Article types:
News
Инсульт у пациентов молодого возраста
Эпидемиология, факторы риска
Актуальность и сложность проблемы ишемического инсульта (ИИ) у пациентов молодого возраста обусловлены недостаточной изученностью данного вопроса, сложностью медицинских и диагностических аспектов, отличием причин инсультов от таковых в старших возрастных группах, а также социально-экономическими факторами, сопряженными с работоспособным возрастом пациентов. Распределение пациентов с инсультом по возрасту изучалось в исследовании STEPS Stroke (2007), результаты которого продемонстрировали высокий процент людей в возрасте до 44 лет среди пациентов с инсультом – 11% (рис. 1).
Результаты эпидемиологического исследования, проведенного A. Westover et al. [8], показали, что в структуре инсультов у пациентов в возрасте 20-44 лет преобладают геморрагические инсульты (55% случаев), на долю ИИ приходится 45%. Среди пациентов старше 44 лет, напротив, преобладают ИИ, на долю которых приходится 80% [19, 35].
В популяционных исследованиях, проведенных в последние годы в различных странах Европы и Америки [6, 12, 18, 28, 32, 33, 43, 51, 53, 58, 59, 62], было показано, что частота развития ИИ у пациентов молодого возраста составляет 6,7-17,1 случаев на 100 тыс. населения в год. Выявлены различия частоты заболеваемости ИИ в зависимости от пола и возраста [62]. Так, частота ИИ в возрасте 18-24 лет в общей популяции составляет 2,5 случаев на 100 тыс. населения, а в возрасте 35-44 лет этот показатель достигает 22,9 случаев на 100 тыс. [54, 60, 70, 76]. Кроме того, заболеваемость у мужчин и у женщин до 35 лет не имела статистически достоверных различий, тогда как после 35 лет частота развития ИИ у лиц женского пола превышала таковой показатель у лиц мужского пола на 32% [62].
По данным мультивариантного регрессионного анализа у пациентов молодого возраста [51, 65] были установлены следующие значения факторов риска, наиболее влияющих на развитие ИИ: аномалии цереброваскулярной системы – 25,44; диссекция – 21,46; кардиальная патология – 11,15; атеросклероз – 7,39; гипертензия – 5,69; мигрень – 3,59; дефекты коагуляции – 2,61; табакокурение – 2,16; интракраниальные опухоли – 1,82.
Однако уточнение причины инсульта у пациентов молодого возраста имеет определенные трудности. В исследовании B. Kristensen et al. [28] вероятная причина оставалась необъяснимой в 21% случаев. Без дополнительной диагностической информации (трансэзофагеальная эхокардиография – ТЭхоКГ) количество неидентифицированных случаев увеличилось до 37,7%.
ИИ – сложная многофакторная патология, частота которой возрастает при увеличении количества факторов риска, включая артериальную гипертензию (АГ), курение и сахарный диабет [6]. Однако приблизительно в половине случаев инсульт не может быть объяснен наличием факторов риска. Несмотря на то что классическое менделевское наследование определяется менее чем в 1% случаев, исследования близнецов, семейных случаев, а также эксперименты на животных свидетельствуют, что некоторые генетические особенности являются дополнительными факторами риска развития инсульта [67]. Вероятно, генетическая предрасположенность для ишемии головного мозга обусловлена аддитивным эффектом нескольких генов (gene-dose эффект) [20, 25]. Кроме того, повышенный риск развития инсульта является результатом взаимодействий генотипа с внешними воздействующими или динамическими факторами [30]. Наконец, генетическое влияние на риск развития инсульта зависит от возраста, с более значительным воздействием при развитии болезни в молодом возрасте, потому что внешние воздействующие и динамические факторы не имеют времени, чтобы существенно изменить фенотип [36, 41]. Представляют интерес исследования A. Pezzini et al. [41, 67, 68], которые изучали взаимодействие генетического полиморфизма – 20210A вариант гена протромбина, 1691A вариант гена фактора свертывания V, генотип TT677 метилентетрагидрофолатредуктазы, ген аполипопротеина E (генетический балл степени риска вычислялся по количеству этих маркеров) – с модифицируемыми факторами риска. Результаты M. Grassi et al. [66] также доказывают дозозависимый эффект изучаемого генного полиморфизма на риск развития ИИ у пациентов молодого возраста и свидетельствуют о наличии биологического взаимодействия между врожденными генетическими особенностями и модифицируемыми факторами риска, что позволяет обосновать гипотезу о синергической комбинации факторов риска развития ИИ. Более высокий риск развития ИИ был связан с более высоким генетическим баллом: в частности, риск развития болезни повышался при наличии одного из генетических маркеров, был более выражен при наличии > 2 маркеров и достоверно увеличивался в подгруппе пациентов, которые были курильщиками или гипертониками. Таким образом, несмотря на то что была установлена взаимосвязь между наличием генетических факторов риска и развитием ИИ, прямой независимый эффект генетического полиморфизма на риск развития ишемии головного мозга ограничен и приобретает ведущее значение лишь в комбинации с дополнительными факторами, что явилось основой для создания концепции context dependency (ситуационная зависимость) относительно пациентов молодого возраста. Понятие «context dependency» общепринято, но лишь в недавних исследованиях подтверждена его применимость относительно пациентов молодого возраста [25, 30, 36].
Доказано, что устранение модифицируемых факторов риска (нормализация артериального давления, отказ от курения) позволяет снизить риск развития инсульта даже при наличии генетических факторов риска [67, 68] (рис. 2).
Подобное исследование проведено E. Zotto et al. [41], где было изучено синергическое взаимодействие полиморфизма аполипопротеина Е и табакокурения на риск развития ИИ у пациентов молодого возраста. Установлено, что распространенность е4 аллеля и е34 генотипа была немного выше в исследуемой группе, чем в контрольной (0,125 в сравнении с 0,071 и 0,242 в сравнении с 0,136 соответственно). У носителей е34 генотипа и е4 аллеля был отмечен повышенный риск развития инсульта при многомерном анализе. Риск развития инсульта составил 2,99 (95% доверительный интервал [ДИ]
1,64-5,45) для курильщиков с е33 генотипом; 2,69 (95% ДИ 1,25-5,77) для некурящих с е34 генотипом; 5,39 (95% ДИ 1,59-18,30) для курильщиков с е34 генотипом по сравнению с 2,27 (95% ДИ 1,13-4,56) для некурящих с е33 генотипом [66]. Подобные результаты были получены, когда е4-носители и не-е4-носители сравнили в той же модели взаимодействия [73]. Никакого существенного взаимодействия между APOE и повышенным уровнем кровяного давления не было найдено [67]. Таким образом, у пациентов молодого возраста аллели APOE 4 и курение имеют синергическое взаимодействие, увеличивая склонность к развитию ИИ.
Экспрессия генов изменяется на протяжении жизни, специфические генные комбинации могут определять разный фенотип в разные периоды жизни. У пациентов молодого возраста генетические факторы более выражены (поскольку семейный анамнез встречается достоверно чаще), тогда как внешние факторы менее выражены и их воздействие продолжается более короткое время.
Полученные данные подчеркивают возможность выделить молодых пациентов для более эффективного проведения первичной профилактики ИИ, направленной на коррекцию модифицируемых факторов риска. Следует рекомендовать более активное антикурение и более агрессивное лечение АГ у больных с генетической предрасположенностью. Это позволит значительно снизить частоту развития ИИ у этой категории больных.
Причины ишемических инсультов у молодых пациентов
Кардиальные причины
Одной из основных причин развития инсульта у пациентов молодого возраста является патология сердца. Согласно классификации J.P. Hanna и A.J. Furlan [36], основными источниками тромбообразования при кардиоэмболическом инсульте являются патологии камер и клапанов сердца, парадоксальная кардиальная эмболия.
В последние годы все больший интерес исследователей вызывает проблема парадоксальной эмболии как причина ИИ. В целом, парадоксальная эмболия рассматривается как один из источников кардиогенной эмболии наряду с патологией клапанов и камер сердца [26]. Она может быть обусловлена наличием открытого овального окна (ООО), дефектом межжелудочковой или межпредсердной перегородки [9, 22]. Частота развития кардиоэмболического инсульта составляет около 20-30% среди ишемических нарушений мозгового кровообращения, а у больных молодого возраста может достигать 40% [10, 27, 30], что подчеркивает значимость идентификации конкретной причины развития мозговой катастрофы с целью вторичной профилактики. Особое внимание привлекает к себе ООО как основной путь реализации парадоксальной эмболии [30, 37]. По данным различных исследователей, ООО выявляют у 27-35% населения во всех возрастных группах [27, 39, 40]. При этом у лиц в возрасте до 55 лет с криптогенным инсультом ООО обнаруживают в 46-47% случаев [56, 39]. Более высокая распространенность ООО отмечена в семьях пациентов молодого возраста с криптогенным инсультом [57].
Одно из первых документированных указаний на возможность развития парадоксальной эмболии можно отнести к 1877 г., когда J. Cohenheim при вскрытии молодой женщины, умершей от инсульта, обнаружил ООО и сделал предположение о проникновении через него тромбов из венозной системы в церебральные артерии.
Несмотря на накопленные данные, в настоящее время отсутствует единая точка зрения на ООО как самостоятельную причину инсульта, прежде всего из-за казуистичности развития подобного церебрального поражения [58, 67]. Например, одним из условий парадоксальной эмболии является повышение давления в правом предсердии, вследствие чего возникает шунтирующий кровоток справа налево. Кроме того, не всегда у данной категории больных выявляются венозные тромбозы, считающиеся основным субстратом парадоксальной эмболии [65, 73]. По данным одного из исследований [27] по изучению наличия ООО и риска развития ИИ в мультиэтнической популяции, установлено, что изолированное ООО не приводило к увеличению частоты развития ИИ независимо от пола и возраста. В популяционном исследовании I. Meissner et al. [58] не было выявлено значимой связи между ООО и инсультом. В ряде других исследований также не наблюдалось связи между наличием ООО и криптогенным инсультом [37, 67].
Источником кардиоцеребральной эмболии может быть и аневризма межпредсердной перегородки (АМП). Это подтверждается исследованиями J.L. Mas et al. [57], установившими, что у больных с изолированным ООО общий риск развития инсульта низкий, однако при сочетании ООО с АМП, Евстахиевым клапаном, сетью Киари или с инсультом в анамнезе риск развития повторного инсульта является высоким.
Установлено, что наличие как ООО, так и АМП были в значительной степени ассоциированы с криптогенным инсультом. При этом риск цереброваскулярных событий у пациентов с сочетанием АМП и ООО был в 33 раза выше, чем у больных с инсультом без данных кардиальных аномалий [58].
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод, что вероятность того, что ООО является причиной ИИ, возрастает, если оно большое, связано с АМП, а также если определяется высокая степень шунтирования. Венозные тромбозы обнаруживают нечасто, что не позволяет говорить о парадоксальной эмболии как о ведущем механизме развития инсульта, ассоциированного с ООО. Таким образом, больным с криптогенным ИИ необходимо проводить ТЭхоКГ для определения ООО и АМП.
Очень важную роль в изучении проблемы парадоксальной эмболии играет прижизненная диагностика ООО. В настоящее время наибольшее значение в клинической практике имеет трансторакальная и чреспищеводная ЭхоКГ с контрастированием или без, а также транскраниальная доплерография с внутривенным контрастированием и эмболодетекцией [37].
Известно, что риск развития повторного инсульта у больных с ООО, получающих антитромботическую терапию, составляет от 4% в год и выше [49]. В то же время риск развития инсульта у пациентов, подвергшихся операции по закрытию ООО, составляет менее 4% [9]. У больных с ООО может выполняться эндоваскулярное закрытие, что снижает риск развития повторного инсульта по сравнению с консервативной терапией [10, 22]. Что касается консервативной терапии, в исследовании B. Cujec et al. показано, что в группе пациентов, получавших аспирин или не получавших никакой терапии, риск развития инсульта был в три раза выше, чем у пациентов, принимавших варфарин. В пользу применения антиагрегантов и антикоагулянтов высказывались D.C. Tong и K.J. Becker [9]. По их мнению, не все пациенты с ООО, перенесшие инсульт, должны подвергаться хирургическому лечению. Это связано с тем, что окончательно не доказана связь криптогенного инсульта и ООО. Помимо этого, даже если есть подозрение на парадоксальную эмболию как на причину инсульта, на данный момент нет исследований, сравнивающих эффективность консервативной терапии и хирургического вмешательства. К закрытию ООО следует прибегать при наличии ассоциированных гиперкоагуляционных состояний и при состоявшемся повторном криптогенном инсульте, несмотря на применение антикоагулянтов или антиагрегантов [39, 50, 57].
Согласно требованиям Американской ассоциации торакальных хирургов, больным, перенесшим криптогенный инсульт, ассоциированный с изолированным ООО, рекомендована терапия антиагрегантами. При сочетании ООО с АМП и/или гиперкоагуляционными состояниями необходимо рекомендовать терапию антикоагулянтами, а при непереносимости или наличии противопоказаний к ним – антиагрегантами. При выявлении, помимо всего вышеперечисленного, тромбозов глубоких вен рекомендуется длительная терапия антиагрегантами после проведения курса лечения варфарином. Более того, авторы отдают предпочтение длительной терапии варфарином у пациентов с венозными тромбоэмболиями, гиперкоагуляционными состояниями, а также у лиц с высоким риском развития повторного инсульта (АМП, шунт больших размеров, множественные инфаркты мозга, предшествующие инсульту ситуации, аналогичные пробе Вальсальвы). Что же касается хирургического лечения, то в США чрескожному закрытию ООО подвергаются только пациенты с повторным инсультом, ассоциированным с ООО и возникшим на фоне применения адекватной антитромботической терапии.
Однако существующих данных недостаточно для создания рекомендаций относительно закрытия ООО у пациентов с первым инсультом. Для окончательного решения вопроса о принципах лечения таких пациентов необходимо проведение крупных рандомизированных исследований.
Диссекция цервикальных артерий
Спонтанная диссекция цервикальных артерий (ДЦА) выявляется, по данным зарубежных исследователей, в 10-20% случаев инсульта у больных молодого возраста, а методики консервативного и хирургического лечения позволяют добиваться хороших функциональных исходов инсультов, что особенно важно для работоспособного контингента [1, 3-5, 52, 68]. В крупных популяционных исследованиях показано, что диссекция сонных артерий диагностируется в 1,7-2,6 случаев, а позвоночных – в 1-1,5 на 100 тыс. населения в год [52]. Риск повторного расслаивания сонных артерий, подтвержденного при ангиографии, составляет около 2% в первый месяц, а в течение года возникает еще у 1% пациентов [68]. Артериальная диссекция является результатом продольного надрыва сосудистой стенки с образованием интрамуральной гематомы в зоне интимы-медиа. Диссекция чаще наблюдается в экстракраниальных сосудах – 88% (каротидная – 58%, вертебральная – 30%) [1, 3-5, 52, 68]. В интракраниальных сосудах она встречается у 12% пациентов, причем у этих больных в 19% случаев наблюдалась множественная артериальная диссекция. Возраст больных с диссекцией внутренней сонной и позвоночной артерий колеблется от 16 до 82 лет, составляя в среднем 46,7 года по данным одних авторов и 50,5 – по другим данным [3, 58]. Однако имеются описания ДЦА с исходом в тяжелые инфаркты мозга у детей.
Клинические проявления цервикальной и церебральной артериальной диссекции весьма вариабельны. Основными нозологическими формами ДЦА считаются транзиторные ишемические атаки (ТИА), инфаркты мозга, субарахноидальные кровоизлияния. ТИА диагностируются у 15-20,6% больных с ДЦА при практически равной частоте в каротидном и вертебробазилярном бассейнах [1]. Инфаркт мозга описан у 62,3-84% пациентов, реже наблюдаются ишемическая нейропатия зрительного нерва (4%), транзиторная монокулярная слепота (3%), инфаркты сетчатки (1%) [68].
Важнейшим механизмом развития инфаркта мозга при диссекции экстракраниальных артерий является артериальная эмболия из зоны повреждения сосуда, лишь у незначительного числа больных диагностируется гемодинамический вариант инфаркта мозга. Особенность интрацеребральной диссекции – присоединение геморрагического компонента и более частое (до 23%) развитие субарахноидальных кровоизлияний вследствие разрыва расслаивающих аневризм [3]. Типичные проявления артериальной диссекции – боли в области передней или задней поверхности шеи, лица, головы на стороне поражения, которые наблюдаются у 64-74% больных; неполный синдром Горнера – у 28-41%; пульсирующий шум в ушах, парезы черепных нервов и другие локальные неврологические симптомы отмечены в 8-30,6% случаев. Среди черепных нервов наиболее часто поражаются
IX-XII пары, однако описаны парезы глазодвигательных и лицевого нервов.
В целом, церебральные ишемические симптомы выявляются в 83,6% случаев. Полный или частичный синдром Горнера длительное время может быть единственным проявлением начинающейся ДЦА [1]. Болевой синдром может дебютировать одновременно с неврологической симптоматикой, однако известны случаи появления головной боли за несколько дней и даже недель до возникновения очаговых симптомов. Наличие при артериальной диссекции очагов внутрисосудистого тромбообразования в зоне разрыва интимы и участков дилатации с формированием псевдоаневризмы с патологически измененной стенкой обусловливает возможность развития у больного клиники инфаркта мозга и внутримозгового кровоизлияния в любой последовательности.
К редким неврологическим проявлениям ДЦА относятся поражение периферической нервной системы на шейном уровне (радикулопатии), тригеминальная невралгия, мигренеподобные приступы.
Наиболее распространенным методом диагностики ДЦА является стандартная церебральная ангиография. В последние годы широкое распространение получили магнитно-резонансная и компьютерная томографическая ангиография. Прямой признак ДЦА – обнаружение интрамуральной гематомы в стенке сосуда при стенозе/окклюзии расслоившейся артерии. Ангиографические изменения сосуда при диссекции представлены неравномерностью его просвета (38% случаев), стенозом по типу «крысиного хвоста» (28%), полной окклюзией сосуда (28%), образованием псевдоаневризмы или расслаивающей аневризмы (5%). Типичен ложный («двойной») просвет сосуда в области стеноза. Ультразвуковое исследование фиксирует неспецифические нарушения стенки сосуда и кровотока, требующие дальнейшей верификации. В 12,8% случаев ультразвуковая сонография дает ложноотрицательные результаты при диссекции, установленной при ангиографии либо магнитно-резонансной ангиографии [52]. Ультразвуковые методы идеальны для текущего контроля развития заболевания. Частота спонтанного излечения при артериальной диссекции достаточно высока: степень реканализации может достигать 85-92% в течение трех месяцев.
В отчете мультицентрового исследования отмечено, что у 28,5% больных с диссекцией внутренней сонной и позвоночной артерий наблюдалось полное выздоровление, еще у 26,5% имелся хороший функциональный исход [68]. При инфарктах мозга исход заболевания больше зависит от локализации очага инфаркта и наличия хорошего коллатерального кровообращения, нежели от характера поражения артерии, хотя некоторые авторы подчеркивают роль окклюзии цервикальной артерии при ее диссекции как независимого фактора, связанного с плохим функциональным исходом.
Этиология ДЦА не изучена. Травматизация внутренней сонной артерии возможна при ее растяжении на поперечных отростках С2-С3 во время максимального разгибания и отведения головы в сторону либо при сдавлении сосуда указанными костными структурами и углом нижней челюсти при сгибании шеи. Более четкая связь спонтанной артериальной диссекции прослеживается с мануальной терапией на шейном уровне, особенно при возникновении двусторонней диссекции позвоночных артерий [1]. Временной интервал между манипуляцией или воздействием указанных «провоцирующих» факторов и началом заболевания может составлять от нескольких минут до нескольких дней. Этиологию спонтанной диссекции нередко связывают с предшествующей бессимптомной системной патологией сосудистой стенки. Выдвинута гипотеза, основанная на том, что нарушается функция эндотелия и соотношение интимы-медиа. Это сопровождается нарушениями вазодилатации. Предрасполагающими факторами могут быть фибромускулярная дисплазия, наследственное поражение соединительной ткани (синдромы Элерса-Данлоса и Марфана), артерииты, ангиолипоматоз, костная патология в шейном отделе позвоночника (синдром Клиппеля-Фейля). Доказано, что у больных со спонтанной диссекцией артерий в 3 раза чаще, чем в контрольной группе, выявлялись острые инфекции в течение 1 месяца до сосудистого заболевания. Эта связь более тесная у пациентов с множественной диссекцией, у которых отношение рисков составляет 6,4. Таким образом, перенесенная незадолго до сосудистого заболевания инфекция является фактором риска и может быть пусковым механизмом ДЦА. Проводятся генетические исследования у больных с ДЦА по выявлению мутации генов, ответственных за патологию соединительной ткани [68].
Большое количество исследований посвящено хирургическим технологиям экстренной реконструктивной ангиопластики, эндовазальным методам лечения расслаивающих аневризм посредством стентирования, обсуждаются показания для окклюзии поврежденных сосудов, условия проведения эндоваскулярного тромболизиса. С учетом наиболее распространенной в настоящее время «сосудистой» теории развития ДЦА в литературе имеются рекомендации по исключению факторов, способствующих дилатации сосудов (алкоголь, чрезмерное снижение уровня артериального давления).
Болезни крови и аутоимунные механизмы
Одной из частых причин ИИ у пациентов молодого возраста являются гематологические нарушения. К ним относятся заболевания, для которых характерна гиперкоагуляция [2, 35, 75]:
• первичные: недостаточность антитромбина III, нарушение синтеза фибриногена, резистентность к активированному протеину С, нарушение фибринолитической системы, гипергомоцистеинемия, наличие в крови волчаночных антикоагулянтов, наличие в крови антикардиолипиновых антител, недостаточность протеина C и S;
• вторичные: беременность и послеродовой период, прием пероральных контрацептивов, синдром гиперстимуляции яичников, нефропатический синдром и другие заболевания.
Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет аутоиммунное невоспалительное заболевание, при котором отмечается выработка антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела и волчаночные антикоагулянты), сопровождающаяся коагуляционными нарушениями (иммунологически опосредованная коагулопатия) и рядом клинических проявлений, основные из которых – артериальные и венозные тромбозы, спонтанные аборты и внутриутробная гибель плода, обусловленные тромбозом артерий плаценты [7,13]. Антифосфолипидные антитела представляют гетерогенную группу антител, определяемых иммуноферментным и радиоиммунным методами. Еще одним методом определения антифосфолипидных антител является коагуляционный. Он основан на способности антифосфолипидных антител вмешиваться в фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, что in vitro вызывает увеличение времени свертывания крови, которое не корригируется смешиванием с равным количеством плазмы донора. Выявляемые таким образом антитела получили название «волчаночный антикоагулянт», так как впервые были обнаружены при системной красной волчанке. Развитие тромбозов обусловлено способностью антифосфолипидных антител взаимодействовать с компонентами коагуляционного каскада, фосфолипидами мембран эндотелия сосудов и тромбоцитов, что определяет склонность к гиперкоагуляции за счет снижения выработки простациклина, снижения активации естественного антикоагулянта, протеина С, угнетения фибринолитической системы, ингибирования антитромбина ІІІ, изменения функции тромбоцитов [19].
Дополнительные клинические и лабораторные проявления, имеющиеся у части больных, но не входящие в международные диагностические критерии АФС, включают цитопению, ливедо, почечный синдром, поражение клапанов сердца, хронические язвы ног (Л.А. Калашникова, 2008).
Различают первичный АФС, который не сочетается с какими-либо известными аутоиммунными заболеваниями, и вторичный, чаще всего развивающийся при системной красной волчанке. При вторичном АФС именно коагулопатии, а не васкулит являются основной причиной ИИ.
Нарушения мозгового кровообращения при АФС, как правило, связаны с расстройством артериального кровообращения, обычно имеют ишемический характер, хотя описаны единичные случаи геморрагического инсульта, обусловленные предположительно «ломкостью» сосудов и дисфункцией тромбоцитов [24, 46]. Повторные ТИА и ИИ могут сочетаться с нарушением кровообращения в артериях глаза, головными болями, эпилептическим синдромом, хореей, энцефалопатией. У больных молодого возраста с криптогенным ИИ антифосфолипидные антитела определялись по данным разных авторов от 2,4 до 46% случаев [54]. Инсульты при АФС имеют ряд характерных особенностей:
• более частое развитие у женщин;
• поражение интрацеребральных, а не магистральных артерий головы;
• хороший регресс симптоматики;
• склонность к рецидивам при отсутствии вторичной профилактики (35-70%). Повторные инсульты сопровождаются развитием более крупных инфарктов мозга [71].
Следует подчеркнуть, что диагностика АФС как причины ИИ у пациентов молодого возраста невозможна без обнаружения высоких или умеренно повышенных титров антител к кардиолипину изотипа G и/или волчаночного антикоагулянта умеренной или высокой активности [8, 14]. Профилактика повторных нарушений мозгового кровообращения при АФС включает постоянный прием непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов [14].
Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с инсультами
Высокий уровень гомоцистеина ассоциирован с повышенным риском развития инсульта [11]. Степень риска напрямую связана с уровнем гомоцистеина в крови [23]. Наибольшая взаимосвязь выявлена для инсультов в бассейнах крупных артерий. Введение в рацион зерновых продуктов, обогащенных фолиевой кислотой, привело к снижению уровня смертности от инсульта [17, 32]. Метаанализ выявил, что дополнительное употребление в пищу фолиевой кислоты может снижать риск развития инсульта [44]. Более выраженное снижение риска наблюдалось при более длительном периоде назначения фолиевой кислоты и при более выраженном снижении уровня гомоцистеина.
По данным ряда исследователей [11, 23, 63], изучавших уровень гомоцистеина, витамина В12 и фолата у пациентов молодого возраста, впервые перенесших ИИ, установлено, что уровень гомоцистеина в плазме натощак был достоверно выше (13,7 ммоль/л) у перенесших инсульт, чем в контрольной группе (10,8 ммоль/л, р < 0,001), а уровень витамина В12, наоборот, ниже. Для фолатов достоверных отличий выявлено не было. Установлено, что при инсультах в бассейнах крупных артерий выявлялся более высокий уровень гомоцистеина [17]. Повышенные уровни гомоцистеина ассоциировались с увеличением относительного риска развития ИИ (он составил 4,3) и инсульта в бассейнах крупных артерий (25,3). Использование регрессионной модели анализа данных позволило установить, что возрастание уровня гомоцистеина на каждый 1 ммоль/л приводило к увеличению риска развития инсульта на 5,17. Таким образом, авторы сделали вывод, что гипергомоцистеинемия – независимый фактор риска развития ИИ у пациентов молодого возраста с наличием сильной прямой взаимосвязи между уровнем гомоцистеина и риском развития инсульта. Взаимосвязь с инсультами в бассейнах крупных артерий, вероятно, свидетельствует об увеличении риска из-за проатерогенного эффекта [32].
Однако механизмы, приводящие к тромбогенезу при гипергомоцистеинемии, не до конца изучены. Главные задачи исследования Bo Kristensen et al. – изучение уровня гомоцистеина натощак и после приема метионина, выявление частоты мутации С677СТ гена метилентетрагидрофолатредуктазы и оценка взаимодействия между плазменными уровнями гомоцистеина и фибринолитическими факторами [44, 47]. В результате исследования установлено, что у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с контрольной группой после метиониновой нагрузки отмечалось достоверно более значимое повышение уровня гомоцистеина. После поправки на другие факторы риска установлено, что постнагрузочное увеличение гомоцистеина было связано с увеличением риска развития инсульта в 4,8 раза [41]. Не выявлено разницы между пациентами исследуемой и контрольной групп по наличию мутации аллеля. Аномальный ответ к метиониновой нагрузке был связан с более высокими концентрациями тканевого активатора плазминогена и ингибитора-1 активатора плазминогена, а также с более низкой активностью тканевого активатора плазминогена. Таким образом, повышение уровня гомоцистеина после метиониновой нагрузки связано с повышенным риском развития инсульта, однако уровень гомоцистеина натощак у больных исследуемой и контрольной групп не отличался. Повышение риска, вероятно, связано со взаимодействием с фибринолитической системой [63, 76].
Васкулиты и инсульт
Причиной ИИ в молодом возрасте могут быть васкулиты, возникающие при инфекционных заболеваниях (менингите [бактериальном, грибковом, туберкулезном, сифилитическом, паразитарном], аспергиллезе, мукомикозе, герпетических поражениях, риккетсиозных заболеваниях, шистосомозах, болезни Лайма), а также при системных заболеваниях (системной красной волчанке, неспецифическом язвенном колите, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, узелковом периартериите, склеродермии, болезни Такаясу, болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, саркоидозе).
Идентификация причины ИИ в этом случае связана с диагностикой основного заболевания. При проведении церебральной ангиографии возможно обнаружение локальных или распространенных сужений интрацеребральных артерий, чередующихся с участками расширения. При поражении артерий небольшого диаметра изменения могут не обнаруживаться. Причиной ИИ при васкулитах служит окклюзирующий процесс, обусловленный воспалительными изменениями в стенке артерии с сопутствующим тромбозом [15].
Течение ИИ при васкулитах имеет отличительные особенности: частое рецидивирование, необъяснимое повышение температуры тела, высокая скорость оседания эритроцитов, многоочаговая неврологическая симптоматика, наличие эпиприпадков, нарушение когнитивных функций, поражения кожи и других органов.
Редкие наследственные синдромы, приводящие к инсульту
Одна из причин ИИ у пациентов молодого возраста – наследственные заболевания, являющиеся малоизвестной и плохо диагностируемой патологией.
Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз, инсультоподобные эпизоды. Заболевание относится к митохондриальным болезням, отличительной чертой которых является нарушение энергопродукции. Причиной этих изменений являются разнообразные мутации ДНК, наиболее часто в нуклеотиде 3243 транспортной ДНК (А3243G мутация). Основные критерии диагноза: инсультоподобные эпизоды в возрасте до 40 лет, энцефалопатия, характеризуемая наличием эпиприпадков, деменцией или обоими состояниями, митохондриальная миопатия с лактоацидозом, «рваными красными волокнами» либо обоими симптомами. Дополнительно для подтверждения диагноза должны присутствовать минимум два фактора из нижеследующих: нормальное развитие ранее, повторные головные боли или повторная рвота. Характерной чертой ИИ при MELAS являются локализация в теменно-височно-затылочной области, чаще слева, склонность к рецидивированию, регресс очагов с течением времени. В патогенезе инсультоподобных эпизодов основное значение имеет нарушение окислительного фосфорилирования в мозге, вследствие чего развиваются вазогенный отек, гиперперфузия и нейрональное повреждение. Кроме того, значение придается ишемии мозга, обусловленной митохондриальной ангиопатией, вторичной по отношению к дисфункции митохондрий, в артериях мозга небольшого калибра [18, 34].
Лечение при MELAS направлено на улучшение энергетического метаболизма клетки и включает назначение коэнзима Q, препаратов янтарной кислоты, рибофлавина, L-карнитина, антиоксидантов, а также коррекцию лактатацидоза [1]. Необходимо избегать приема препаратов, угнетающих функцию митохондрий (барбитураты, вальпроаты, кортикостероиды, статины).
Синдром CADASIL – церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Критерии диагноза: повторные субкортикальные ИИ, появляющиеся в среднем возрасте (50-60 лет) с прогрессированием псевдобульбарного паралича и деменции (полностью отсутствуют традиционные цереброваскулярные факторы риска). В клинической картине могут отмечаться психоорганические расстройства и мигренеподобные атаки. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) определяется наличие малых глубоких инфарктов и лейкоэнцефалопатии. Обязателен семейный анамнез в нескольких поколениях.
Лизосомальные болезни накопления представляют группу из более 45 установленных генетических нарушений, каждое из которых приводит к специфическому дефекту лизосомальной функции. Эти дефекты приводят к прогрессивному накоплению внутри клетки субстрата, который в норме распадается. Разрыв простого метаболического пути может привести к большому количеству патологических состояний в зависимости от того, на каком этапе метаболизма образовался дефект. Лизосомальные болезни накопления обычно классифицируют в соответствии с типом накапливаемого вещества (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы), хотя при многих из этих состояний отмечается сходная клиническая картина. Общие особенности большинства лизосомальных болезней накопления включают: костные аномалии, органомегалию, нарушения центральной нервной системы, грубые особенности волос и лица. Большинство лизосомальных болезней накопления наследуются по аутосомно-рецессивному типу, кроме болезни Фабри, болезни Данона и синдрома Хантера (мукополисахаридоз ІІ типа), которые сцеплены с Х-хромосомой. В целом, встречаемость данной группы заболеваний составляет 1 случай на 4-8 тыс. новорожденных, однако каждое заболевание имеет свою частоту, которая значительно варьирует в различных популяциях. Течение заболеваний прогрессирующее, с высокой инвалидизацией и смертностью. Лечение описанных нарушений в основном симптоматическое. Эффективность трансплантации костного мозга исследуется, пересадка стволовых клеток должна быть эффективна для продукции дефицитарных ферментов в различных тканях организма, однако результаты противоречивы. Другие виды терапии включают максимально возможное уменьшение поступления субстрата и генную инженерию. В настоящее время наиболее успешным является лечение путем введения недостающего фермента. К сожалению, заместительная терапия доступна только при болезни Гоше, болезни Фабри, мукополисахаридозах І, ІІ, IV типов и болезни Помпе [25].
Некоторые из лизосомальных болезней накопления манифестируют проявлениями со стороны центральной нервной системы, а именно – развитием ИИ и ТИА. Это наиболее характерно для болезни Фабри, при которой ИИ и ТИА отмечаются в 27% случаев. По данным исследований Mehta и Ginsberg (2005), наиболее ранние ТИА были зафиксированы у пациента в возрасте 12 лет [17]. Средний возраст развития цереброваскулярной патологии при болезни Фабри составляет 33,8 года у мужчин и 40,3 – у женщин. Частота летальных исходов у этих пациентов достигает 55%. Группой исследователей был проведен скрининг 721 пациента в возрасте 18-55 лет, страдающего криптогенным инсультом, на наличие болезни Фабри (оценивалась активность a-галактозидазы, а также наличие мутации гена a-GAL) [29]. Болезнь Фабри была диагностирована у 4,9% мужчин и 2,4% женщин. Наиболее часто инфаркты локализовались в вертебробазилярном бассейне и коррелировали с сосудистыми изменениями (долихоэктатическая патология выявлена у 42,9%). Таким образом, болезнь Фабри должна обязательно исключаться во всех случаях необъяснимого инсульта у пациентов молодого возраста, особенно при комбинации инфаркта в вертебробазилярном бассейне и протеинурии [31].
Инсульт при данной патологии, вероятно, вызван прогрессивным накоплением глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide, Gb3) в мозговых сосудах, изменениями локального паттерна мозгового кровотока, нарушением сосудистой функции и развитием эндотелиальной васкулопатии.
При исследовании головного мозга обнаруживается сосудистое поражение – сосуды становятся расширенными и извитыми. Больше всего поражаются сосуды задней циркуляции, в зоне их кровоснабжения отмечается гиперперфузия. При МРТ обнаруживаются очаги инфарктов и геморрагий, неспецифическое поражение белого и серого вещества, сосудистые поражения (особенно специфична долихоэктазия), характерные включения в заднем таламусе (рис. 3).
Мигрень является нечастой причиной ИИ у больных молодого возраста. Чаще встречается у женщин. ИИ развивается на фоне затянувшегося приступа, как правило, в бассейне задней мозговой артерии. По данным исследований M.C. Kruit et al. (2006), у страдающих мигренью значительно повышен риск развития инфарктов мозжечка и супратенториальных поражений белого вещества. У таких пациентов достоверно обнаруживаются очаги повышенной плотности в стволе мозга и мозжечке в сравнении с контрольной группой (в исследование включались больные, страдающие мигренью с аурой и без) [28].
В последние годы среди больных молодого возраста увеличилось количество пациентов с зависимостью от различных веществ. Наибольший прирост зафиксирован для зависимости от амфетаминов и кокаина. Характерной особенностью является прирост злоупотребления амфетамином в сельской местности, кокаином – в крупных городах. Также отмечается увеличение частоты зависимости от алкоголя, каннабиоидов, опиоидов, галлюциногенов. По данным ряда авторов, частота развития мозгового инсульта у пациентов молодого возраста, злоупотребляющих наркотиками, достоверно выше, особенно при употреблении амфетамина [16, 21]. Установлено, что как при геморрагическом, так и при ИИ в 14,4% случаев причиной заболевания является злоупотребление наркотиками. Так, прием амфетамина ассоциируется с высокой частотой развития геморрагического инсульта и с более высоким риском смерти от этой патологии. Прием кокаина повышает риск возникновения как ишемического, так и геморрагического инсультов с одинаковой вероятностью. В исследовании инсульта у пациентов молодого возраста, злоупотребляющих амфетамином или кокаином, проведенном N. Arthur et al. (2007), установлено, что сила корреляции приема амфетамина с риском развития геморрагического инсульта была в два раза выше, чем при приеме кокаина и курении, но ниже, чем при сосудистых аномалиях, опухолях головного мозга и АГ [49, 52]. У пациентов с геморрагическим инсультом независимыми предикторами смерти в стационаре явились коагулопатии, АГ и злоупотребление амфетамином. Важнейшими предикторами ИИ, по данным этих исследователей, явились кардиальная патология (фибрилляция предсердий, новообразования сердца, дефект клапанов, протезированные клапаны, дефект межпредсердной перегородки) и злоупотребление кокаином [60, 75, 78].
Таким образом, инсульт у пациентов молодого возраста является мультифакторной проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода к ранней диагностике, своевременного (в рамках терапевтического окна) назначения терапии и комплексной медицинской и социальной реабилитации. Несмотря на существенное многообразие этиологических причин ИИ, патогенетические звенья заболевания у пациентов молодого и пожилого возрастов остаются схожими. В настоящее время продолжается изучение влияния нейропротективных программ на улучшение исходов заболевания. Результаты недавних исследований RCTs эффективности ловушек свободных радикалов и сульфата магнезии оказались негативными. Продолжается фаза III рандомизированного контролируемого плацебо исследования антиоксидантной терапии с использованием мочевой кислоты, назначаемой после системного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена. Фаза II данного трайла показала безопасность терапии. Метаанализ результатов исследований выявил умеренную эффективность цитиколина; клинические исследования эффективности этого препарата продолжаются.
Литература
1. Барабанова Э.В., Пономарева Е.Н., Булаев И.В.. Роль диссекции сонных и позвоночных артерий в развитии цереброваскулярных нарушений (обзор литературы и клиническое наблюдение) // Медицинские новости. – 2008. – 1. – С. 19-22.
2. Зиновьева О. Е. и др. Ишемический инсульт в молодом возрасте на фоне комбинированного тромбофилического состояния // Неврологический журнал. – 2007. – № 5. – С. 30-35.
3. Калашникова Л.А., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. // Инсульт. – 2006. – Вып. 17. – С. 4-14.
4. Покровский А.В., Шубин А.А., Кунцевич Г.И. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2005. – Т. 11, № 4. – С. 130-140.
5. Cмирнова И.Н., Чечеткин А.О., Кистенев Б.А., Кротенкова М.В., Коновалов Р.Н. Инсульт в молодом возрасте, обусловленный диссекцией позвоночных артерий с окклюзией основной артерии // Атмосфера. Нервные болезни. – 2006. – № 3.
6. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Профилактика повторного инсульта. Практические рекомендации. – М., 2007. – 48 с.
7. Antiphospholipid Antibodies and Subsequent Thrombo-occlusive Events in Patients With Ischemic Stroke // JAMA. – 2004. – Vol. 291 (5). – P. 576-584.
8. Westover A.N., McBride S., Haley R.W. et al. Stroke in Young Adults Who Abuse Amphetamines or Cocaine. A Population-Based Study of Hospitalized Patients // Arch Gen Psychiatry. – 2007. – Vol. 64 (4). – P. 495-502.
9. Becker K., Skalabrin E., Hallam D., Gill E. Ischemic Stroke During Sexual Intercourse: A Report of 4 Cases in Persons With Patent Foramen Ovale // Arch Neurol. – 2004. – Vol. 61 (7). –
P. 1114-1116.
10. Berthet K., Lavergne T., Cohen A. et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 398-403.
11. Boysen G., Brander T., Christensen H. et al. Homocysteine and Risk of Recurrent Stroke // Stroke. – 2003. – Vol. 34 (5). – P. 1258-1261.
12. Jacobs B.S., Boden-Albala B., Sacco R.L. et al. Stroke in the Young in the Northern Manhattan Stroke Study // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 2789.
13. Brey R.L., Chapman J., Levine S.R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002.
14. Brey R.L., Abbott R.D., Curb J.D. et al. b(2)-glycoprotein
1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction: the Honolulu Heart Program // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 1701-1706.
15. Bushnell C.D., Goldstein L.B. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 3067-3078.
Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
