Показатели метаболизма и гемостаза у больных сахарным диабетом 2-го типа с различной выраженностью ангиопатий

Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук, Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар
Социальная значимость сахарного диабета 2-го типа (СД) определяется широкой распространенностью, высокой инвалидизацией и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений. Эпидемиологические исследования представили неопровержимые доказательства тесной связи СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии. Высокий риск сосудистых поражений при СД 2-го типа дает основание рассматривать его в качестве предиктора ишемической болезни сердца [1].
Особый вклад в патогенез осложнений СД вносят специфические микрососудистые поражения, приводящие к нарушению зрения, функции почек и нервной системы. Ангиопатии нередко диагностируются на поздних стадиях СД 2-го типа, поскольку традиционно рассматриваются как следствие длительной декомпенсации углеводного обмена. Между тем клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о наличии специфических изменений в почках и сетчатке глаза соответственно у 10 и 20% больных СД 2-го типа на момент постановки диагноза [2, 3]. Поэтому целью настоящего исследовании является определение факторов риска развития сосудистых поражений на разных стадиях СД 2-го типа посредством комплексного анализа параметров метаболизма, гемограммы, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с различной выраженностью ангиопатий.

Материал и методы исследования
Обследование проводилось у 75 больных СД 2-го типа с давностью заболевания от 1 месяца до 36 лет, не получающих противолипидемическую, антиагрегантную и/или антикоагулянтную терапию. В зависимости от наличия микро- и макрососудистых поражений были сформированы 3 группы: 1-я – пациенты с впервые выявленным СД 2-го типа без микро- и макрососудистых поражений с нормальными показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, не получающие антигипертензивную терапию (3 мужчины и 8 женщин, средний возраст 51,1 ± 8,9 года, длительность болезни не более 6 мес, САД 123,2 ± 6,4 мм рт. ст., ДАД 79,2 ± 3,0 мм рт. ст.); 2-я группа – пациенты с нефропатией на стадии микроальбуминурии с непролиферативной ангиопатией сетчатки без макрососудистых поражений (15 мужчин, 27 женщин, средний возраст 55,7 ± 9,5 года, длительность болезни 8,04 ± 6,5 года, САД 134,6 ± 17,2 мм рт. ст. ДАД 82,9 ± 9,0 мм рт. ст., альбуминурия 80 ± 9 мг/л); 3-я группа – пациенты с манифестными формами микро- и макроангиопатий (4 мужчины, 18 женщин, средний возраст 63,7 ± 6,7 года, длительность болезни 17,9 ± 8,4 года, САД 145,7 ± 17,9 мм рт. ст., ДАД 86,6 ± 7,8 мм рт. ст., суточная протеинурия 1,45 ± 0,16 г/сут). У всех пациентов 3-й группы диагностирована стабильная стенокардия напряжения. Инфаркт миокарда в анамнезе отмечали у 5 пациентов, ангиопатии нижних конечностей – у 15 пациентов. Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 51,1 ± 5 года, с САД 118,0 ± 7,92 мм рт. ст., ДАД 77,3 ± 4,9 мм рт. ст. Свидетельством физического благополучия у них явилось отсутствие жалоб, обращений по поводу хронических заболеваний, наличие полной трудоспособности (не состоят на диспансерном учете).
Гемограмму и биохимические показатели исследовали на анализаторах ADVIA 1200 и ADVIA 1650 (Bayer); скорость клубочковой фильтрации – в пробе Реберга – Тареева, по клиренсу эндогенного креатинина за сутки. Показатели биохимической коагулограммы определяли с помощью анализатора гемокоагуляции ACL-7000 (Instrumentation Laboratory Company, США) с использованием стандартных наборов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – APTT-SP(liquid), протромбиновое время (ПТВ) – Recombiplastin 2G, тромбиновое время (ТВ) – Thrombin time, фибриноген (ФБ) – Fib C (Instrumentation Laboratory Company, США). Агрегационную активность тромбоцитов (ААТ) исследовали турбидиметрическим методом на агрегометре АР 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (Технология-стандарт, Россия), в конечной концентрации 1,25 мкг/мл (АДФ1,25).
Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica (Stat soft, версия 6.0, США) – ANOVA, проводили корреляционный анализ. Результаты по группам представлены в виде средней (М) ± стандартное отклонение (SD). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение
В биохимических показателях выявлено наличие у пациентов 1-й группы наряду с гипергликемией и дислипидемией увеличение концентрации b-глобулинов (таблица). ААТ в 1,8 раза превышала данные контрольной группы (рисунок). В показателях гемокоагуляции отмечено укорочение АЧТВ (28,9 ± 3,6 c против 33,9 ± 4,3 c в контроле; p = 0,008). При проведении корреляционного анализа обнаружены прямые связи умеренной силы между концентрациями глюкозы и параметрами липидного метаболизма. Так, коэффициент корреляции глюкоза – липопротеины низкой плотности (ЛПНП) равен 0,72 (p = 0,01), глюкоза – общий холестерин (ОХС) – 0,71 (p = 0,02), глюкоза – триглицериды (ТГ) – 0,77 (p = 0,02). Прямая корреляция отмечена и в паре глюкоза – ФБ – r = 0,66 (p = 0,03). Кроме пар глюкоза – биохимический показатель в каждой из сформированных групп производили расчет корреляций между параметрами агрегации и показателями белкового, липидного состава, гемостаза. В группе пациентов без ангиопатий обнаружена обратная связь средней силы в паре скорость ААТ – АЧТВ, где коэффициент ранговой корреляции составил –0,59 (p = 0,05).

pokmeta1.png

Биохимические показатели и ААТ у пациентов 2-й существенно не отличались от 1-й группы. Во 2-й группе пациентов отличительной чертой явилась лишь более высокая концентрация a2-глобулинов и ФБ. При проведении корреляционного анализа обнаружены связи обратной направленности между основными параметрами агрегации (площадью под агрегационной кривой, степенью, скоростью агрегации) и АЧТВ (r = -0,37, p = 0,017; r = -0,41, p = 0,008; r = -0,51, p = 0,001 соответственно).
Анализ биохимических показателей 3-й группы позволил выявить максимальные для обследуемого контингента уровни ОХС, ТГ, а также белков a2-глобулиновой фракции и ФБ на фоне снижения концентрации общего белка, альбуминов и a1-глобулинов. Такая диспротеинемия на фоне повышения концентрации креатинина, снижения скорости клубочковой фильтрации и протеинурии может быть связана с изменениями почечных функций.
Средний объем тромбоцитов в этой группе был значимо увеличен (10,3 ± 1,4 мкм3 против 9,2 ± 1,4 мкм3 в контроле; p = 0,002). Функциональная активность тромбоцитов в 2,2 раза превышала контрольные показатели и сопровождалась нарушением дезагрегации (28,4 ± 18,5% против 49,7 ± 19,9% в контроле; p = 0,02). В показателях биохимической коагулограммы аналогично другим группам имелось укорочение АЧТВ (29,5 ± 4,9 с против 33,9 ± 4,3 с в контроле; p = 0,005). Выявлены прямые связи умеренной силы в паре концентрация глюкозы – ЛПНП (r = 0,51; p = 0,02), параметры агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) – АЧТВ (r = -0,56, p = 0,009; r = -0,47, p = 0,04; r = -0,47, p = 0,035 соответственно). Кроме того, в этой группе отмечено расширение связи показателей ААТ с белковыми фракциями крови. Здесь обнаружена обратная связь основных параметров агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) с концентрацией ФБ (r = -0,63, p = 0,003; r = -0,61, p = 0,005; r = -0,49, р = 0,02 соответственно) и скорости агрегации тромбоцитов с a1-глобулинами (r = -0,74; p = 0,02).
Таким образом, у всех пациентов с СД 2-го типа, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, повышена ААТ и укорочено АЧТВ. Скорость агрегации в группе пациентов без сосудистых поражений находится в обратной связи с АЧТВ и не коррелирует с исследуемыми показателями белкового и липидного метаболизма. Наличие микро- и макрососудистых осложнений сопровождается появлением обратной связи между концентрацией ФБ и основными параметрами ААТ, а также между концентрацией a1-глобулинов и скоростью ААТ.
Согласно полученным данным, у больных СД 2-го типа без сосудистых поражений выявлено повышение концентрации ТГ, ОХС и b-глобулинов. Сопряженные изменения показателей углеводного и липидного обменов свидетельствуют о наличии одного из ведущих факторов риска развития атеросклероза уже в дебюте СД 2-го типа, что соответствует представлениям о возникновении его на фоне метаболического синдрома [1]. Обнаруженное нами повышение концентрации b-глобулинов связано с изменениями липидного состава крови [4].
Помимо дислипидемии, к возможным факторам риска сосудистых поражений в группе больных без ангиопатий следует отнести и усиление функциональной активности тромбоцитов, что соответствует данным литературы. Показано, что при СД 2-го типа происходят многообразные структурно-функциональные изменения тромбоцитов вследствие нарушения физико-химических свойств мембраны, обусловленной изменением метаболизма арахидоновой кислоты, дисбалансом электролитов, снижением образования оксида азота [5, 6]. Указанные процессы индуцируют усиление экспрессии и активацию молекул адгезии, при помощи которых тромбоциты осуществляют контакт с лейкоцитами, участвуя в воспалительных реакциях, взаимодействуют с гликозированными липопротеидами, иммунными комплексами или фактором Виллебрандта, что также увеличивает их функциональную активность. Вероятно, активность тромбоцитов изменяется еще на стадии тромбоцитопоэза. В работах [7, 8] показана возможность влияния инсулина на клеточный цикл мегакариоцитов. Цитируемые экспериментальные сведения позволяют допустить возможность модулирующего влияния гиперинсулинемии на процессы дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда и объясняют появление в кровотоке молодых, высокоактивных тромбоцитов на ранних стадиях СД 2-го типа. С этих позиций объяснимо отсутствие корреляций между ААТ и показателями метаболизма у пациентов без ангиопатий в нашем исследовании.
Анализ параметров биохимической коагулограммы позволил выявить признаки повышения активности внутреннего пути свертывания крови. АЧТВ у пациентов 1-й группы значимо ниже, чем в контроле. Обнаруженная нами обратная математическая, но прямая функциональная связь умеренной силы между скоростью агрегации и величиной АЧТВ подтверждает версию о триггерной роли тромбоцитов в процессе дискоагуляции при СД 2-го типа.
Таким образом, уже на ранних стадиях СД 2-го типа выявляются метаболические и гемостатические изменения, являющиеся факторами риска развития сосудистых поражений. На стадии микрососудистых поражений имеется достоверное повышение концентрации a2-глобулинов и ФБ. У пациентов с микро- и макроангиопатиями к описанным выше изменениям присоединяется снижение уровня a1-глобулиновой фракции. В литературе есть сведения о диспротеинемии в области глобулиновых фракций, возникновение которой связывают с появлением атипических белков вследствие гликозилирования белковых соединений либо с присутствием b-липопротеина, обладающего аномальной подвижностью в области a2-глобулинового спектра [4]. Снижение концентрации a1-глобулинов – следствие количественного уменьшения одного из доминантных фрагментов этой фракции – a-липопротеина, концентрация которого при СД 2-го типа снижена. Обнаруженные в нашем исследовании обратные связи между a1-глобулинами и скоростью агрегации соответствуют данным литературы об угнетающем действии ЛПВП на ААТ [9].
Повышение концентрации ФБ отмечается в большинстве исследований, посвященных изучению состояния гемостаза у пациентов с СД 2-го типа, и рассматривается как независимый прогностический фактор поражения сосудов [10, 11]. При СД гликозилирование ФБ приводит к формированию сгустков, устойчивых к действию плазмина [12]. Поэтому отмечаемое многими авторами угнетение фибринолиза при СД 2-го типа может быть связано не только со снижением фибринолитического потенциала [13], но и с изменением свойств ФБ. Кроме того, повышенная концентрация ФБ не только препятствует его связи с тромбоцитарной мембраной, но и приводит к стабилизационным реакциям с развитием рефрактерности к собственному дезагрегационному действию [14]. Указанные сведения позволяют объяснить обнаруженное нами значительное угнетение процесса дезагрегации и появление обратной связи между параметрами агрегации тромбоцитов и концентрацией ФБ. Выявленное у пациентов 3-й группы не только повышение ААТ, но и нарушение дезагрегации, свидетельствуют о возрастании тромбогенного потенциала. В условиях неполноценного фибринолиза длительный контакт сосудистой стенки с микротромбами и митогенами способствует развитию и прогрессированию макрососудистых поражений.
Таким образом, результаты исследования отражают наличие факторов риска сосудистых поражений на разных стадиях СД 2-го типа. Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, усиление ААТ и укорочение АЧТВ имелись у всех пациентов, в том числе в дебюте заболевания, в отсутствие ангиопатий. Наличие диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии и непролиферативной ретинопатии характеризуется достоверным повышением концентрации a2-глобулинов и ФБ. Стадия болезни с микро- и макрососудистыми проявлениями наряду с изменениями, описанными выше, сопровождается диспротеинемией большей выраженности и нарушением дезагрегации тромбоцитов.

Выводы
1. СД 2-го типа, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, характеризуется гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, увеличением агрегационной активности тромбоцитов и укорочением активированного частичного тромбопластинового времени.
2. Параметры агрегации (скорость, степень и площадь под агрегационной кривой) у пациентов без ангиопатий не имеют достоверной связи с концентрацией глюкозы, общего белка и его фракций, ФБ, липидами крови.
3. Наличие микро- и макрососудистых поражений при СД 2-го типа сопровождается дополнительным увеличением концентрации ФБ, a2-глобулинов и снижением уровня a1-глобулинов. На этой стадии болезни выявляется отрицательная связь между параметрами агрегации тромбоцитов и ФБ, скоростью агрегации и концентрацией a1-глобулинов.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Проблемы эндокринологии», 2010, № 2, с. 15-19.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Зміст випуску 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Зміст випуску 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Зміст випуску 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Зміст випуску 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Зміст випуску 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Зміст випуску 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Зміст випуску 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Зміст випуску 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук