Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных кардиоваскулярных заболеваний, оказывающим существенное влияние на индивидуальный прогноз. Вместе с тем, роль поражений органов-мишеней, в том числе стенотических атероматозных и пролиферация комплекса интима-медиа брахиоцефальных артерий (БЦА), в формиро-вании и прогрессировании АГ продолжает уточняться [13, 14, 18, 23]. Так, односторонний гемодинамически значимый (> 60% внутреннего диаметра) стеноз общей сонной артерии (ОСА) сопровождается 5,5% ежегодным риском возникновения мозгового ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) [10]. При этом риск манифестации ипсилатерального ишемического инсульта значительно ниже и составляет 2,1% в год. В когорте пациентов с документированными атеро-матозными поражениями БЦА формирование АГ, сопровождающееся снижением объемной скорости мозгового кровотока, может привести к увеличению ежегодного риска возникновения ишемических мозговых катастроф до 12,5%, в том числе до 9,5% в год при ипсилатеральной локализации очага поражения вещества мозга [19]. С другой стороны, существуют сведения о том, что крупные атеромы с плотной покрышкой и элементами кальцификации (класс «А»), формирующие значительные стенотические поражения артерий, реже приводят к мозговым катастрофам, чем молодые, нестабильные бляшки [11, 16, 20, 21]. Для последних большое значение имеют активация воспалительных процессов в субинтиме артерий, ассоциированная с интенсификацией оксидации липопротеидов, инфильтрацией ядра имуннокомпетентными клетками с повышением продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к механической усталости покрышки и ее разрыву [7, 12, 28]. Известно, что нейрогуморальная и провоспалительная активация во многом ответственны за интенсификацию пролиферативных процессов в сосудистой стенке, предшествующих формированию атеромы [20]. Отражением этих явлений является утолщение интимо-медиального сегмента (ИМС) БЦА. В предшествующих исследованиях было установлено, что толщина ИМС сонных артерий является независимым фактором риска возникновения цереброваскулярных событий [31]. При этом абсолютная вели-чина этого параметра не всегда коррелирует с тяжестью дислипидемии и может зависеть от интенсивности провоспалительной активации [5], вызванной, в частности, репликацией некоторых вирусов (цитомегало-вирус) [28, 29]. Необходимо отметить, что роль провоспалительной активации, модулирующей эволюцию васкулярного ремоделирования и пролиферацию зоны интима-медиа артерий, до конца не ясна [5]. При этом утолщение ИМС каротид рассматривается как морфологический маркер атеросклероза и сопровождается формированием выраженной дисфункцией эндотелия [17, 20]. В целом, АГ, пролиферативные процессы в суб-интиме и дисфункция эндотелия могут оказывать непосредственное негативное влияние на устойчивость покрышки посредством модуляции напряжения сдвига в плечевой зоне атеромы и изменения характера регионарной гемодинамики [14, 16, 30].
Таким образом, атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ, ассоциирующееся с утолщением ИМС и последующим формированием атеромы, стенозирующей просвет артерии, сопровождается прогредиентным увеличением риска возникновения мозгового инсульта или ТИА [6]. Однако локализация «уязвимой» атеромы в каротидах левой и правой стороны может не иметь существенного значения в прогнозировании вероятности формирования очага поражения мозга в строго определенном интракраниальном артериальном бассейне [26]. При этом интенсивность провоспалительной активации может определять эволюцию потенциально «уязвимой» атеромы и способствовать повышению риска церебральных осложнений [8, 16]. Основываясь на современной стратегии оценки глобального индивидуального риска для пациентов с АГ, мониторинг выраженности провоспалительной активации при атероматозном поражении артерий может иметь существенное клиническое значение.
Целью настоящего исследования явилась оценка особенностей провоспалительной активации у больных АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА.
Материал и методы исследования
Обследование проведено у 25 здоровых лиц и у 76 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте 42-73 лет. Критериями включения пациентов в исследование явились документированная АГ с офисными показателями систолического артериального давления (САД) 140-159 мм рт. ст. и диастолического (ДАД) 90-104 мм рт. ст. в возрасте старше 18 лет, синусный ритм, сохраненные интеллектуальные качества, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения явились: тяжелая и симптоматическая АГ, беременность или лактация, клинические признаки сердечной недостаточности (СН), тяжелый сахарный диабет, кетоацидоз, индекс Кетля > 32 кг/м2, острый коронарный синдром в течение 6 мес до включения в исследование, перенесенный инфаркт миокарда, ТИА или мозговой инсульт в течение 3 мес до скрининга, фибрилляция или трепетание предсердий, тяжелые заболевания печени и почек, оказывающие самостоятельное влияние на ближайший и отдаленный прогноз, данные о перенесенном онкологическом заболевании, вирусном гепатите, инфицирование ВИЧ, запланированное проведение процедуры реваскуляризации и/или стентирования в любом артериальном бассейне, креатинин плазмы крови > 240 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/м2, предшествующее лечение статинами или другими гиполипидемическими лекарственными средствами в течение не менее 3 нед до скрининга.
Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1. Как видно из приведенных данных, у здоровых лиц и у больных АГ были вполне сопоставимы по возрастным и половым характеристикам.
|
У 28 больных АГ стенотические поражения БЦА были документированы с помощью дуплексной цветной импульсно-волновой доплерографии на аппарате SONOLINE VERSA PLUS (SIEMENS, Германия). У 12 пациентов (42,9%) поражение имело билатеральный характер. Эхолокация экстракраниальных артерий (ЭКА) производилась линейным датчиком высокого разрешения с частотой 4-14 MHz, визуализация интракраниальных артерий осуществлялась с помощью транс-краниальной локации фазированным датчиком с час-тотой 2,5 MHz по методике Aaslid R. (1986) [2].
Суммарный мозговой кровоток (SFV) рассчитывался как сумма объемного кровотока (FV) во внутренних сонных (ВСА) и позвоночных (ПА) артериях.
Измерение толщины интимо-медиального слоя (ТИМС) (мм) проводили по задней стенке ОСА на 1 см проксимальнее ее бифуркации [1].
При визуализации стеноза артерии в продольном и поперечном сечении проводили расчет величины стеноза по формуле:
% стеноза = (d1-d2)/d1,
где d1 – диаметр артерии ниже уровня стеноза, d2 – диаметр артерии на уровне стеноза.
Гемодинамически незначимыми считали стенозы СА величиной до 60% от исходного диаметра сосуда [1]. Характеристика атером в зависимости от их эхоплотнос-ти и однородности структуры проводилась по классификации Steinke W., Meairs S., Ries S., Hennerici M. [24].
Забор крови проводился в утренние часы (7-8 ч). Для определения уровня цитокинов образцы крови пациентов собирали в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б, а затем центрифугировали при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. оборотов в минуту в течение 3 мин, немедленно замораживали и хранили при постоянной температуре -25°С. С помощью иммуносорбентного анализа ELISA верифицировались плазменные уровни интерлейкинов (ИЛ)-1b, -6 и -8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a) и С-реактивного протеина (СРП) (наборы фирмы DRG International, США). Кроме того, по общепринятым методикам проводили определение липидного состава плазмы крови пациентов с верификацией общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), АпоА-1 и АпоВ протеинов, липопротеина (ЛП) (ЛП(а)), а также фибриногена, уровня циркулирующих иммунных комп-лексов (ЦИК) и титра IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) и хламидиям.
Полученные данные обрабатывались статистически с помощью пакета программ SAS. Результаты представлены в виде среднего значения (M), 95% доверительного интер-вала (ДИ), ошибки средней (m). Достоверность различий вычислялась с использованием методов параметрической статистики: между независимыми выборками – по Mann – Whitney и Student, для оценки динамики показателей в парных рядах – по Wilcoxon. Частоты встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия c
2: для независимых выборок – по Pearson, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считались достоверными при p < 0,05.
Результаты исследования
Анализ полученных данных показал, что у больных АГ регионарный и суммарный объемный мозговой кровоток был достоверно ниже, чем у здоровых лиц. При этом ТИМС в когорте больных АГ статистически значимо превышала контрольный уровень (табл. 2).
|
Вместе с тем, у больных АГ с документированными стенотическими поражениями БЦА и без таковых не было получено существенных различий в отношении величины АД, регионарного и суммарного мозгового кровотока (табл. 3). Однако у пациентов со стенотическими поражениями БЦА средние значения ТИМС ОСА были достоверно выше, чем у больных АГ без документированных формирующихся атером.
Обращает на себя внимание, что пациенты с АГ по сравнению со здоровыми лицами имели достоверно более высокие средние значения ХС, АпоВ и более низкие концентрации ХС ЛПВП (табл. 4). Кроме того, у пациентов с АГ отмечается повышение плазменной концентрации ряда провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-a, СРП, ИЛ-1, -6, -8. Этот процесс ассоциировался с достоверным приростом уровня ЦИК и титра IgG ЦМВ. Таким образом, у пациентов с АГ наряду с гиперхолестеринемией и дислипидемией наблюдается провоспалительная активация. Учитывая данные о более высоких показателях ТИМС в группе больных АГ, можно предположить, что нарушения липидного обмена, ассоции-рованные с повышением пула проатерогенных фракций липопротеидов, и провоспалительная активация, возможно связанная с персистенцией ЦИК к ЦМВ, являются взаимосвязанными процессами. Так, формирование стенотических поражений артерий атеросклеротической природы должно сопровождаться не только интенсификацией процессов ремоделирования сосудистой стенки, но и повышением активности системы провоспалительных цитокинов и элевацией плазменных концентраций проатерогенных фракций липидов.
|
В таблице 5 представлены состояние липидного об-мена и выраженность провоспалительной активации у больных АГ. Как видно из таблицы, в когорте пациентов с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА, отмечали достоверно более низкий плазменный уровень ХС ЛПВП и статистически значимо более вы-сокую концентрацию АпоВ и ряда провоспалительных цитокинов (ФНО-a, СРП, ИЛ-1). Обращает на себя внимание тот факт, что формирование атероматозного поражения у больных АГ не ассоциируется с элевацией титра IgG ЦМВ и плазменного пула ЦИК. Таким образом, активация системы провоспалительных цитокинов наряду с дислипидемией является одной из особенностей АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы.
|
При проведении пошагового регрессионного анализа было установлено, что уровень АД у пациентов с АГ не зависит от тяжести нарушений липидного обмена или выраженности активации системы цитокинов (табл. 6).
|
Обращает на себя внимание и тот факт, что плазменные концентрации ХС ЛПВП и АпоВ в большей степени подверженные изменениям у больных АГ с сопутствующими стенотическими поражениями БЦА, не ассоциируются характеристиками объемного суммарного и регионарного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации и атером в системе БЦА. С другой стороны, средние значения ТИМС в ОСА, частота верификации нестабильных атером (класс «С»), наличие двустороннего атеросклеротического процесса в БЦА, а также величина суммарного стеноза БЦА в наибольшей мере коррелируют с плазменным пулом СРП и ИЛ-1, в несколько меньшей степени – с концентрацией ФНО-a в плазме крови. При этом ни один из анализируемых показателей как в общей когорте больных АГ, так и в группе пациентов с документированными стенотическими поражениями БЦА, не коррелировал в высокой степени с основными характеристиками объемного мозгового кровотока или величиной системного АД. Только при включении в анализ пациентов с билатеральным атеросклеротическим поражением была получена более устойчивая корреляционная взаимосвязь между фактом двустороннего стенотического процесса и АДср (r = 0,62; р < 0,05), FV (r = -0,68; р < 0,01).
Таким образом, в общей когорте больных АГ активация системы цитокинов является достаточно мощным маркером высокой интенсивности процессов ремоделирования БЦА и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.
Обсуждение результатов исследования
Результаты настоящего исследования демонстрируют, что формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока ниже уровня у здоровых лиц. При этом ТИМС имеет наиболее высокие значения в когорте больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой актива-цией. Последняя является не только валидным маркером атеро-склеротического ремоделирования артерий независимо от тяжести нарушений липидного обмена, но и в наибольшей мере ассоциируется с билатеральным атероматозным процессом. Этот факт может иметь серьезное клиническое значение, так как именно двусторонние стенотические процессы, в том числе и асимптомные, оказывают наибольшее влияние на величину церебро-васкулярного риска и модулируют вероятность смертельного исхода при мозговом инсульте [30, 31]. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [5]. Кроме того, установлено, что взаимосвязь между уровнем АД и риском мозгового инсульта у больных со стенозами СА имеется только при билатеральном стенозировании БЦА [23]. При чем имеются некоторые сомнения в том, что зависимость между церебро-васкулярным риском и суммарной величиной билатерального стеноза может иметь абсолютное значение для пациентов независимо от возраста и пола. По край-ней мере, у пожилых женщин с АГ такой корреляции установлено не было [17]. С другой стороны, гетеро-генность атеромы в бассейне БЦА и выраженность постстенотического расширения может быть более валидным маркером для скрининга пациентов с высоким риском развития инсульта, чем абсолютная степень стенозирования БЦА, даже при билатеральном поражении [3, 24]. Не следует забывать и известные проблемы с визуализацией гипоэхогенных гетерогенных атером (класс «С») [9], чаще всего и являющихся «уязвимыми» [22]. В этой связи поиск новых маркеров цереброваскулярного риска, не зависящих от пола и возраста, а также от большинства гемодинамических характеристик, таких как уровень АД, степень суммарного стеноза БЦА и характера атеромы, является весьма актуальным. Так, СРП обладает высокой предсказующей ценностью в отношении возникновения ТИА или мозгового инсульта у пациентов с документированными стенотическими поражениями интракраниальных артерий [4]. В настоящем исследовании получены данные, свидетельствующие об ассоциации между интенсивностью процессов ремоделирования БЦА и плазменным пулом СРП, а также концентрацией ФНО-a и ИЛ-1. Обращает на себя внимание и тот факт, что признаки умеренной провоспалительной активации были верифицированы и у пациентов без документированных стенотических поражений БЦА. Однако следует принять во внимание и то, что у всех этих пациентов по данным дуплексного цветного ультразвукового сканирования высокого разрешения было обнаружено утолщение ИМС сонных артерий. Последний отличается высокой предсказующей способностью в отношении верификации гипо-эхогенных атером, не сопровождающихся клиническими значимыми стенотическими поражениями БЦА [3, 30], в том числе и интракраниальной локализации [4]. Вместе с тем, негативный вклад пролиферативных изменений комплекса интима-медиа в увеличении церебро-васкулярного риска уже доказан [3, 6, 7]. Принципиально важно, что активация провоспалительных цитокинов у больных АГ, ассоциированной со стенотическими пражениями БЦА, не зависела от титра ЦИК в отношении ЦМВ или хламидий. Ранее было показано, что интенсивность продукции антител к хламидиям может явиться одним из триггеров микроэмболизации у пациентов с атеро-склеротическим поражением БЦА [28]. Возможно, что провоспалительная активация у пациентов с АГ может опосредовать пролиферативные изменения сосудистой стенки и способст-вовать формированию стенотических поражений БЦА. Не исключается роль вирусной нагрузки, хеликобактерной или хламидийной инфекции в инициализации этих процессов [20]. В целом, нарушения липидного обмена у пациентов с АГ и документированным атеросклеротическим процессом в БЦА оказались менее валидными по способности отражать интенсивность вас-кулярного ремоделирования. Вероятно, в прогностическом плане провоспалительные цитокины (СРП, ИЛ-1 и ФНО-a) могли бы быть рассмотрены не только как весьма специфичные маркеры негативной эволюции ремоделирования артерий, но и, видимо, как факторы неблагоприятного прогноза. Вместе с тем, их прогностическое значение у больных АГ требует более детального изучения.
Выводы
1. Формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока ниже уровня у здоровых лиц.
2. ТИМС имеет наиболее высокие значения в когорте больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой активацией.
3. Не получено устойчивой сильной корреляции между выраженностью гипер- и дислипидемии с одной стороны и характеристиками объемного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации и атером в системе БЦА с другой.
4. Плазменные пулы СРП, ИЛ-1 и ФНО-a являются наиболее валидными маркерами провоспалительной активации у больных АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА.
5. У больных АГ активация системы цитокинов является мощным маркером высокой интенсивности процессов васкулярного ремоделирования и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.
Литература
1. Aaslid R: Cerebral hemodynamics / In Newell D.W., Aaslid R. (eds): Transcranial Doppler. New York, NY, Raven, 1992. –Р. 500.
2. Aaslid R: Transcranial Doppler Sonography. New York, NY, Springer-Verlag. – 1986. – 350 Р.
3. AbuRahma A.F., Wulu J.T., Crotty Jr.B. Carotid Plaque Ultrasonic Heterogeneity and Severity of Stenosis. Stroke. – 2002. – 33: 1772-1779.
4. Arenillas J.F., ?Alvarez-Sab?in J., Molina C.A. C-Reactive Protein Predicts Further Ischemic Events in First-Ever Transient Ischemic Attack or Stroke Patients With Intracranial Large-Artery Occlusive Disease. Stroke. – 2003. – 34: 2463-2468.
5. Arenillas J.F., Molina C.A., Montaner J. et al. Progression and Clinical Recurrence of Symptomatic Middle Cerebral Artery Stenosis. A Long-Term Follow-Up Transcranial Doppler Ultrasound Study. Stroke. – 2001. – 32: 2898-2832.
6. Barnett H.J.M. Hemodynamic cerebral ischemia: an appeal for systematic data gathering prior to a new EC/IC trial. Stroke. – 1997. – 28: 1857-1860.
7. Carr S., Farb A., Pearce W.H., Virmani R., Yao J.S.T. Atherosclerotic plaque rupture in symptomatic carotid artery stenosis. J Vasc Surg. – 1996. – 23: 755-766.
8. Cote R., Wolfson C., Solymoss S. et al. Hemostatic Markers in Patients at Risk of Cerebral Ischemia. Stroke. – 2000. – 31(8): 1856-1862.
9. Derdeyn C.P., Grubb R.L.Jr., Powers W.J. Cerebral hemodynamic impairment: Methods of measurement and association with stroke risk. Neurology. – 1999. – 53(2): 251-251.
10. Derdeyn C.P., Yundt K.D., Videen T.O. et al. Temporal stability of hemodynamic stage in patients with carotid occlusion. J Neurosurg. – 1998. – 88: 196A-197A.
11. Feeley T.M., Leen E.J., Colgan M.P. et al. Histologic characteristics of carotid artery plaque. J. Vasc. Surg. – 1991. –13: 719-724.
Полный список литературы, включающий 31 пункт, находится в редакции.