1. Современная стратегия ведения больных с ишемическим инсультом

   Т.С. Мищенко

2. Инсульт у пациентов молодого возраста

   Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

3. Профилактика инсульта в старческом возрасте: в чем состоят особенности?

   В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

4. Антитромботическая терапия при кардиоэмболическом инсульте

   А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

5. Антигипертензивная терапия у лиц с перенесенным ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками

   Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

6. Гіпотензивні та метаболічні ефекти препарату Ліприл виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» у хворих на артеріальну гіпертензію із супутнім цукровим діабетом 2-го типу

   В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

7. Длительное применение розувастатина: критическая оценка пользы и рисков, сравнение с другими гиполипидемическими препаратами

8. Шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (NIHSS) (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS)1

9. Инсульт у больных сахарным диабетом

   Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

10. Медицинская реабилитация постинсультных больных с применением новых физиотерапевтических технологий

    И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Розувастатин представляет собой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы последнего поколения и применяется в клинической практике как гиполипидемическое средство. В сравнительных трайлах терапия розувастатином приводила к существенно большему снижению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ХС), чем при использовании других статинов, таких как аторвастатин, симвастатин и правастатин, и к значительному более выраженному уменьшению концентрации триглицеридов (ТГ) в сравнении с лечением симва- и правастатином. У клинически здоровых лиц с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным С-реактивным протеином (СРП) прием розувастатина ассоциируется с уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий. Его химические и фармакокинетические свойства (низкая липофильность и низкая способность ингибировать цитохромы семейства Р450) обусловливают крайне ограниченное проникновение во внепеченочные ткани, меньший риск миотоксичности и лекарственных взаимодействий. В этой статье рассматриваются фармакологические и клинические свойства розувастатина с тем, чтобы правильно использовать этот препарат в клинике.

Введение

В июле 2004 г. были опубликованы измененные и дополненные рекомендации по лечению гиперлипидемии National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III). В них подчеркивается существенная терапевтическая значимость модификации образа жизни и явная польза гиполипидемической терапии у пациентов группы высокого риска. Цели терапии согласно ATP III приведены в таблице 1.

ХС ЛПНП – первичная цель липидснижающей терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами). В настоящее время в США и Европе разрешены к использованию и доступны на рынке шесть статинов. Клиническое применение этих препаратов для первичной и вторичной профилактики у лиц с гиперхолестеринемией позволило существенно снизить заболеваемость и смертность, связанные с коронарной или ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, ряд применяемых препаратов позволяет снизить уровень ЛПНП лишь на 30-35%, в результате чего многие пациенты не достигают целевых показателей в соответствии с NCEP ATP III. Более того, высокопотентные препараты (симва-, лова- и аторвастатин) имеют высокую степень проницаемости во внепеченочные ткани и могут взаимодействовать с другими веществами, что влияет на профиль безопасности. Розувастатин – не так давно разрешенный к применению ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – проявляет мощный липидснижающий эффект, имеет хороший профиль переносимости и меньший риск лекарственных взаимодействий. Препарат является гидрофильным веществом и плохо проникает во внепеченочные ткани, и, по всей видимости, значимо не взаимодействует с P450, в отличие от некоторых других статинов.

В данном обзоре рассматриваются фармакологические и фармакокинетические свойства розувастатина, сравнивается эффективность и безопасность его применения с другими статинами.

Таблица 1. Целевые показатели концентрации ХС ЛПНП для пациентов различных групп риска согласно рекомендациям NCEP АТР ІІІ и «точки» врачебных вмешательств
Категория риска	Целевой ХС ЛПНП	Рекомендовать терапевтические изменения образа жизни при ЛПНП	Назначить медикаментозную терапию при ЛПНП
Высокий: ИБС* или равноценные состояния (10-летний риск > 20%)	< 100 мг/дл (опционально: < 70 мг/дл)	>= 100 мг/дл	>= 100 мг/дл
Умеренно высокий: >= 2 фактора риска** (10-летний риск 10-20%)	< 130 мг/дл	>= 130 мг/дл	>= 130 мг/дл
Умеренный: >= 2 фактора риска
(10-летний риск < 10%)	< 130 мг/дл	>= 130 мг/дл	>= 160 мг/дл
Низкий: факторы риска отсутствуют или не более одного	< 160 мг/дл	>= 160 мг/дл	>= 190 мг/дл
Примечание: * – ИБС включает (указания на эти события в анамнезе): инфаркт миокарда, нестабильную и стабильную стенокардию, вмешательства на коронарных сосудах или признаки клинически значимой ишемии миокарда; равноценные ИБС состояния включают проявления некардиальных форм атеросклероза, диабет, а также 2 фактора и более, которые приравниваются к повышению риска ИБС > 20%. ** – понятие «факторы риска» включает курение, гипертензию (в том числе пациенты, принимающие гипотензивные препараты), уровень ЛПВП < 40 мг/дл, раннее развитие ИБС в семейном анамнезе и возраст (і 45 лет для мужчин и і 55 для женщин).

Фармакология

Статины разделяют на естественные (симвастатин, ловастатин, правастатин) и синтетические (аторвастатин, цервистатин, флувастатин). Розувастатин является синтетическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (производное гептановой кислоты, связанное с пиримидиновой и сульфониламидной группой). Ингибирование энзима обратимо, конкурентно с субстратом ГМГ-КоА-редуктазы и неконкурентно с косубстратом НАДФ (NADPH).

ЛПНП-снижающий эффект статинов развивается вследствие ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы гепатоцитов. Эти соединения специфичным и обратимым образом ингибируют энзим. Кроме того, было показано, что розувастатин и аторвастатин имеют дополнительные ингибирующие воздействия на фермент по сравнению с другими статинами. Присоединение метансульфониламидной группы к молекуле розувастатина приводит, несмотря на обусловливаемое ею повышение гидрофильности, к улучшению взаимодействия с ГМГ-КоА-редуктазой и более мощному ингибированию.

Розувастатин проявляет высокую афинность к каталитическому (активному) центру ГМГ-КоА-редуктазы – в четыре раза большую, чем афинность естественного субстрата этого фермента. Высокая афинность и обусловливает медленное восстановление активности фермента после удаления (расщепления) ингибитора. По сути, сообщается о том, что розувастатин через 7 часов после перорального введения ингибирует синтез холестерина в печени крыс на 62%, при этом аналогичные показатели для аторва- и симвастатина составляют 7% и 13% соответственно. Концентрация препарата, способная на 50% подавить синтез стиролов в гепатоцитах крысы, отражает способность вещества связываться с энзимом (IC50). У розувастатина этот показатель существенно ниже (IC50 = 0,16 nM), чем у других статинов (для аторвастатина – 1,16 nM, симвастатина – 2,74 nM, флувастатина – 3,78 nM, правастатина – 6,93 nM). Таким образом, розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза стиролов в гепатоцитах, чем другие доступные на сегодня статины.

Кроме того, розувастатин существенно менее липофилен, чем другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, за исключением правастатина. Концентрация препарата в гепатоцитах не зависит от его липофильности, так как происходит активный аптейк, то есть вещество попадает в клетку путем активного транспорта. Однако липофильность статина определяет степень проникновения вещества во внепеченочные ткани и с клинической точки зрения имеет большое значение (развитие миотоксичных эффектов). Наиболее липофильным препаратом группы статинов является церивастатин, который имеет колоссальную степень проницаемости во внепеченочные ткани. Он является мощнейшим ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к большой частоте рабдомиолиза. Напротив, правастатин – наиболее гидрофильный статин, а инцидентность рабдомиолиза при терапии этим агентом составляет примерно одну треть от таковой для ловастатина. Кроме того, при лечении правастатином не наблюдается дозозависимого повышения риска развития рабдомиолиза, как это отмечается при терапии ловастатином.

Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия

Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет примерно 20%, что существенно ниже, чем у церивастатина (60%), но выше, чем у ловастатина и симвастатина, и примерно соответствует таковой для права-, флува- и аторвастатина. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не уменьшает ее объем. Пиковая плазменная концентрация (Сmax), составляющая 6,1 нг/мл, достигается через 5 часов после однократного перорального приема 20 мг препарата. Пролонгированный прием 20 мг/день приводит к постоянной концентрации Сmax = 9,7 нг/мл, которая развивается через 3 часа после приема. Согласно данным фармакокинетических трайлов, Сmax и AUC0-24 изменяются примерно линейным образом при дозировке от 5 до 80 мг после приема однократной дозы или после семидневной терапии. Постоянная tmax находилась в пределах 3-5 часов, что больше, чем у других статинов (обычно менее 3 часов).

В стационарном состоянии средний объем распределения розувастатина составляет 130 л, а связь с белками плазмы – 88%, причем для других статинов этот показатель превышает 95% за исключением правастатина (примерно 50%).

Метаболизм розувастатина и его взаимодействие с изоферментами цитохрома Р450 оценивали in vitro при помощи печеночных микросом человека. Не отмечалось существенного ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и активность 3A4. Наибольший ингибирующий эффект наблюдался в отношении CYP 2C9 – его активность снижалась лишь на 10%. При метаболизме розувастатина в культуре гепатоцитов человека (3-50% в течение 3 дней) образуется N-десметил и 5S-лактонный метаболиты. N-десметил в 7 раз менее эффективнее ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, чем розувастатин. Медленный метаболизм и ограниченный ингибирующий эффект на изоформы CYP делают маловероятными какие-либо существенные фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются этими ферментами. Напротив, лова-, симва- и аторвастатин в значительной мере разщепляются CYP 3A4, и ингибиторы этой ферментной системы (такие как интраконазол) повышают концентрации упомянутых статинов в несколько раз, увеличивая риск миотоксичности.

Выводится розувастатин в основном фекальным путем: примерно 70% абсорбированной дозы выделяется с желчью и 30% – путем почечной экскреции. Период полураспада составляет примерно 20 часов.

Статины – эффективные ингибиторы Р-гликопротеина, который связан с клеточной мембраной и транспортирует различные лекарственные субстраты через кишечную стенку. Ингибирование этого гликопротеина может оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов, которые являются субстратами этого переносчика, а также может приводить к другим важным лекарственным взаимодействиям. В высоких концентрациях лова-, симва- и аторвастатин – очень мощные ингибиторы Р-гликопротеина, который является переносчиком дигоксина. Однако на сегодня неизвестно, является ли розувастатин ингибитором или субстратом Р-гликопротеина.

Интраконазол – мощный ингибитор CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Известно, что он взаимодействует с другими статинами. В двух рандомизированных двойных слепых трайлах оценивали влияние интраконазола на фармакокинетику розувастатина у 26 здоровых добровольцев. В этих исследованиях было показано, что при одновременном приеме обоих препаратов плазменные концентрации розувастатина повышались незначительно, и это вряд ли имеет клиническое значение.

Липидснижающие препараты часто применяются параллельно с антиретровирусной терапией у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В частности, ингибиторы протеаз (ИП) в значительной мере метаболизируются CYP 3A4, поэтому одновременное их применение со статинами может приводить к нежелательным взаимодействиям, повышая таким образом риск токсичных реакций. Ввиду того, что метаболизм розувастатина не зависит от изофермента CYP 3A4, он может применяться сочетано с ИП.

В открытом рандомизированном проспективном трайле в течение 12 месяцев изучали эффективность и безопасность розувастатина, правастатина и аторвастатина у 94 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, основанную на ИП, и имеют гиперхолестеринемию. Профиль безопасности всех упомянутых статинов оказался хорошим, при этом вирусная нагрузка в плазме пациентов значительно не колебалась. Кроме того, не отмечалось существенного повышения плазменного уровня креатинфосфокиназы (КФК) или печеночных тестов.

Несмотря на это, согласно данным двух недавних исследований, потенциальные фармакокинетические взаимодействия между розувастатином и ИП все же существуют.

В открытом проспективном трайле оценивались лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинаций атазанавир/ритонавир и фосампренавир/ритонавир у 6 ВИЧ-негативных здоровых добровольцев. По сравнению с базовой AUC0-24 и Сmax розувастатина повышались на 213% и 600% соответственно при сочетании препарата с комбинацией атазанавир/ритонавир, хотя при использовании с комбинацией фосампренавир/ритонавир не отмечалось значимых изменений плазменной концентрации статина. Таким образом, сочетанный прием комбинации атазанавир/ритонавир с розувастатином приводит к существенному повышению плазменной концентрации последнего, скорее всего, из-за повышения оральной биодоступности, но клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной.

В другом открытом проспективном трайле изучали лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинации лопинавир/ритонавир у 15 ВИЧ-негативных здоровых добровольцев. При сочетанной терапии AUC0-24 и Сmax розувастатина неожиданным образом повысились в 2,1 и 4,7 раза соответственно, у одного добровольца отмечалось асимптомное повышение концентрации КФК и печеночных показателей. Таким образом, следует с осторожностью применять розувастатин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром, пока безопасность и адекватный режим дозирования препарата не изучена в больших популяциях пациентов.

Лабораторная и клиническая эффективность

В кратко- и долгосрочных трайлах была показана высокая эффективность розувастатина в отношении снижения уровня ЛПНП и модификации других показателей липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Более того, при парных сравнениях эквивалентных (мг) доз статинов липидснижающие эффекты розувастатина оказались наиболее мощными по сравнению с другими препаратами.

При терапии розувастатином в дозе от 1 до 80 мг в течение 6 недель удавалось достичь снижения уровня ЛПНП на 34-65% от базового.

В прямом сравнительном трайле розувастатин или аторвастатин применяли у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Пациенты случайным образом были разделены на две группы с тем, чтобы получать 20 мг розувастатина или 20 мг аторвастатина. Через каждых 6 недель дозу удваивали таким образом, что к 12-18-й неделе была достигнута максимальная доза препаратов (80 мг). Во всех временных интервалах гиполипидемический эффект в виде снижения ЛПНП был существенно выше среди больных, принимавших розувастатин. Кроме того, среди них 61% пациентов достигли целевых показателей согласно NCEP ATP III, в то время как для группы аторвастатина аналогичный показатель составил 46%.

В 6-недельном мультицентровом рандомизированном открытом трайле STELLAR розувастатин в разных дозировках сравнивался с аторвастатином, правастатином и симвастатином. После диетологического вводного 6-недельного периода 2 431 пациент с гиперхолестеринемией был случайным образом распределен на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день) и правастатина (10, 20 или 40 мг/день). В конце 6-недельного периода наблюдения анализ с учетом дозы показал, что терапия розувастатином в дозе 10-80 мг/день приводила к уменьшению уровня ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатином (10-80 мг/день), на 26% больше, чем правастатином (10-40 мг/день), и на 12-18% больше, чем симвастатином (10-80 мг/день). Средние изменения концентрации ЛПВП составляли 7,7-9,6% по сравнению с 2,1-6,8% в других группах. Более того, розувастатин снижал уровень общего холестерина существенно больше, чем все другие препараты сравнения, а ТГ – значительно в большей мере, чем симвастатин и правастатин. Целевые показатели ЛПНП согласно NCEP ATP III были достигнуты у 82-89% пациентов группы розувастатина (10-40 мг/день) и у 69-85% пациентов группы аторвастатина (10-80 мг/день). Переносимость терапии была похожей для всех препаратов. Эффекты статинов при различных режимах дозирования представлены в таблице 2.

В ходе субанализа STELLAR оценивали концентрации холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС не-ЛПВП), аполипопротеина В (апоВ) и соотношения липидов, аполипопротеинов, которые включали атерогенные и антиатерогенные компоненты у 2 268 пациентов с гиперхолестеринемией. Все участники были рандомизированы на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/день) и правастатина (10, 20 или 40 мг/день) при длительности терапии 6 недель. В конце периода наблюдения выяснилось, что розувастатин снижает концентрацию ХС не-ЛПВП, апоВ и все липидные и аполипопротеидные соотношения (те, что подвергались оценке) в существенно большей степени, чем эквивалентные (мг) дозы аторвастатина и чем эквивалентные или более высокие дозы симвастатина и правастатина.

Таблица 2. Эффективность статинов в различных дозировках в отношении снижения уровня ХС ЛПНП по сравнению с соответствующими базовыми показателями (после 6 недель терапии)
Суточная доза	10 мг	20 мг	40 мг	80 мг
Правастатин	-20%	-24%	-34%	-
Симвастатин	-28%	-35%	-41%	-46%
Аторвастатин	-38%	-43%	-48%	-51%
Розувастатин	-45%	-52%	-55%	-

В ходе последующего (post-hoc) субанализа данных STELLAR оценивали влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина на концентрацию ЛПНП и маленьких плотных частиц ЛПНП (мпЛПНП) у 271 пациента с гиперлипидемией. Все участники были распределены на две группы: первые получали розувастатин в дозе 40 мг/день, вторые – аторвастатин по 80 мг/день в течение 6 недель. Несмотря на небольшие отличия, выяснилось, что розувастатин значительно более эффективно влияет на концентрации ЛПНП, мпЛПНП, соотношение ХС ЛПВП и ХС не-ЛПНП. При этом оба препарата примерно одинаковым образом снижали уровень ТГ.

В двух трайлах оценивалась эффективность терапии розувастатином после 52-недельного периода наблюдения. В первом двойном слепом мультицентровом исследовании приняли участие 412 пациентов с гиперлипидемией, которые получали фиксированные дозы розувастатина (5 или 10 мг/день) или аторвастатина (10 мг/день) в течение 12 недель. Если целевых показателей согласно NCEP ATP III не достигали, дозу корригировали (вплоть до максимальной – 80 мг/день). Через 12 недель оказалось, что розувастатин снижал уровень ЛПНП эффективнее, чем аторвастатин (47-53% и 44% соответственно).

Во втором подобном трайле 477 пациентов с гиперхолестеринемией получали розувастатин (5 или 10 мг/день), правастатин (20 мг) или симвастатин (20 мг) в течение 12 недель с последующим 40-недельным титрованием дозы (до 80 или 40 мг/день в зависимости от препарата). Через 52 недели большее число пациентов, получавших розувастатин (88% и 87,5% соответственно для разных режимов дозирования), достигли целевых показателей ЛПНП NCEP ATP III по сравнению с другими группами (правастатин – 60% и симвастатин – 73%).

В последние годы появились подтверждения теории о том, что «качество», а не «количество» ЛПНП оказывает влияние на кардиоваскулярный риск. Существует, по крайней мере, 4 подтипа частиц ЛПНП, причем повышенное содержание мпЛПНП ассоциируют с существенно более высоким кардиоваскулярным риском. На сегодня лишь в нескольких трайлах непосредственно изучалось влияние розувастатина на размеры ЛПНП и на их подклассы, но, вероятно, этот статин благоприятно влияет на упомянутые показатели.

Исследование JUPITER представляло собой рандомизированный двойной слепой контролируемый плацебо трайл, разработанный с тем, чтобы выяснить, снижает ли терапия розувастатином (20 мг/день) по сравнению с плацебо частоту основных кардиоваскулярных событий у 17 802 относительно здоровых людей с нормальным или низким уровнем ХС и повышенным уровнем СРП. Трайл был преждевременно остановлен после 1,9 года наблюдения, так как имелись несомненные доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно-сосудистыми событиями среди пациентов, получавших розувастатин. Частота первого основного сердечно-сосудистого события (несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, артериальная реваскуляризация или подтвержденная кардиоваскулярная смерть) составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко-лет в группах розувастатина и плацебо соответственно.

При анализе 15 548 пациентов, участвующих в трайле JUPITER (87% всей когорты), выяснилось, что частота сосудистых событий среди лиц, принимавших розувастатин и достигших ЛПНП < 1,8 ммоль/л, уменьшилась на 55%, а среди тех, которые достигли СРП < 2 мг/л, – на 62%. В целом, частота сосудистых событий уменьшилась на 65% среди пациентов, достигших показателей ЛПНП < 1,8 ммоль/л и СРП < 2 мг/л.

Безопасность

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в целом безопасны, особенно в свете способности этого класса препаратов снижать заболеваемость и смертность. Однако отказ от церивастатина из-за высокой частоты рабдомиолиза породил настороженность в отношении развития этого редкого осложнения.

С 1997 по 2000 г. сообщалось о 387 случаях рабдомиолиза, ассоциированного с терапией церивастатином, что составляет 50% всех случаев, о которых упоминалось за указанный период. Для сравнения доля остальных статинов в структуре этого осложнения составила для симвастатина 24%, аторвастатина – 11%, правастатина – 9%. По недавним данным, на 1 млн назначений всех статинов приходится 0,15 летальных случаев, обусловленных рабдомиолизом. Этот же показатель для церивастатина составляет 3,16. Такой высокий процент этого осложнения при терапии церивастатином, видимо, обусловлен высокой липофильностью и проницаемостью во внепеченочные ткани. При терапии статинами существует минимальный риск развития миопатии.

Частота побочных эффектов при лечении розувастатином сравнима с таковой для других статинов. Сообщается, что наиболее частыми побочными эффектами (частота – 5%), согласно данным контролируемых трайлов, были: фарингит (12,2%), боль (6,7%), головная боль (6,6%), синдром, подобный простуде (5,3%) и миалгия (5,1%). Частота элевации аланинаминотрансферазы (АЛТ) составила 0,5%, а встречаемость миопатии (увеличение КФК в 10 раз и более с появлением мышечных симптомов в виде слабости, боли или повышенной чувствительности) – 0,2%. Все случаи миопатии развивались у пациентов, которые получали розувастатин в дозе 80 мг/день, а повышения КФК регрессировали после отмены препарата.

В ретроспективном когортном исследовании сравнивали частоту госпитализаций, связанных с рабдомиолизом, миопатией, почечной или печеночной дисфункцией, и показатель внутригоспитальной летальности более чем у 48 тыс. пациентов, принимавших розувастатин и другие статины. Выяснилось, что нет отличий в частоте госпитализации, связанной с почечной или печеночной дисфункцией и летальностью при терапии розувастатином и другими статинами. Инцидентность рабдомиолиза и миопатии была очень низкой для всех статинов – настолько низкой, что нельзя было сделать достоверных выводов о различиях между препаратами. Частота рабдомиолиза на 1 тыс. человеко-лет составила 0,1 при лечении розувастатином и 0,06 – другими статинами, а миопатии – 0,2 и 0 соответственно.

Безопасность и переносимость розувастатина оценивали, основываясь на данных 16 876 пациентов, которые в рамках мультинациональной программы получали препарат в дозе 5-40 мг/день. Побочные эффекты встречались у 52,1% пациентов, которые получали розувастатин, а среди получавших плацебо – у 51,8%. Во всех сравнительных контролируемых трайлах профиль безопасности розувастатина в дозе 5-40 мг был аналогичным таковому для других статинов (аторвастатин – 10-80 мг, симвастатин – 10-80 мг, правастатин – 10-40 мг). Клинически значимые повышения АЛТ были нетипичны в группе розувастатина и препаратов сравнения, а повышение КФК в 10 раз и более от верхней границы нормы имело место у 0,3% пациентов, получавших розувастатин и другие статины. Миопатия, которая, вероятно, связана с лечением, встречалась у 0,03% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5-40 мг. Частота позитивной протеинурии при терапии розувастатином в дозе 5-40 мг соответствовала таковой при терапии другими статинами, но наличие протеинурии не было предиктивным в отношении развития острой или хронической почечной патологии. Однако как кратко-, так и долгосрочную терапию розувастатином ассоциируют с небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации.

В другом обсервационном трайле оценивали постмаркетинговую безопасность розувастатина. Основываясь на данных 11 680 пациентов (средняя длительность лечения – 9,8 месяцев) оказалось, что розувастатин хорошо переносится. Миалгия являлась самой частой причиной отмены препарата. Патологические показатели печеночных функций встречались в 2,5 раз чаще у пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг/день, чем у тех, которые получали лишь 10 мг/день. В этой когорте не сообщалось о случаях рабдомиолиза.

Противовоспалительные эффекты розувастатина

Недавние исследования указывают на множество механизмов, посредством которых статины снижают сердечно-сосудистый риск. В частности, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают инцидентность ИБС, улучшают эндотелиальную функцию, приводят к регрессу гипертрофии левого желудочка и препятствуют ремоделированию, замедляют атеросклеротический процесс, снижают сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов.

Недавно в одном из трайлов in vitro изучали влияние статинов на мононуклеарные клетки периферической крови и фибробластоподобные синовиоциты у 25 пациентов с ревматоидным артритом и у 20 здоровых доноров. При стимуляции фибробластоподобных клеток аторвастатином отмечалось существенное угнетение экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов (IL-6, IL-8), что отражает выраженное противовоспалительное влияние аторвастатина in vitro при ревматоидном артрите. Более того, симвастатин и аторвастатин ингибируют СРП-индуцированную секрецию хемокинов, экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и клеточную миграцию.

Влияние розувастатина на плазменные маркеры воспаления, концентрацию ингибиторов эндогенной NO-синтазы и форм реактивного кислорода, вырабатываемого циркулирующими лейкоцитами, изучали у нормо- и гипертензивных крыс. В эксперименте розувастатин снижал уровень провоспалительных цитокинов, повышал концентрацию IL-4 и уменьшал образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах гипертензивных крыс.

Изучалось влияние розувастатина на экспрессию СРП в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на IL-6-индуцированную экспрессию СРП в культуре клеток гепатомы и гепатоцитах человека. Возможно, статины снижают уровень СРП путем угнетения его образования в печени, а не из-за системных противовоспалительных эффектов.

Противовоспалительные свойства розувастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут быть исключительно полезны в клинике и требуют дальнейшего изучения.

Выводы

Наиболее адекватный алгоритм фармакотерапии у пациентов с гиперхолестеринемией приведен на рисунке.

Розувастатин может рассматриваться как ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы второго поколения с уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Его химическая структура делает возможными дополнительные взаимодействия с энзимом, обусловливая более тесную связь. Исследования in vitro показали высокую степень активного транспорта в гепатоциты и наименьший IC50 для синтеза стиролов в гепатоцитах. Как следствие, розувастатин в дозе 10-80 мг оказался более эффективным липидснижающим средством по сравнению с миллиграмм-эквивалентными дозами с аторва-, симва- и правастатином. Более того, низкая липофильность розувастатина обусловливает низкую степень проникновения во внепеченочные ткани (например, эндотелиальные клетки пупочной вены и фибробласты) и меньший риск миотоксичности. В метаболизме розувастатина ферменты системы Р450 принимают незначительное участие, поэтому риск лекарственных взаимодействий с препаратами, которые расщепляет данная система, низок. Этот статин хорошо переносится, его профиль безопасности сравним с таковыми для других доступных на сегодня статинов. Кроме того, в экспериментах in vitro розувастатин проявляет выраженные противовоспалительные свойства. Таким образом, розувастатин может быть очень полезен в лечении гиперлипидемии.

Перевод подготовил К. Кремец.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале Drug, Healthcare and Patient Safety, 2009, Vol. 1, P. 25-33.

---

¹ Department of Internal Medicine, Geriatrics and Nephrologic Diseases, Section of Infectious Diseases, «Alma Mater Studiorum» University of Bologna, S. Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy.