудистой смерти, чем инфаркт миокарда (ИМ) [3, 4, 7]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что риск смерти от инсульта увеличивается с повышением как систолического артериального давления (САД), так и диастолического (ДАД). Например, в исследовании MRFIT (Исследование по изучению множественных факторов риска, 1990) выявлено, что САД в пределах 140-159 мм рт. ст. (что соответствует I степени, или мягкой АГ)
увеличивает риск смерти вследствие инсульта приблизительно в 4 раза по сравнению с САД < 120 мм рт. ст. У пациентов с тяжелой АГ (САД 180-209 мм рт. ст.) риск смерти увеличивается в 10,7 раза, при САД > 210 мм рт. ст. – в 24 раза по сравнению с нормотензивными лицами. Уровень ДАД – тоже важный и независимый фактор риска, однако уровень САД – более значимый предиктор инсульта, чем ДАД (рис. 1, 2). По данным этого исследования, пульсовое давление (разница между уровнем САД и ДАД) также является независимым и существенным фактором риска смерти от инсульта. АГ способствует развитию инсульта вследствие усугубления атеросклеротических процессов в восходящей аорте, артериях шеи и магистральных артериях мозга; атеросклероза и липогиалиноза в мозговых артериях малого диаметра, а также заболеваний сердца, которые сами по себе могут осложняться инсультом. На долю ишемического инсульта (ИИ) приходится
75-80% случаев в структуре всех инсультов. Среди различных типов ИИ лакунарный инсульт и кардиоэмболический инфаркт мозга имеют соответственно наилучший и наихудший прогнозы. Риск повторного инсульта выше в первый месяц после острого инсульта (3-8%), а в течение 5 лет суммарный риск составляет около 25% [4].
увеличивает риск смерти вследствие инсульта приблизительно в 4 раза по сравнению с САД < 120 мм рт. ст. У пациентов с тяжелой АГ (САД 180-209 мм рт. ст.) риск смерти увеличивается в 10,7 раза, при САД > 210 мм рт. ст. – в 24 раза по сравнению с нормотензивными лицами. Уровень ДАД – тоже важный и независимый фактор риска, однако уровень САД – более значимый предиктор инсульта, чем ДАД (рис. 1, 2). По данным этого исследования, пульсовое давление (разница между уровнем САД и ДАД) также является независимым и существенным фактором риска смерти от инсульта. АГ способствует развитию инсульта вследствие усугубления атеросклеротических процессов в восходящей аорте, артериях шеи и магистральных артериях мозга; атеросклероза и липогиалиноза в мозговых артериях малого диаметра, а также заболеваний сердца, которые сами по себе могут осложняться инсультом. На долю ишемического инсульта (ИИ) приходится
75-80% случаев в структуре всех инсультов. Среди различных типов ИИ лакунарный инсульт и кардиоэмболический инфаркт мозга имеют соответственно наилучший и наихудший прогнозы. Риск повторного инсульта выше в первый месяц после острого инсульта (3-8%), а в течение 5 лет суммарный риск составляет около 25% [4].
Неврологический дефицит при ИИ развивается в результате окклюзии мозговой артерии (тромбоз, эмболия), что приводит к нарушению доставки кислорода и глюкозы к тканям мозга и дальнейшим метаболическим нарушениям в зоне поражения. Часто ИИ предшествует транзиторная ишемическая атака (ТИА). По определению ВОЗ (1988, 2006), неврологический дефицит, сохраняющийся менее 24 часов и завершающийся выздоровлением, классифицируется как ТИА. С появлением возможности выявлять очаги поражения мозга при помощи МРТ и КТ было предложено новое определение, 
которое в 2006 г. рассматривалось в руководстве по вторичной профилактике инсультов Американской ассоциацией сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциацией инсультов (American Stroke Association, ASA) как более обоснованное ( R.L. Sacco et al., 2006). В настоящее время транзиторной ишемической атакой принято называть локальное нарушение функции мозга или ретинальную ишемию, которая приводит к кратковременному эпизоду неврологической дисфункции с клинической симптоматикой, длящейся менее 1 часа, и при отсутствии доказательств инфаркта мозга (G.W. Albers, 2002). В 2009 г. эксперты AHA/ASA (J.D. Easton, J.L. Saver, G.W. Albers et al., 2009) предложили более жесткое определение ТИА, в котором они вообще отказались от указания на критерий времени, а обращают внимание только на особенности поражения тканей – преходящая ишемизация без развития инфаркта (J.D. Easton, J.L. Saver , G.W. Albers et al., 2009).
которое в 2006 г. рассматривалось в руководстве по вторичной профилактике инсультов Американской ассоциацией сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциацией инсультов (American Stroke Association, ASA) как более обоснованное ( R.L. Sacco et al., 2006). В настоящее время транзиторной ишемической атакой принято называть локальное нарушение функции мозга или ретинальную ишемию, которая приводит к кратковременному эпизоду неврологической дисфункции с клинической симптоматикой, длящейся менее 1 часа, и при отсутствии доказательств инфаркта мозга (G.W. Albers, 2002). В 2009 г. эксперты AHA/ASA (J.D. Easton, J.L. Saver, G.W. Albers et al., 2009) предложили более жесткое определение ТИА, в котором они вообще отказались от указания на критерий времени, а обращают внимание только на особенности поражения тканей – преходящая ишемизация без развития инфаркта (J.D. Easton, J.L. Saver , G.W. Albers et al., 2009).
Важность ТИА связана с тем, что риск инсульта в течение 90 дней после ее составляет 10,5%, при этом большая часть инсультов случается на первой неделе после приступа (P.M. Rothwell, 2005, E.L. Thacker, 2010). Относительный риск инсульта в течение 5 лет после ТИА составляет 1,87 (от 1,22 до 2,85) (E.L. Thacker, 2010).
Вторичная профилактика инсульта.
Обзор исследований
Несмотря на все виды современной терапии инсульта и появление новых лечебных подходов, лучшим способом уменьшения экономических затрат и улучшения здоровья нации остается профилактика. Поэтому пациентам с высоким риском развития инсульта, в частности больным с АГ, требуется активная терапевтическая помощь, контроль уровня АД и других факторов риска. В клинических исследованиях показано, что относительный риск развития первичного инсульта уменьшается, если АД контролируется с помощью антигипертензивных препаратов [2, 5, 6]. Еще в 1990 г. R. Collins и R. Peto в метаанализе 14 исследований, охвативших 37 тыс. человек, показали, что снижение ДАД на 5-6 мм рт. ст. в течение 5 лет способствует уменьшению относительного риска развития инсульта на 42%. Современные исследования, такие как SHEP (1991), Syst-Eur и Syst-Сhina (1996), дали аналогичные результаты: снижение САД на 10-12 мм рт. ст. на протяжении 3-5 лет приводит к уменьшению риска развития инсульта на 37%. По данным Y. Makino (2000), среди пациентов, получающих антигипертензивную терапию, почти половина случаев инсультов связана с плохим контролем уровня АД, особенно у лиц старше 70 лет. У пациентов с перенесенным инсультом или ТИА повышенное АД является основным фактором риска повторного церебрососудистого осложнения. Данные о роли лечения повышенного АД во вторичной профилактике инсультов немногочисленны и не всегда однозначны. Так, в исследованиях Dutch TIA Тrial (2004) и TEST Тrial (2006), в которых больным с ТИА в анамнезе назначался атенолол, показано, что b-адреноблокаторы не предотвращают развития повторных сосудистых осложнений (ТИА и инсульта).
Прямые доказательства эффективности снижения АД при АГ для предотвращения повторного инсульта получены в исследованиях PATS (1995) и PROGRESS (2001).
В исследовании PATS (1995), в котором изучали антигипертензивное лечение при перенесенном инсульте, приняли участие 5 665 пациентов с ТИА или малым инсультом в анамнезе. Изучали влияние индапамида в суточной дозе 2,5 мг у нормотензивных и гипертензивных пациентов на степень снижения АД и риск развития повторного инсульта в течение 3 лет. Согласно полученным данным, снижение АД на 5/2 мм рт. ст. приводило к уменьшению количества случаев инсультов на 29%, то есть терапия индапамидом предотвращала развитие 29 инсультов на 1 тыс. человек в течение 3 лет.
Цель исследования PROGRESS (2001) заключалась в определении эффективности влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) периндоприлом на риск развития повторного инсульта у гипертензивных и нормотензивных пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе. В исследование было включено 6 105 человек из 172 центров Европы, Америки, Азии и Австралии. Половина из них получала базовую терапию периндоприлом (4 мг/сут) с добавлением, при необходимости, диуретика индапамида (2,5 мг/сут). Другая половина принимала плацебо. В общей сложности 58% пациентов получали комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом. Через 4 года лечения АД снизилось в среднем на 9/4 мм рт. ст., на фоне комбинированной терапии – на 12/5 мм рт. ст. Риск развития мозгового инсульта снизился в целом на 28%, ежегодный риск инсульта уменьшился с 3,8% до 2,7%. Было отмечено снижение риска развития как фатального, так и нефатального инсульта. В одинаковой степени уменьшался риск развития ишемического и геморрагического инсультов в группе активного лечения на основе периндоприла по сравнению с плацебо. Монотерапия периндоприлом уменьшала риск инсульта лишь на 14%. Более существенное снижение АД при комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом приводило к более выраженному уменьшению риска инсульта (на 43%). По мнению E. Messerly (2008), основная роль в предупреждении инсульта принадлежит диуретической составляющей комбинированной терапии. Преимущества терапии не зависели от уровня АД, типа перенесенного инсульта (геморрагический или ишемический), длительности течения цереброваскулярного заболевания, а также страны, в которой проходило исследование. На фоне антигипертензивной терапии на 26% уменьшался риск всех сосудистых осложнений (нефатальный ИМ, инсульт, сосудистая смерть), а также общей смертности (на 4%). Данные этого исследования показали, что терапия периндоприлом и индапамидом в течение 5 лет предотвращает одно фатальное или тяжелое нефатальное сосудистое осложнение у 11 пациентов с перенесенным инсультом или ТИА в анамнезе.
Другой иАПФ – рамиприл, по данным исследования HOPE, уменьшал риск повторного инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 24% у пациентов высокого риска с перенесенным инсультом или ТИА в анамнезе в сравнении с плацебо (S. Yusuf, 2000) [10].
Метаанализ, включивший 7 различных исследований (среди них PATS, HOPE и PROGRESS) и около 15,5 тыс. пациентов, перенесших инсульт, ТИА или имеющих ишемическую болезнь сердца в течение 3 недель – 14 месяцев до рандомизации, показал, что антигипертензивная терапия существенно предотвращает риск всех видов повторных инсультов, нефатальных инсультов, ИМ и всех сосудистых осложнений, а также приводит к уменьшению (недостоверному) фатальных инсультов и случаев сосудистой смерти у лиц с АГ (P. Rashid, 2003). Сепень снижения риска инсульта и всех сосудистых осложнений зависела от степени снижения АД. В данном метаанализе показано, что наиболее эффективны для вторичной профилактики диуретики, а также комбинация диуретиков с иАПФ, в отличие от b-блокаторв или монотерапии иАПФ.
В последние годы большое внимание уделяется церебропротекторной эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II). Препараты этой группы хорошо зарекомендовали себя в профилактике первичного инсульта (LIFE, 2002, SCOPE, 2003). В то же время влияние БРА II на риск повторного инсульта не столь очевидно.
В исследование MOSES (2005), включавшем 1 500 гипертоников с перенесенным инсультом или ТИА, терапию на основе эпросартана сравнивали с лечением на основе нитрендипина. По данным этого исследования, при терапии сартаном суммарная конечная точка (включала суммарную частоту смерти, повторные ТИА и инсульты, ИМ и случаи сердечной недостаточности) оказалась на 21% меньше, чем при лечении антагонистом кальция. Значительно реже в группе эпросартана наблюдались повторные фатальные и нефатальные инсульты и ТИА (на 25% меньше по сравнению с группой нитрендипина, р = 0,03). При этом различия во влиянии на когнитивную функцию отсутствовали [8]. Исследование MOSES впервые продемонстрировало существенное преимущество БРА II эпросартана по сравнению с дигидропиридиновым антагонистом кальция нитрендипином в отношении предупреждения повторных цереброваскулярных событий [8].
По данным исследования ACCESS (2003), в котором приняли участие 342 пациента с АГ и острым инсультом, достоверное снижение смертности при лечении кандесартаном по сравнению с группой плацебо было отмечено только через 12 месяцев терапии, тогда как через 3 месяца лечения разницы не наблюдалось [9].
В 2008 г. на Европейской конференции инсульта были представлены неоднозначные результаты исследования PROFESS. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (20 332 пациента с перенесенным инсультом) было посвящено профилактике повторного инсульта с использованием двух терапевтических подходов: антиагрегантной терапии (сравнивали комбинацию аспирина и длительно высвобождающегося дипиридамола с клопидогрелем) и антигипертензивной (телмисартан в дозе 80 мг в сравнении с плацебо, препараты добавлялись к обычной гипотензивной терапии). По данным PROFESS, несмотря на то что телмисартан по сравненю с группой плацебо через 6 месяцев лечения достоверно уменьшал риск развития повторного инсульта и основных сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, повторный инсульт, ИМ и вновь возникшая или усугубившаяся сердечная недостаточность), через 2,5 года терапии этой разницы не наблюдалось. Телмисартан оказался не столь эффективным препаратом для профилактики повторного инсульта, как ожидалось. Согласно результатам этого исследования, уменьшению риска инсульта в большей степени способствовало снижение АД. Комментируя полученные данные, профессор Michael Sloan (University of South Florida, Tampa) отметил, что, по-видимому, любой препарат, снижающий АД, уменьшает риск инсульта.
Исследований, посвященных вторичной профилактике инсультов с помощью терапии антагонистами кальция, нет. Однако эти средства доказали свою эффективность в первичной профилактике церебральных осложнений. Так, по данным метаанализа L.H. Opie et al. (2002), включившего 6 клинических исследований с использованием антагонистов кальция, терапия антагонистами кальция приводит к снижению риска развития инсультов на 16%. Системный анализ влияния антигипертензивных препаратов различных классов на риск осложнений был проведен в 2003 г. и включил 29 рандомизированных исследований (162 341 пациент). По данным этого анализа, антагонисты кальция уменьшают риск инсульта на 38% выраженнее по сравнению с плацебо, на 7% – по сравнению с терапией диуретиком или b-блокатором, на 12% – по сравнению с иАПФ [3]. Эффективность антагонистов кальция связана не только с достижением целевого уровня АД, но и со способностью этих препаратов влиять на процессы атеросклеротического поражения сосудов.
Антиатеросклеротическое и церебропротекторное действие антигипертензивных препаратов
В исследованиях PREVENT (Проспективное рандомизированное исследование сосудистых эффектов норваска, 2000) и ELSA (Европейское исследование влияний лацидипина на атеросклероз, 2002) были получены доказательства выраженного антисклеротического действия антагонистов кальция третьего поколения – амлодипина и лацидипина. По данным исследования PREVENT, амлодипин в дозе 5-10 мг/сут на протяжении 3 лет применения вызывал регресс толщины интимы-медиа в сонных артериях на 0,0126 мм, в то время как в группе приема плацебо наблюдалось увеличение этого показателя на 0,033 мм (р = 0,007). Согласно результатам ELSA, терапия лацидипином на протяжении 4 лет существенно замедляла прогрессирование атеросклеротического процесса в каротидных артериях по сравнению с атенололом. Относительный риск развития инсульта уменьшался в обеих терапевтических группах, хотя в группе приема лацидипина эта тенденция была более выражена.
Схожим антиатеросклеротическим влиянием обладают и некоторые иАПФ. Они также уменьшают перикисное окисление холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и его проникновение в сосудистую стенку. Так, в рамках исследования HOPE (субисследование SECURE, 2001) изучалось влияние иАПФ рамиприла на прогрессирование атеросклеротического процесса. В исследование были включены 732 пациента высокого риска с сосудистой патологией или сахарным диабетом в анамнезе и одним из факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, но без проявлений сердечной недостаточности. Пациенты принимали рамиприл в дозе 2,5 или 10 мг/день и витамин Е (в виде RRR-a-токоферола ацетата) или плацебо в течение 4,5 года. Прогрессирование атеросклеротического процесса оценивали по соотношению толщины интимы-медиа каротидных артерий при ультразвуковом исследовании сосудов в В-режиме. Терапия рамиприлом замедляла прогрессирование атеросклеротического процесса, и такое действие препарата было дозозависимым. Так, увеличение соотношения интимы-медиа составило 0,0137 мм/год на фоне лечения 10 мг рамиприла, 0,0180 мм/год при лечении 2,5 мг рамиприла и 0,0217 мм/год в группе плацебо (p = 0,033). Скорость прогрессирования атеросклеротичесих изменений на фоне терапии витамином Е не отличалась от группы плацебо, то есть витамин Е оказался нейтральным препаратом.
В последние годы показано, что определенную церебропротекторную роль может играть стимуляция АТ2-рецепторов при повышении уровня ангиотензина II в крови. В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J. Brown и J. Brown предположили, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции. Это связано с тем, что ангиотензин II, стимулируя АТ2-рецепторы, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко-Бушара и их разрыва. Данная гипотеза объясняет лишь профилактическое действие ангиотензина II по отношению к геморрагическим инсультам. A. Fournier et al. в 2004 г. предположили, что стимуляция АТ2-рецепторов способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Введение небольших доз ирбесартана мышам до экспериментально вызванной ишемии мозга приводила к существенной церебропротекции. В то же время прием блокатора АТ2-рецепторов этими же животными предотвращал профилактическое действие сартана ( W. Dai, 1999, J. Li, 2005). К препаратам, повышающим ангиотензин II в крови, относятся БРА II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция, к понижающим – симпатолитики, b-блокаторы, иАПФ, длительно действующие недигидропиридиновые антагонисты кальция. В августе 2007 г. был опубликован метаанализ, в котором данные различных исследований анализировались, исходя из этой гипотезы. В анализ было включено 26 проспективных рандомизированных исследований, более 206 тыс. пациентов, у которых развилось суммарно 7 505 инсультов. По данным этого метаанализа, не только уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, оказывал существенное влияние на риск инсульта. При сравнении препаратов, снижающих уровень ангиотензина II в крови, с лекарствами, повышающими его уровень, оказалось, что относительный риск инсульта в первой группе достоверно увеличивается на 17% (р = 0,03), хотя САД выше лишь на 1,3 мм рт. ст. Был сделан вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (тиазидовые диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция короткого и длительного действия, БРА II), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем средства, уменьшающие содержание ангиотензина II (b-блокаторы, иАПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия) [3]. Стимуляция образования ангиотензина II более выражена на фоне приема БРА II, чем при использовании дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этим фактом, например, авторы исследования MOSES (2005) объясняют большие церебропротекторные способности эпросартана по сравнению с нитрендипином.
Таким образом, антигипертензивная терапия у лиц с перенесенным инсультом способствует существенному снижению риска повторного инсульта. По данным различных исследований, собственно снижение АД до нормальных цифр в первую очередь способствует профилактике повторных инсультов. Степень снижения АД остается дискутабельным вопросом. Однако оптимальным считается его снижение на 10/5 мм рт. ст., а целевое АД, согласно Европейскому обществу гипертензии (пересмотр, 2009 г.), должно составлять < 140/90 мм рт. ст., согласно Американской ассоциации сердца (2006) и Европейского общества инсульта (2008, 2009) – < 120/80 мм рт. ст. Выбор антигипертензивного препарата должен быть индивидуальным, в соответствии с клиническими характеристиками пациента. Церебропротекторная эффективность для вторичной профилактики инсульта и ТИА доказана в основном для иАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, часто в комбинации с диуретиком. Однако многоцентровых исследований по этому вопросу немного и, по-видимому, в дальнейшем необходимо изучать способность антигипертензивных препаратов различных групп предотвращать повторный инсульт. Нельзя забывать и о других мерах профилактики – липидснижающей, антитромбоцитарной терапии, нормализации уровня сахара в крови, лечении сопутствующих заболеваний. Изменение образа жизни, а именно диета, богатая фруктами и овощами, а также умеренные физические нагрузки способствуют поддержанию нормального АД и предотвращению инсульта.
Литература
1. Медико-соціальні аспекти хвороб системи кровообігу (Аналітично-статистичний посібник) / За ред. Коваленко В.М., Корнацького В.М. – К., 2009. – 146 с.
2. Blood Pressure lowerin Treatment Trialists'Collaboration / Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovasculare events: results of prospectively-designed overviews of rendomised trials // Lancet. – 2003. – 362. – Р. 1527-1535.
3. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M. et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II // J Hypertension. – 2007. – 25. – Р. 1543-1553.
4. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Blood Pressure and Stroke Prevention // Clin manual Science Press. – 1996. – 56 p.
5. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension: Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group // JAMA. – 1996. – 276. – Р. 1886-1892.
6. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. – 2000. – 355. – Р. 253-259.
7. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Europien Society of Hypertension (ESH) and of European Society of Cardiology (ESC). 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. – 2007. – 25. – Р. 1105-1187.
8. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondery Prevention:principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) // Stroke. – 2005. – 36. – Р. 1218-1226.
9. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. For the Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors // Stroke. – 2003. – 34. – Р. 1699-1703.
10. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-
converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N Engl J Med. – 2000. – 342. – Р. 145-153.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
