Розділи:
Клінічні дослідження
Показатели метаболизма и гемостаза у больных сахарным диабетом 2-го типа с различной выраженностью ангиопатий
Социальная значимость сахарного диабета 2-го типа (СД) определяется широкой распространенностью, высокой инвалидизацией и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений. Эпидемиологические исследования представили неопровержимые доказательства тесной связи СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии. Высокий риск сосудистых поражений при СД 2-го типа дает основание рассматривать его в качестве предиктора ишемической болезни сердца [1].
Особый вклад в патогенез осложнений СД вносят специфические микрососудистые поражения, приводящие к нарушению зрения, функции почек и нервной системы. Ангиопатии нередко диагностируются на поздних стадиях СД 2-го типа, поскольку традиционно рассматриваются как следствие длительной декомпенсации углеводного обмена. Между тем клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о наличии специфических изменений в почках и сетчатке глаза соответственно у 10 и 20% больных СД 2-го типа на момент постановки диагноза [2, 3]. Поэтому целью настоящего исследовании является определение факторов риска развития сосудистых поражений на разных стадиях СД 2-го типа посредством комплексного анализа параметров метаболизма, гемограммы, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с различной выраженностью ангиопатий.
Материал и методы исследования
Обследование проводилось у 75 больных СД 2-го типа с давностью заболевания от 1 месяца до 36 лет, не получающих противолипидемическую, антиагрегантную и/или антикоагулянтную терапию. В зависимости от наличия микро- и макрососудистых поражений были сформированы 3 группы: 1-я – пациенты с впервые выявленным СД 2-го типа без микро- и макрососудистых поражений с нормальными показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, не получающие антигипертензивную терапию (3 мужчины и 8 женщин, средний возраст 51,1 ± 8,9 года, длительность болезни не более 6 мес, САД 123,2 ± 6,4 мм рт. ст., ДАД 79,2 ± 3,0 мм рт. ст.); 2-я группа – пациенты с нефропатией на стадии микроальбуминурии с непролиферативной ангиопатией сетчатки без макрососудистых поражений (15 мужчин, 27 женщин, средний возраст 55,7 ± 9,5 года, длительность болезни 8,04 ± 6,5 года, САД 134,6 ± 17,2 мм рт. ст. ДАД 82,9 ± 9,0 мм рт. ст., альбуминурия 80 ± 9 мг/л); 3-я группа – пациенты с манифестными формами микро- и макроангиопатий (4 мужчины, 18 женщин, средний возраст 63,7 ± 6,7 года, длительность болезни 17,9 ± 8,4 года, САД 145,7 ± 17,9 мм рт. ст., ДАД 86,6 ± 7,8 мм рт. ст., суточная протеинурия 1,45 ± 0,16 г/сут). У всех пациентов 3-й группы диагностирована стабильная стенокардия напряжения. Инфаркт миокарда в анамнезе отмечали у 5 пациентов, ангиопатии нижних конечностей – у 15 пациентов. Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 51,1 ± 5 года, с САД 118,0 ± 7,92 мм рт. ст., ДАД 77,3 ± 4,9 мм рт. ст. Свидетельством физического благополучия у них явилось отсутствие жалоб, обращений по поводу хронических заболеваний, наличие полной трудоспособности (не состоят на диспансерном учете).
Гемограмму и биохимические показатели исследовали на анализаторах ADVIA 1200 и ADVIA 1650 (Bayer); скорость клубочковой фильтрации – в пробе Реберга – Тареева, по клиренсу эндогенного креатинина за сутки. Показатели биохимической коагулограммы определяли с помощью анализатора гемокоагуляции ACL-7000 (Instrumentation Laboratory Company, США) с использованием стандартных наборов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – APTT-SP(liquid), протромбиновое время (ПТВ) – Recombiplastin 2G, тромбиновое время (ТВ) – Thrombin time, фибриноген (ФБ) – Fib C (Instrumentation Laboratory Company, США). Агрегационную активность тромбоцитов (ААТ) исследовали турбидиметрическим методом на агрегометре АР 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (Технология-стандарт, Россия), в конечной концентрации 1,25 мкг/мл (АДФ1,25).
Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica (Stat soft, версия 6.0, США) – ANOVA, проводили корреляционный анализ. Результаты по группам представлены в виде средней (М) ± стандартное отклонение (SD). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В биохимических показателях выявлено наличие у пациентов 1-й группы наряду с гипергликемией и дислипидемией увеличение концентрации b-глобулинов (таблица). ААТ в 1,8 раза превышала данные контрольной группы (рисунок). В показателях гемокоагуляции отмечено укорочение АЧТВ (28,9 ± 3,6 c против 33,9 ± 4,3 c в контроле; p = 0,008). При проведении корреляционного анализа обнаружены прямые связи умеренной силы между концентрациями глюкозы и параметрами липидного метаболизма. Так, коэффициент корреляции глюкоза – липопротеины низкой плотности (ЛПНП) равен 0,72 (p = 0,01), глюкоза – общий холестерин (ОХС) – 0,71 (p = 0,02), глюкоза – триглицериды (ТГ) – 0,77 (p = 0,02). Прямая корреляция отмечена и в паре глюкоза – ФБ – r = 0,66 (p = 0,03). Кроме пар глюкоза – биохимический показатель в каждой из сформированных групп производили расчет корреляций между параметрами агрегации и показателями белкового, липидного состава, гемостаза. В группе пациентов без ангиопатий обнаружена обратная связь средней силы в паре скорость ААТ – АЧТВ, где коэффициент ранговой корреляции составил –0,59 (p = 0,05).
 |
Биохимические показатели и ААТ у пациентов 2-й существенно не отличались от 1-й группы. Во 2-й группе пациентов отличительной чертой явилась лишь более высокая концентрация a2-глобулинов и ФБ. При проведении корреляционного анализа обнаружены связи обратной направленности между основными параметрами агрегации (площадью под агрегационной кривой, степенью, скоростью агрегации) и АЧТВ (r = -0,37, p = 0,017; r = -0,41, p = 0,008; r = -0,51, p = 0,001 соответственно).
Анализ биохимических показателей 3-й группы позволил выявить максимальные для обследуемого контингента уровни ОХС, ТГ, а также белков a2-глобулиновой фракции и ФБ на фоне снижения концентрации общего белка, альбуминов и a1-глобулинов. Такая диспротеинемия на фоне повышения концентрации креатинина, снижения скорости клубочковой фильтрации и протеинурии может быть связана с изменениями почечных функций.
Средний объем тромбоцитов в этой группе был значимо увеличен (10,3 ± 1,4 мкм3 против 9,2 ± 1,4 мкм3 в контроле; p = 0,002). Функциональная активность тромбоцитов в 2,2 раза превышала контрольные показатели и сопровождалась нарушением дезагрегации (28,4 ± 18,5% против 49,7 ± 19,9% в контроле; p = 0,02). В показателях биохимической коагулограммы аналогично другим группам имелось укорочение АЧТВ (29,5 ± 4,9 с против 33,9 ± 4,3 с в контроле; p = 0,005). Выявлены прямые связи умеренной силы в паре концентрация глюкозы – ЛПНП (r = 0,51; p = 0,02), параметры агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) – АЧТВ (r = -0,56, p = 0,009; r = -0,47, p = 0,04; r = -0,47, p = 0,035 соответственно). Кроме того, в этой группе отмечено расширение связи показателей ААТ с белковыми фракциями крови. Здесь обнаружена обратная связь основных параметров агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) с концентрацией ФБ (r = -0,63, p = 0,003; r = -0,61, p = 0,005; r = -0,49, р = 0,02 соответственно) и скорости агрегации тромбоцитов с a1-глобулинами (r = -0,74; p = 0,02).
Таким образом, у всех пациентов с СД 2-го типа, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, повышена ААТ и укорочено АЧТВ. Скорость агрегации в группе пациентов без сосудистых поражений находится в обратной связи с АЧТВ и не коррелирует с исследуемыми показателями белкового и липидного метаболизма. Наличие микро- и макрососудистых осложнений сопровождается появлением обратной связи между концентрацией ФБ и основными параметрами ААТ, а также между концентрацией a1-глобулинов и скоростью ААТ.
Согласно полученным данным, у больных СД 2-го типа без сосудистых поражений выявлено повышение концентрации ТГ, ОХС и b-глобулинов. Сопряженные изменения показателей углеводного и липидного обменов свидетельствуют о наличии одного из ведущих факторов риска развития атеросклероза уже в дебюте СД 2-го типа, что соответствует представлениям о возникновении его на фоне метаболического синдрома [1]. Обнаруженное нами повышение концентрации b-глобулинов связано с изменениями липидного состава крови [4].
Помимо дислипидемии, к возможным факторам риска сосудистых поражений в группе больных без ангиопатий следует отнести и усиление функциональной активности тромбоцитов, что соответствует данным литературы. Показано, что при СД 2-го типа происходят многообразные структурно-функциональные изменения тромбоцитов вследствие нарушения физико-химических свойств мембраны, обусловленной изменением метаболизма арахидоновой кислоты, дисбалансом электролитов, снижением образования оксида азота [5, 6]. Указанные процессы индуцируют усиление экспрессии и активацию молекул адгезии, при помощи которых тромбоциты осуществляют контакт с лейкоцитами, участвуя в воспалительных реакциях, взаимодействуют с гликозированными липопротеидами, иммунными комплексами или фактором Виллебрандта, что также увеличивает их функциональную активность. Вероятно, активность тромбоцитов изменяется еще на стадии тромбоцитопоэза. В работах [7, 8] показана возможность влияния инсулина на клеточный цикл мегакариоцитов. Цитируемые экспериментальные сведения позволяют допустить возможность модулирующего влияния гиперинсулинемии на процессы дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда и объясняют появление в кровотоке молодых, высокоактивных тромбоцитов на ранних стадиях СД 2-го типа. С этих позиций объяснимо отсутствие корреляций между ААТ и показателями метаболизма у пациентов без ангиопатий в нашем исследовании.
Анализ параметров биохимической коагулограммы позволил выявить признаки повышения активности внутреннего пути свертывания крови. АЧТВ у пациентов 1-й группы значимо ниже, чем в контроле. Обнаруженная нами обратная математическая, но прямая функциональная связь умеренной силы между скоростью агрегации и величиной АЧТВ подтверждает версию о триггерной роли тромбоцитов в процессе дискоагуляции при СД 2-го типа.
Таким образом, уже на ранних стадиях СД 2-го типа выявляются метаболические и гемостатические изменения, являющиеся факторами риска развития сосудистых поражений. На стадии микрососудистых поражений имеется достоверное повышение концентрации a2-глобулинов и ФБ. У пациентов с микро- и макроангиопатиями к описанным выше изменениям присоединяется снижение уровня a1-глобулиновой фракции. В литературе есть сведения о диспротеинемии в области глобулиновых фракций, возникновение которой связывают с появлением атипических белков вследствие гликозилирования белковых соединений либо с присутствием b-липопротеина, обладающего аномальной подвижностью в области a2-глобулинового спектра [4]. Снижение концентрации a1-глобулинов – следствие количественного уменьшения одного из доминантных фрагментов этой фракции – a-липопротеина, концентрация которого при СД 2-го типа снижена. Обнаруженные в нашем исследовании обратные связи между a1-глобулинами и скоростью агрегации соответствуют данным литературы об угнетающем действии ЛПВП на ААТ [9].
Повышение концентрации ФБ отмечается в большинстве исследований, посвященных изучению состояния гемостаза у пациентов с СД 2-го типа, и рассматривается как независимый прогностический фактор поражения сосудов [10, 11]. При СД гликозилирование ФБ приводит к формированию сгустков, устойчивых к действию плазмина [12]. Поэтому отмечаемое многими авторами угнетение фибринолиза при СД
2-го типа может быть связано не только со снижением фибринолитического потенциала [13], но и с изменением свойств ФБ. Кроме того, повышенная концентрация ФБ не только препятствует его связи с тромбоцитарной мембраной, но и приводит к стабилизационным реакциям с развитием рефрактерности к собственному дезагрегационному действию [14]. Указанные сведения позволяют объяснить обнаруженное нами значительное угнетение процесса дезагрегации и появление обратной связи между параметрами агрегации тромбоцитов и концентрацией ФБ. Выявленное у пациентов 3-й группы не только повышение ААТ, но и нарушение дезагрегации, свидетельствуют о возрастании тромбогенного потенциала. В условиях неполноценного фибринолиза длительный контакт сосудистой стенки с микротромбами и митогенами способствует развитию и прогрессированию макрососудистых поражений.
Таким образом, результаты исследования отражают наличие факторов риска сосудистых поражений на разных стадиях СД 2-го типа. Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, усиление ААТ и укорочение АЧТВ имелись у всех пациентов, в том числе в дебюте заболевания, в отсутствие ангиопатий. Наличие диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии и непролиферативной ретинопатии характеризуется достоверным повышением концентрации a2-глобулинов и ФБ. Стадия болезни с микро- и макрососудистыми проявлениями наряду с изменениями, описанными выше, сопровождается диспротеинемией большей выраженности и нарушением дезагрегации тромбоцитов.
Выводы
1. СД 2-го типа, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, характеризуется гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, увеличением агрегационной активности тромбоцитов и укорочением активированного частичного тромбопластинового времени.
2. Параметры агрегации (скорость, степень и площадь под агрегационной кривой) у пациентов без ангиопатий не имеют достоверной связи с концентрацией глюкозы, общего белка и его фракций, ФБ, липидами крови.
3. Наличие микро- и макрососудистых поражений при СД 2-го типа сопровождается дополнительным увеличением концентрации ФБ, a2-глобулинов и снижением уровня a1-глобулинов. На этой стадии болезни выявляется отрицательная связь между параметрами агрегации тромбоцитов и ФБ, скоростью агрегации и концентрацией a1-глобулинов.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Проблемы эндокринологии», 2010, № 2, с. 15-19.
Впервые опубликована в журнале «Проблемы эндокринологии», 2010, № 2, с. 15-19.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
