Розділи: Актуально

Инсульт у пациентов молодого возраста

Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко, Днепропетровская государственная медицинская академия
Эпидемиология, факторы риска

Актуальность и сложность проблемы ишемического инсульта (ИИ) у пациентов молодого возраста обусловлены недостаточной изученностью данного вопроса, сложностью медицинских и диагностических аспектов, отличием причин инсультов от таковых в старших возрастных группах, а также социально-экономическими факторами, сопряженными с работоспособным возрастом пациентов. Распределение пациентов с инсультом по возрасту изучалось в исследовании STEPS Stroke (2007), результаты которого продемонстрировали высокий процент людей в возрасте до 44 лет среди пациентов с инсультом – 11% (рис. 1).

dzak1.jpg

Результаты эпидемиологического исследования, проведенного A. Westover et al. [8], показали, что в структуре инсультов у пациентов в возрасте 20-44 лет преобладают геморрагические инсульты (55% случаев), на долю ИИ приходится 45%. Среди пациентов старше 44 лет, напротив, преобладают ИИ, на долю которых приходится 80% [19, 35].
В популяционных исследованиях, проведенных в последние годы в различных странах Европы и Америки [6, 12, 18, 28, 32, 33, 43, 51, 53, 58, 59, 62], было показано, что частота развития ИИ у пациентов молодого возраста составляет 6,7-17,1 случаев на 100 тыс. населения в год. Выявлены различия частоты заболеваемости ИИ в зависимости от пола и возраста [62]. Так, частота ИИ в возрасте 18-24 лет в общей популяции составляет 2,5 случаев на 100 тыс. населения, а в возрасте 35-44 лет этот показатель достигает 22,9 случаев на 100 тыс. [54, 60, 70, 76]. Кроме того, заболеваемость у мужчин и у женщин до 35 лет не имела статистически достоверных различий, тогда как после 35 лет частота развития ИИ у лиц женского пола превышала таковой показатель у лиц мужского пола на 32% [62].
По данным мультивариантного регрессионного анализа у пациентов молодого возраста [51, 65] были установлены следующие значения факторов риска, наиболее влияющих на развитие ИИ: аномалии цереброваскулярной системы – 25,44; диссекция – 21,46; кардиальная патология – 11,15; атеросклероз – 7,39; гипертензия – 5,69; мигрень – 3,59; дефекты коагуляции – 2,61; табакокурение – 2,16; интракраниальные опухоли – 1,82.
Однако уточнение причины инсульта у пациентов молодого возраста имеет определенные трудности. В исследовании B. Kristensen et al. [28] вероятная причина оставалась необъяснимой в 21% случаев. Без дополнительной диагностической информации (трансэзофагеальная эхокардиография – ТЭхоКГ) количество неидентифицированных случаев увеличилось до 37,7%.

ИИ – сложная многофакторная патология, частота которой возрастает при увеличении количества факторов риска, включая артериальную гипертензию (АГ), курение и сахарный диабет [6]. Однако приблизительно в половине случаев инсульт не может быть объяснен наличием факторов риска. Несмотря на то что классическое менделевское наследование определяется менее чем в 1% случаев, исследования близнецов, семейных случаев, а также эксперименты на животных свидетельствуют, что некоторые генетические особенности являются дополнительными факторами риска развития инсульта [67]. Вероятно, генетическая предрасположенность для ишемии головного мозга обусловлена аддитивным эффектом нескольких генов (gene-dose эффект) [20, 25]. Кроме того, повышенный риск развития инсульта является результатом взаимодействий генотипа с внешними воздействующими или динамическими факторами [30]. Наконец, генетическое влияние на риск развития инсульта зависит от возраста, с более значительным воздействием при развитии болезни в молодом возрасте, потому что внешние воздействующие и динамические факторы не имеют времени, чтобы существенно изменить фенотип [36, 41]. Представляют интерес исследования A. Pezzini et al. [41, 67, 68], которые изучали взаимодействие генетического полиморфизма – 20210A вариант гена протромбина, 1691A вариант гена фактора свертывания V, генотип TT677 метилентетрагидрофолатредуктазы, ген аполипопротеина E (генетический балл степени риска вычислялся по количеству этих маркеров) – с модифицируемыми факторами риска. Результаты M. Grassi et al. [66] также доказывают дозозависимый эффект изучаемого генного полиморфизма на риск развития ИИ у пациентов молодого возраста и свидетельствуют о наличии биологического взаимодействия между врожденными генетическими особенностями и модифицируемыми факторами риска, что позволяет обосновать гипотезу о синергической комбинации факторов риска развития ИИ. Более высокий риск развития ИИ был связан с более высоким генетическим баллом: в частности, риск развития болезни повышался при наличии одного из генетических маркеров, был более выражен при наличии > 2 маркеров и достоверно увеличивался в подгруппе пациентов, которые были курильщиками или гипертониками. Таким образом, несмотря на то что была установлена взаимосвязь между наличием генетических факторов риска и развитием ИИ, прямой независимый эффект генетического полиморфизма на риск развития ишемии головного мозга ограничен и приобретает ведущее значение лишь в комбинации с дополнительными факторами, что явилось основой для создания концепции context dependency (ситуационная зависимость) относительно пациентов молодого возраста. Понятие «context dependency» общепринято, но лишь в недавних исследованиях подтверждена его применимость относительно пациентов молодого возраста [25, 30, 36].

dzak2.jpg

Доказано, что устранение модифицируемых факторов риска (нормализация артериального давления, отказ от курения) позволяет снизить риск развития инсульта даже при наличии генетических факторов риска [67, 68] (рис. 2).
Подобное исследование проведено E. Zotto et al. [41], где было изучено синергическое взаимодействие полиморфизма аполипопротеина Е и табакокурения на риск развития ИИ у пациентов молодого возраста. Установлено, что распространенность е4 аллеля и е34 генотипа была немного выше в исследуемой группе, чем в контрольной (0,125 в сравнении с 0,071 и 0,242 в сравнении с 0,136 соответственно). У носителей е34 генотипа и е4 аллеля был отмечен повышенный риск развития инсульта при многомерном анализе. Риск развития инсульта составил 2,99 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,64-5,45) для курильщиков с е33 генотипом; 2,69 (95% ДИ 1,25-5,77) для некурящих с е34 генотипом; 5,39 (95% ДИ 1,59-18,30) для курильщиков с е34 генотипом по сравнению с 2,27 (95% ДИ 1,13-4,56) для некурящих с е33 генотипом [66]. Подобные результаты были получены, когда е4-носители и не-е4-носители сравнили в той же модели взаимодействия [73]. Никакого существенного взаимодействия между APOE и повышенным уровнем кровяного давления не было найдено [67]. Таким образом, у пациентов молодого возраста аллели APOE 4 и курение имеют синергическое взаимодействие, увеличивая склонность к развитию ИИ.
Экспрессия генов изменяется на протяжении жизни, специфические генные комбинации могут определять разный фенотип в разные периоды жизни. У пациентов молодого возраста генетические факторы более выражены (поскольку семейный анамнез встречается достоверно чаще), тогда как внешние факторы менее выражены и их воздействие продолжается более короткое время.

Полученные данные подчеркивают возможность выделить молодых пациентов для более эффективного проведения первичной профилактики ИИ, направленной на коррекцию модифицируемых факторов риска. Следует рекомендовать более активное антикурение и более агрессивное лечение АГ у больных с генетической предрасположенностью. Это позволит значительно снизить частоту развития ИИ у этой категории больных.

Причины ишемических инсультов у молодых пациентов
Кардиальные причины
Одной из основных причин развития инсульта у пациентов молодого возраста является патология сердца. Согласно классификации J.P. Hanna и A.J. Furlan [36], основными источниками тромбообразования при кардиоэмболическом инсульте являются патологии камер и клапанов сердца, парадоксальная кардиальная эмболия.
В последние годы все больший интерес исследователей вызывает проблема парадоксальной эмболии как причина ИИ. В целом, парадоксальная эмболия рассматривается как один из источников кардиогенной эмболии наряду с патологией клапанов и камер сердца [26]. Она может быть обусловлена наличием открытого овального окна (ООО), дефектом межжелудочковой или межпредсердной перегородки [9, 22]. Частота развития кардиоэмболического инсульта составляет около 20-30% среди ишемических нарушений мозгового кровообращения, а у больных молодого возраста может достигать 40% [10, 27, 30], что подчеркивает значимость идентификации конкретной причины развития мозговой катастрофы с целью вторичной профилактики. Особое внимание привлекает к себе ООО как основной путь реализации парадоксальной эмболии [30, 37]. По данным различных исследователей, ООО выявляют у 27-35% населения во всех возрастных группах [27, 39, 40]. При этом у лиц в возрасте до 55 лет с криптогенным инсультом ООО обнаруживают в 46-47% случаев [56, 39]. Более высокая распространенность ООО отмечена в семьях пациентов молодого возраста с криптогенным инсультом [57].
Одно из первых документированных указаний на возможность развития парадоксальной эмболии можно отнести к 1877 г., когда J. Cohenheim при вскрытии молодой женщины, умершей от инсульта, обнаружил ООО и сделал предположение о проникновении через него тромбов из венозной системы в церебральные артерии.
Несмотря на накопленные данные, в настоящее время отсутствует единая точка зрения на ООО как самостоятельную причину инсульта, прежде всего из-за казуистичности развития подобного церебрального поражения [58, 67]. Например, одним из условий парадоксальной эмболии является повышение давления в правом предсердии, вследствие чего возникает шунтирующий кровоток справа налево. Кроме того, не всегда у данной категории больных выявляются венозные тромбозы, считающиеся основным субстратом парадоксальной эмболии [65, 73]. По данным одного из исследований [27] по изучению наличия ООО и риска развития ИИ в мультиэтнической популяции, установлено, что изолированное ООО не приводило к увеличению частоты развития ИИ независимо от пола и возраста. В популяционном исследовании I. Meissner et al. [58] не было выявлено значимой связи между ООО и инсультом. В ряде других исследований также не наблюдалось связи между наличием ООО и криптогенным инсультом [37, 67].
Источником кардиоцеребральной эмболии может быть и аневризма межпредсердной перегородки (АМП). Это подтверждается исследованиями J.L. Mas et al. [57], установившими, что у больных с изолированным ООО общий риск развития инсульта низкий, однако при сочетании ООО с АМП, Евстахиевым клапаном, сетью Киари или с инсультом в анамнезе риск развития повторного инсульта является высоким.
Установлено, что наличие как ООО, так и АМП были в значительной степени ассоциированы с криптогенным инсультом. При этом риск цереброваскулярных событий у пациентов с сочетанием АМП и ООО был в 33 раза выше, чем у больных с инсультом без данных кардиальных аномалий [58].
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод, что вероятность того, что ООО является причиной ИИ, возрастает, если оно большое, связано с АМП, а также если определяется высокая степень шунтирования. Венозные тромбозы обнаруживают нечасто, что не позволяет говорить о парадоксальной эмболии как о ведущем механизме развития инсульта, ассоциированного с ООО. Таким образом, больным с криптогенным ИИ необходимо проводить ТЭхоКГ для определения ООО и АМП.
Очень важную роль в изучении проблемы парадоксальной эмболии играет прижизненная диагностика ООО. В настоящее время наибольшее значение в клинической практике имеет трансторакальная и чреспищеводная ЭхоКГ с контрастированием или без, а также транскраниальная доплерография с внутривенным контрастированием и эмболодетекцией [37].
Известно, что риск развития повторного инсульта у больных с ООО, получающих антитромботическую терапию, составляет от 4% в год и выше [49]. В то же время риск развития инсульта у пациентов, подвергшихся операции по закрытию ООО, составляет менее 4% [9]. У больных с ООО может выполняться эндоваскулярное закрытие, что снижает риск развития повторного инсульта по сравнению с консервативной терапией [10, 22]. Что касается консервативной терапии, в исследовании B. Cujec et al. показано, что в группе пациентов, получавших аспирин или не получавших никакой терапии, риск развития инсульта был в три раза выше, чем у пациентов, принимавших варфарин. В пользу применения антиагрегантов и антикоагулянтов высказывались D.C. Tong и K.J. Becker [9]. По их мнению, не все пациенты с ООО, перенесшие инсульт, должны подвергаться хирургическому лечению. Это связано с тем, что окончательно не доказана связь криптогенного инсульта и ООО. Помимо этого, даже если есть подозрение на парадоксальную эмболию как на причину инсульта, на данный момент нет исследований, сравнивающих эффективность консервативной терапии и хирургического вмешательства. К закрытию ООО следует прибегать при наличии ассоциированных гиперкоагуляционных состояний и при состоявшемся повторном криптогенном инсульте, несмотря на применение антикоагулянтов или антиагрегантов [39, 50, 57].
Согласно требованиям Американской ассоциации торакальных хирургов, больным, перенесшим криптогенный инсульт, ассоциированный с изолированным ООО, рекомендована терапия антиагрегантами. При сочетании ООО с АМП и/или гиперкоагуляционными состояниями необходимо рекомендовать терапию антикоагулянтами, а при непереносимости или наличии противопоказаний к ним – антиагрегантами. При выявлении, помимо всего вышеперечисленного, тромбозов глубоких вен рекомендуется длительная терапия антиагрегантами после проведения курса лечения варфарином. Более того, авторы отдают предпочтение длительной терапии варфарином у пациентов с венозными тромбоэмболиями, гиперкоагуляционными состояниями, а также у лиц с высоким риском развития повторного инсульта (АМП, шунт больших размеров, множественные инфаркты мозга, предшествующие инсульту ситуации, аналогичные пробе Вальсальвы). Что же касается хирургического лечения, то в США чрескожному закрытию ООО подвергаются только пациенты с повторным инсультом, ассоциированным с ООО и возникшим на фоне применения адекватной антитромботической терапии.

Однако существующих данных недостаточно для создания рекомендаций относительно закрытия ООО у пациентов с первым инсультом. Для окончательного решения вопроса о принципах лечения таких пациентов необходимо проведение крупных рандомизированных исследований.

Диссекция цервикальных артерий
Спонтанная диссекция цервикальных артерий (ДЦА) выявляется, по данным зарубежных исследователей, в 10-20% случаев инсульта у больных молодого возраста, а методики консервативного и хирургического лечения позволяют добиваться хороших функциональных исходов инсультов, что особенно важно для работоспособного контингента [1, 3-5, 52, 68]. В крупных популяционных исследованиях показано, что диссекция сонных артерий диагностируется в 1,7-2,6 случаев, а позвоночных – в 1-1,5 на 100 тыс. населения в год [52]. Риск повторного расслаивания сонных артерий, подтвержденного при ангиографии, составляет около 2% в первый месяц, а в течение года возникает еще у 1% пациентов [68]. Артериальная диссекция является результатом продольного надрыва сосудистой стенки с образованием интрамуральной гематомы в зоне интимы-медиа. Диссекция чаще наблюдается в экстракраниальных сосудах – 88% (каротидная – 58%, вертебральная – 30%) [1, 3-5, 52, 68]. В интракраниальных сосудах она встречается у 12% пациентов, причем у этих больных в 19% случаев наблюдалась множественная артериальная диссекция. Возраст больных с диссекцией внутренней сонной и позвоночной артерий колеблется от 16 до 82 лет, составляя в среднем 46,7 года по данным одних авторов и 50,5 – по другим данным [3, 58]. Однако имеются описания ДЦА с исходом в тяжелые инфаркты мозга у детей.
Клинические проявления цервикальной и церебральной артериальной диссекции весьма вариабельны. Основными нозологическими формами ДЦА считаются транзиторные ишемические атаки (ТИА), инфаркты мозга, субарахноидальные кровоизлияния. ТИА диагностируются у 15-20,6% больных с ДЦА при практически равной частоте в каротидном и вертебробазилярном бассейнах [1]. Инфаркт мозга описан у 62,3-84% пациентов, реже наблюдаются ишемическая нейропатия зрительного нерва (4%), транзиторная монокулярная слепота (3%), инфаркты сетчатки (1%) [68].
Важнейшим механизмом развития инфаркта мозга при диссекции экстракраниальных артерий является артериальная эмболия из зоны повреждения сосуда, лишь у незначительного числа больных диагностируется гемодинамический вариант инфаркта мозга. Особенность интрацеребральной диссекции – присоединение геморрагического компонента и более частое (до 23%) развитие субарахноидальных кровоизлияний вследствие разрыва расслаивающих аневризм [3]. Типичные проявления артериальной диссекции – боли в области передней или задней поверхности шеи, лица, головы на стороне поражения, которые наблюдаются у 64-74% больных; неполный синдром Горнера – у 28-41%; пульсирующий шум в ушах, парезы черепных нервов и другие локальные неврологические симптомы отмечены в 8-30,6% случаев. Среди черепных нервов наиболее часто поражаются IX-XII пары, однако описаны парезы глазодвигательных и лицевого нервов.
В целом, церебральные ишемические симптомы выявляются в 83,6% случаев. Полный или частичный синдром Горнера длительное время может быть единственным проявлением начинающейся ДЦА [1]. Болевой синдром может дебютировать одновременно с неврологической симптоматикой, однако известны случаи появления головной боли за несколько дней и даже недель до возникновения очаговых симптомов. Наличие при артериальной диссекции очагов внутрисосудистого тромбообразования в зоне разрыва интимы и участков дилатации с формированием псевдоаневризмы с патологически измененной стенкой обусловливает возможность развития у больного клиники инфаркта мозга и внутримозгового кровоизлияния в любой последовательности.
К редким неврологическим проявлениям ДЦА относятся поражение периферической нервной системы на шейном уровне (радикулопатии), тригеминальная невралгия, мигренеподобные приступы.
Наиболее распространенным методом диагностики ДЦА является стандартная церебральная ангиография. В последние годы широкое распространение получили магнитно-резонансная и компьютерная томографическая ангиография. Прямой признак ДЦА – обнаружение интрамуральной гематомы в стенке сосуда при стенозе/окклюзии расслоившейся артерии. Ангиографические изменения сосуда при диссекции представлены неравномерностью его просвета (38% случаев), стенозом по типу «крысиного хвоста» (28%), полной окклюзией сосуда (28%), образованием псевдоаневризмы или расслаивающей аневризмы (5%). Типичен ложный («двойной») просвет сосуда в области стеноза. Ультразвуковое исследование фиксирует неспецифические нарушения стенки сосуда и кровотока, требующие дальнейшей верификации. В 12,8% случаев ультразвуковая сонография дает ложноотрицательные результаты при диссекции, установленной при ангиографии либо магнитно-резонансной ангиографии [52]. Ультразвуковые методы идеальны для текущего контроля развития заболевания. Частота спонтанного излечения при артериальной диссекции достаточно высока: степень реканализации может достигать 85-92% в течение трех месяцев.
В отчете мультицентрового исследования отмечено, что у 28,5% больных с диссекцией внутренней сонной и позвоночной артерий наблюдалось полное выздоровление, еще у 26,5% имелся хороший функциональный исход [68]. При инфарктах мозга исход заболевания больше зависит от локализации очага инфаркта и наличия хорошего коллатерального кровообращения, нежели от характера поражения артерии, хотя некоторые авторы подчеркивают роль окклюзии цервикальной артерии при ее диссекции как независимого фактора, связанного с плохим функциональным исходом.
Этиология ДЦА не изучена. Травматизация внутренней сонной артерии возможна при ее растяжении на поперечных отростках С2-С3 во время максимального разгибания и отведения головы в сторону либо при сдавлении сосуда указанными костными структурами и углом нижней челюсти при сгибании шеи. Более четкая связь спонтанной артериальной диссекции прослеживается с мануальной терапией на шейном уровне, особенно при возникновении двусторонней диссекции позвоночных артерий [1]. Временной интервал между манипуляцией или воздействием указанных «провоцирующих» факторов и началом заболевания может составлять от нескольких минут до нескольких дней. Этиологию спонтанной диссекции нередко связывают с предшествующей бессимптомной системной патологией сосудистой стенки. Выдвинута гипотеза, основанная на том, что нарушается функция эндотелия и соотношение интимы-медиа. Это сопровождается нарушениями вазодилатации. Предрасполагающими факторами могут быть фибромускулярная дисплазия, наследственное поражение соединительной ткани (синдромы Элерса-Данлоса и Марфана), артерииты, ангиолипоматоз, костная патология в шейном отделе позвоночника (синдром Клиппеля-Фейля). Доказано, что у больных со спонтанной диссекцией артерий в 3 раза чаще, чем в контрольной группе, выявлялись острые инфекции в течение 1 месяца до сосудистого заболевания. Эта связь более тесная у пациентов с множественной диссекцией, у которых отношение рисков составляет 6,4. Таким образом, перенесенная незадолго до сосудистого заболевания инфекция является фактором риска и может быть пусковым механизмом ДЦА. Проводятся генетические исследования у больных с ДЦА по выявлению мутации генов, ответственных за патологию соединительной ткани [68].

Большое количество исследований посвящено хирургическим технологиям экстренной реконструктивной ангиопластики, эндовазальным методам лечения расслаивающих аневризм посредством стентирования, обсуждаются показания для окклюзии поврежденных сосудов, условия проведения эндоваскулярного тромболизиса. С учетом наиболее распространенной в настоящее время «сосудистой» теории развития ДЦА в литературе имеются рекомендации по исключению факторов, способствующих дилатации сосудов (алкоголь, чрезмерное снижение уровня артериального давления).

Болезни крови и аутоимунные механизмы
Одной из частых причин ИИ у пациентов молодого возраста являются гематологические нарушения. К ним относятся заболевания, для которых характерна гиперкоагуляция [2, 35, 75]:
• первичные: недостаточность антитромбина III, нарушение синтеза фибриногена, резистентность к активированному протеину С, нарушение фибринолитической системы, гипергомоцистеинемия, наличие в крови волчаночных антикоагулянтов, наличие в крови антикардиолипиновых антител, недостаточность протеина C и S;
• вторичные: беременность и послеродовой период, прием пероральных контрацептивов, синдром гиперстимуляции яичников, нефропатический синдром и другие заболевания.
Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет аутоиммунное невоспалительное заболевание, при котором отмечается выработка антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела и волчаночные антикоагулянты), сопровождающаяся коагуляционными нарушениями (иммунологически опосредованная коагулопатия) и рядом клинических проявлений, основные из которых – артериальные и венозные тромбозы, спонтанные аборты и внутриутробная гибель плода, обусловленные тромбозом артерий плаценты [7,13]. Антифосфолипидные антитела представляют гетерогенную группу антител, определяемых иммуноферментным и радиоиммунным методами. Еще одним методом определения антифосфолипидных антител является коагуляционный. Он основан на способности антифосфолипидных антител вмешиваться в фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, что in vitro вызывает увеличение времени свертывания крови, которое не корригируется смешиванием с равным количеством плазмы донора. Выявляемые таким образом антитела получили название «волчаночный антикоагулянт», так как впервые были обнаружены при системной красной волчанке. Развитие тромбозов обусловлено способностью антифосфолипидных антител взаимодействовать с компонентами коагуляционного каскада, фосфолипидами мембран эндотелия сосудов и тромбоцитов, что определяет склонность к гиперкоагуляции за счет снижения выработки простациклина, снижения активации естественного антикоагулянта, протеина С, угнетения фибринолитической системы, ингибирования антитромбина ІІІ, изменения функции тромбоцитов [19].
Дополнительные клинические и лабораторные проявления, имеющиеся у части больных, но не входящие в международные диагностические критерии АФС, включают цитопению, ливедо, почечный синдром, поражение клапанов сердца, хронические язвы ног (Л.А. Калашникова, 2008).
Различают первичный АФС, который не сочетается с какими-либо известными аутоиммунными заболеваниями, и вторичный, чаще всего развивающийся при системной красной волчанке. При вторичном АФС именно коагулопатии, а не васкулит являются основной причиной ИИ.
Нарушения мозгового кровообращения при АФС, как правило, связаны с расстройством артериального кровообращения, обычно имеют ишемический характер, хотя описаны единичные случаи геморрагического инсульта, обусловленные предположительно «ломкостью» сосудов и дисфункцией тромбоцитов [24, 46]. Повторные ТИА и ИИ могут сочетаться с нарушением кровообращения в артериях глаза, головными болями, эпилептическим синдромом, хореей, энцефалопатией. У больных молодого возраста с криптогенным ИИ антифосфолипидные антитела определялись по данным разных авторов от 2,4 до 46% случаев [54]. Инсульты при АФС имеют ряд характерных особенностей:
• более частое развитие у женщин;
• поражение интрацеребральных, а не магистральных артерий головы;
• хороший регресс симптоматики;
• склонность к рецидивам при отсутствии вторичной профилактики (35-70%). Повторные инсульты сопровождаются развитием более крупных инфарктов мозга [71].
Следует подчеркнуть, что диагностика АФС как причины ИИ у пациентов молодого возраста невозможна без обнаружения высоких или умеренно повышенных титров антител к кардиолипину изотипа G и/или волчаночного антикоагулянта умеренной или высокой активности [8, 14]. Профилактика повторных нарушений мозгового кровообращения при АФС включает постоянный прием непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов [14].
Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с инсультами
Высокий уровень гомоцистеина ассоциирован с повышенным риском развития инсульта [11]. Степень риска напрямую связана с уровнем гомоцистеина в крови [23]. Наибольшая взаимосвязь выявлена для инсультов в бассейнах крупных артерий. Введение в рацион зерновых продуктов, обогащенных фолиевой кислотой, привело к снижению уровня смертности от инсульта [17, 32]. Метаанализ выявил, что дополнительное употребление в пищу фолиевой кислоты может снижать риск развития инсульта [44]. Более выраженное снижение риска наблюдалось при более длительном периоде назначения фолиевой кислоты и при более выраженном снижении уровня гомоцистеина.
По данным ряда исследователей [11, 23, 63], изучавших уровень гомоцистеина, витамина В12 и фолата у пациентов молодого возраста, впервые перенесших ИИ, установлено, что уровень гомоцистеина в плазме натощак был достоверно выше (13,7 ммоль/л) у перенесших инсульт, чем в контрольной группе (10,8 ммоль/л, р < 0,001), а уровень витамина В12, наоборот, ниже. Для фолатов достоверных отличий выявлено не было. Установлено, что при инсультах в бассейнах крупных артерий выявлялся более высокий уровень гомоцистеина [17]. Повышенные уровни гомоцистеина ассоциировались с увеличением относительного риска развития ИИ (он составил 4,3) и инсульта в бассейнах крупных артерий (25,3). Использование регрессионной модели анализа данных позволило установить, что возрастание уровня гомоцистеина на каждый 1 ммоль/л приводило к увеличению риска развития инсульта на 5,17. Таким образом, авторы сделали вывод, что гипергомоцистеинемия – независимый фактор риска развития ИИ у пациентов молодого возраста с наличием сильной прямой взаимосвязи между уровнем гомоцистеина и риском развития инсульта. Взаимосвязь с инсультами в бассейнах крупных артерий, вероятно, свидетельствует об увеличении риска из-за проатерогенного эффекта [32].

Однако механизмы, приводящие к тромбогенезу при гипергомоцистеинемии, не до конца изучены. Главные задачи исследования Bo Kristensen et al. – изучение уровня гомоцистеина натощак и после приема метионина, выявление частоты мутации С677СТ гена метилентетрагидрофолатредуктазы и оценка взаимодействия между плазменными уровнями гомоцистеина и фибринолитическими факторами [44, 47]. В результате исследования установлено, что у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с контрольной группой после метиониновой нагрузки отмечалось достоверно более значимое повышение уровня гомоцистеина. После поправки на другие факторы риска установлено, что постнагрузочное увеличение гомоцистеина было связано с увеличением риска развития инсульта в 4,8 раза [41]. Не выявлено разницы между пациентами исследуемой и контрольной групп по наличию мутации аллеля. Аномальный ответ к метиониновой нагрузке был связан с более высокими концентрациями тканевого активатора плазминогена и ингибитора-1 активатора плазминогена, а также с более низкой активностью тканевого активатора плазминогена. Таким образом, повышение уровня гомоцистеина после метиониновой нагрузки связано с повышенным риском развития инсульта, однако уровень гомоцистеина натощак у больных исследуемой и контрольной групп не отличался. Повышение риска, вероятно, связано со взаимодействием с фибринолитической системой [63, 76].

Васкулиты и инсульт
Причиной ИИ в молодом возрасте могут быть васкулиты, возникающие при инфекционных заболеваниях (менингите [бактериальном, грибковом, туберкулезном, сифилитическом, паразитарном], аспергиллезе, мукомикозе, герпетических поражениях, риккетсиозных заболеваниях, шистосомозах, болезни Лайма), а также при системных заболеваниях (системной красной волчанке, неспецифическом язвенном колите, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, узелковом периартериите, склеродермии, болезни Такаясу, болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, саркоидозе).
Идентификация причины ИИ в этом случае связана с диагностикой основного заболевания. При проведении церебральной ангиографии возможно обнаружение локальных или распространенных сужений интрацеребральных артерий, чередующихся с участками расширения. При поражении артерий небольшого диаметра изменения могут не обнаруживаться. Причиной ИИ при васкулитах служит окклюзирующий процесс, обусловленный воспалительными изменениями в стенке артерии с сопутствующим тромбозом [15].

Течение ИИ при васкулитах имеет отличительные особенности: частое рецидивирование, необъяснимое повышение температуры тела, высокая скорость оседания эритроцитов, многоочаговая неврологическая симптоматика, наличие эпиприпадков, нарушение когнитивных функций, поражения кожи и других органов.

Редкие наследственные синдромы, приводящие к инсульту
Одна из причин ИИ у пациентов молодого возраста – наследственные заболевания, являющиеся малоизвестной и плохо диагностируемой патологией.
Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз, инсультоподобные эпизоды. Заболевание относится к митохондриальным болезням, отличительной чертой которых является нарушение энергопродукции. Причиной этих изменений являются разнообразные мутации ДНК, наиболее часто в нуклеотиде 3243 транспортной ДНК (А3243G мутация). Основные критерии диагноза: инсультоподобные эпизоды в возрасте до 40 лет, энцефалопатия, характеризуемая наличием эпиприпадков, деменцией или обоими состояниями, митохондриальная миопатия с лактоацидозом, «рваными красными волокнами» либо обоими симптомами. Дополнительно для подтверждения диагноза должны присутствовать минимум два фактора из нижеследующих: нормальное развитие ранее, повторные головные боли или повторная рвота. Характерной чертой ИИ при MELAS являются локализация в теменно-височно-затылочной области, чаще слева, склонность к рецидивированию, регресс очагов с течением времени. В патогенезе инсультоподобных эпизодов основное значение имеет нарушение окислительного фосфорилирования в мозге, вследствие чего развиваются вазогенный отек, гиперперфузия и нейрональное повреждение. Кроме того, значение придается ишемии мозга, обусловленной митохондриальной ангиопатией, вторичной по отношению к дисфункции митохондрий, в артериях мозга небольшого калибра [18, 34].
Лечение при MELAS направлено на улучшение энергетического метаболизма клетки и включает назначение коэнзима Q, препаратов янтарной кислоты, рибофлавина, L-карнитина, антиоксидантов, а также коррекцию лактатацидоза [1]. Необходимо избегать приема препаратов, угнетающих функцию митохондрий (барбитураты, вальпроаты, кортикостероиды, статины).
Синдром CADASIL – церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией. Критерии диагноза: повторные субкортикальные ИИ, появляющиеся в среднем возрасте (50-60 лет) с прогрессированием псевдобульбарного паралича и деменции (полностью отсутствуют традиционные цереброваскулярные факторы риска). В клинической картине могут отмечаться психоорганические расстройства и мигренеподобные атаки. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) определяется наличие малых глубоких инфарктов и лейкоэнцефалопатии. Обязателен семейный анамнез в нескольких поколениях.
Лизосомальные болезни накопления представляют группу из более 45 установленных генетических нарушений, каждое из которых приводит к специфическому дефекту лизосомальной функции. Эти дефекты приводят к прогрессивному накоплению внутри клетки субстрата, который в норме распадается. Разрыв простого метаболического пути может привести к большому количеству патологических состояний в зависимости от того, на каком этапе метаболизма образовался дефект. Лизосомальные болезни накопления обычно классифицируют в соответствии с типом накапливаемого вещества (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы), хотя при многих из этих состояний отмечается сходная клиническая картина. Общие особенности большинства лизосомальных болезней накопления включают: костные аномалии, органомегалию, нарушения центральной нервной системы, грубые особенности волос и лица. Большинство лизосомальных болезней накопления наследуются по аутосомно-рецессивному типу, кроме болезни Фабри, болезни Данона и синдрома Хантера (мукополисахаридоз ІІ типа), которые сцеплены с Х-хромосомой. В целом, встречаемость данной группы заболеваний составляет 1 случай на 4-8 тыс. новорожденных, однако каждое заболевание имеет свою частоту, которая значительно варьирует в различных популяциях. Течение заболеваний прогрессирующее, с высокой инвалидизацией и смертностью. Лечение описанных нарушений в основном симптоматическое. Эффективность трансплантации костного мозга исследуется, пересадка стволовых клеток должна быть эффективна для продукции дефицитарных ферментов в различных тканях организма, однако результаты противоречивы. Другие виды терапии включают максимально возможное уменьшение поступления субстрата и генную инженерию. В настоящее время наиболее успешным является лечение путем введения недостающего фермента. К сожалению, заместительная терапия доступна только при болезни Гоше, болезни Фабри, мукополисахаридозах І, ІІ, IV типов и болезни Помпе [25].
Некоторые из лизосомальных болезней накопления манифестируют проявлениями со стороны центральной нервной системы, а именно – развитием ИИ и ТИА. Это наиболее характерно для болезни Фабри, при которой ИИ и ТИА отмечаются в 27% случаев. По данным исследований Mehta и Ginsberg (2005), наиболее ранние ТИА были зафиксированы у пациента в возрасте 12 лет [17]. Средний возраст развития цереброваскулярной патологии при болезни Фабри составляет 33,8 года у мужчин и 40,3 – у женщин. Частота летальных исходов у этих пациентов достигает 55%. Группой исследователей был проведен скрининг 721 пациента в возрасте 18-55 лет, страдающего криптогенным инсультом, на наличие болезни Фабри (оценивалась активность a-галактозидазы, а также наличие мутации гена a-GAL) [29]. Болезнь Фабри была диагностирована у 4,9% мужчин и 2,4% женщин. Наиболее часто инфаркты локализовались в вертебробазилярном бассейне и коррелировали с сосудистыми изменениями (долихоэктатическая патология выявлена у 42,9%). Таким образом, болезнь Фабри должна обязательно исключаться во всех случаях необъяснимого инсульта у пациентов молодого возраста, особенно при комбинации инфаркта в вертебробазилярном бассейне и протеинурии [31].
Инсульт при данной патологии, вероятно, вызван прогрессивным накоплением глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide, Gb3) в мозговых сосудах, изменениями локального паттерна мозгового кровотока, нарушением сосудистой функции и развитием эндотелиальной васкулопатии.

При исследовании головного мозга обнаруживается сосудистое поражение – сосуды становятся расширенными и извитыми. Больше всего поражаются сосуды задней циркуляции, в зоне их кровоснабжения отмечается гиперперфузия. При МРТ обнаруживаются очаги инфарктов и геморрагий, неспецифическое поражение белого и серого вещества, сосудистые поражения (особенно специфична долихоэктазия), характерные включения в заднем таламусе (рис. 3).

dzak3.jpg

Мигрень является нечастой причиной ИИ у больных молодого возраста. Чаще встречается у женщин. ИИ развивается на фоне затянувшегося приступа, как правило, в бассейне задней мозговой артерии. По данным исследований M.C. Kruit et al. (2006), у страдающих мигренью значительно повышен риск развития инфарктов мозжечка и супратенториальных поражений белого вещества. У таких пациентов достоверно обнаруживаются очаги повышенной плотности в стволе мозга и мозжечке в сравнении с контрольной группой (в исследование включались больные, страдающие мигренью с аурой и без) [28].
В последние годы среди больных молодого возраста увеличилось количество пациентов с зависимостью от различных веществ. Наибольший прирост зафиксирован для зависимости от амфетаминов и кокаина. Характерной особенностью является прирост злоупотребления амфетамином в сельской местности, кокаином – в крупных городах. Также отмечается увеличение частоты зависимости от алкоголя, каннабиоидов, опиоидов, галлюциногенов. По данным ряда авторов, частота развития мозгового инсульта у пациентов молодого возраста, злоупотребляющих наркотиками, достоверно выше, особенно при употреблении амфетамина [16, 21]. Установлено, что как при геморрагическом, так и при ИИ в 14,4% случаев причиной заболевания является злоупотребление наркотиками. Так, прием амфетамина ассоциируется с высокой частотой развития геморрагического инсульта и с более высоким риском смерти от этой патологии. Прием кокаина повышает риск возникновения как ишемического, так и геморрагического инсультов с одинаковой вероятностью. В исследовании инсульта у пациентов молодого возраста, злоупотребляющих амфетамином или кокаином, проведенном N. Arthur et al. (2007), установлено, что сила корреляции приема амфетамина с риском развития геморрагического инсульта была в два раза выше, чем при приеме кокаина и курении, но ниже, чем при сосудистых аномалиях, опухолях головного мозга и АГ [49, 52]. У пациентов с геморрагическим инсультом независимыми предикторами смерти в стационаре явились коагулопатии, АГ и злоупотребление амфетамином. Важнейшими предикторами ИИ, по данным этих исследователей, явились кардиальная патология (фибрилляция предсердий, новообразования сердца, дефект клапанов, протезированные клапаны, дефект межпредсердной перегородки) и злоупотребление кокаином [60, 75, 78].

Таким образом, инсульт у пациентов молодого возраста является мультифакторной проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода к ранней диагностике, своевременного (в рамках терапевтического окна) назначения терапии и комплексной медицинской и социальной реабилитации. Несмотря на существенное многообразие этиологических причин ИИ, патогенетические звенья заболевания у пациентов молодого и пожилого возрастов остаются схожими. В настоящее время продолжается изучение влияния нейропротективных программ на улучшение исходов заболевания. Результаты недавних исследований RCTs эффективности ловушек свободных радикалов и сульфата магнезии оказались негативными. Продолжается фаза III рандомизированного контролируемого плацебо исследования антиоксидантной терапии с использованием мочевой кислоты, назначаемой после системного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена. Фаза II данного трайла показала безопасность терапии. Метаанализ результатов исследований выявил умеренную эффективность цитиколина; клинические исследования эффективности этого препарата продолжаются.

Литература
1. Барабанова Э.В., Пономарева Е.Н., Булаев И.В.. Роль диссекции сонных и позвоночных артерий в развитии цереброваскулярных нарушений (обзор литературы и клиническое наблюдение) // Медицинские новости. – 2008. – 1. – С. 19-22.
2. Зиновьева О. Е. и др. Ишемический инсульт в молодом возрасте на фоне комбинированного тромбофилического состояния // Неврологический журнал. – 2007. – № 5. – С. 30-35.
3. Калашникова Л.А., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. // Инсульт. – 2006. – Вып. 17. – С. 4-14.
4. Покровский А.В., Шубин А.А., Кунцевич Г.И. и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2005. – Т. 11, № 4. – С. 130-140.
5. Cмирнова И.Н., Чечеткин А.О., Кистенев Б.А., Кротенкова М.В., Коновалов Р.Н. Инсульт в молодом возрасте, обусловленный диссекцией позвоночных артерий с окклюзией основной артерии // Атмосфера. Нервные болезни. – 2006. – № 3.
6. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Профилактика повторного инсульта. Практические рекомендации. – М., 2007. – 48 с.
7. Antiphospholipid Antibodies and Subsequent Thrombo-occlusive Events in Patients With Ischemic Stroke // JAMA. – 2004. – Vol. 291 (5). – P. 576-584.
8. Westover A.N., McBride S., Haley R.W. et al. Stroke in Young Adults Who Abuse Amphetamines or Cocaine. A Population-Based Study of Hospitalized Patients // Arch Gen Psychiatry. – 2007. – Vol. 64 (4). – P. 495-502.
9. Becker K., Skalabrin E., Hallam D., Gill E. Ischemic Stroke During Sexual Intercourse: A Report of 4 Cases in Persons With Patent Foramen Ovale // Arch Neurol. – 2004. – Vol. 61 (7). – P. 1114-1116.
10. Berthet K., Lavergne T., Cohen A. et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 398-403.
11. Boysen G., Brander T., Christensen H. et al. Homocysteine and Risk of Recurrent Stroke // Stroke. – 2003. – Vol. 34 (5). – P. 1258-1261.
12. Jacobs B.S., Boden-Albala B., Sacco R.L. et al. Stroke in the Young in the Northern Manhattan Stroke Study // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 2789.
13. Brey R.L., Chapman J., Levine S.R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002.
14. Brey R.L., Abbott R.D., Curb J.D. et al. b(2)-glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction: the Honolulu Heart Program // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 1701-1706.
15. Bushnell C.D., Goldstein L.B. Diagnostic testing for coagulopathies in patients with ischemic stroke // Stroke. – 2000. – Vol. 31. – P. 3067-3078.

Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Зміст випуску 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Зміст випуску 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Зміст випуску 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Зміст випуску 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Зміст випуску 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Зміст випуску 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Зміст випуску 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук