Article types:
Clinical studies
Эффективность фондапаринукса в лечении острого коронарного синдрома:
данные OASIS-5 и OASIS-6*
Антикоагулянтная терапия широко используется в лечении острого коронарного синдрома (ОКС). В целях оптимизации результатов лечения антикоагулянты должны идеально сочетать высокий антитромботический эффект с низким риском развития кровотечения. Нефракционированный гепарин (НФГ) внутривенно применяется в клинической практике уже более 50 лет и приводит к уменьшению повторных ишемических событий у пациентов с ОКС, но за счет развития кровотечения риск остается высоким. Эноксапарин по сравнению с НФГ в большей степени снижает частоту ишемических событий, также повышая при этом геморрагический риск. Таким образом, повышение антитромботической эффективности применяемых до настоящего времени препаратов было достигнуто ценой увеличения геморрагических осложнений.
При использовании эноксапарина в лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) без элевации сегмента ST вероятность смерти или нефатального ИМ уменьшается на 16% по сравнению с применением НФГ (относительный риск [ОР] 0,84; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,76-0,92). Но смертность как отдельный показатель не снижается, и увеличивается риск развития кровотечения на 25% (ОР 1,25; 95% ДИ 1,04-1,50) [1].
Другой низкомолекулярный гепарин (НМГ) – ревипарин – снижает риск развития повторного инфаркта и смертности среди больных ИМ с элевацией сегмента ST по сравнению со стандартным лечением, но также увеличивает риск развития опасных для жизни кровотечений [2]. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии связано с повышенным риском развития ИМ и смерти [3, 4].
Фондапаринукс
Фондапаринукс (Arixtra®, GlaxoSmithKline) является синтетическим пентасахаридом, который избирательно связывается с антитромбином и приводит к быстрому и предсказуемому ингибированию Ха фактора. При подкожном введении фондапаринукс обладает 100% биодоступностью, в течение 25 минут достигая половины максимальной концентрации в плазме крови. Период полувыведения составляет 17 часов [5]. Фондапаринукс может применяться в виде инъекции один раз в сутки без необходимости лабораторного контроля. Препарат выводится преимущественно почками и не показан больным с уровнем креатинина сыворотки крови более 3 мг/дл. Применение фондапаринукса у больных с почечной недостаточностью (ПН) не изучалось.
В клинических исследованиях с участием более чем 13 тыс. пациентов продемонстрирована эффективность фондапаринукса в профилактике венозных тромбоэмболий у широкого спектра терапевтических и хирургических больных.
Метаанализ четырех крупных рандомизированных исследований, включавших 7 344 пациента, перенесших большие ортопедические операции, показал, что применение фондапаринукса снизило возникновение всех венозных тромбоэмболий приблизительно на 50% по сравнению с использованием эноксапарина [6]. В исследовании с участием 4 418 пациентов результаты применения фондапаринукса не уступали лечению эноксапарином при тромбозе глубоких вен и были не хуже, чем при использовании НФГ при тромбоэмболии легочной артерии [7, 8]. Предварительные исследования у пациентов с ОКС с и без элевации сегмента ST, в том числе у больных с чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ), показали, что применение фондапаринукса в дозе 2,5 мг/дл является наиболее подходящим [9-11].
Исследование OASIS-5
Основные цели
OASIS-5 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали исходы лечения фондапаринуксом и эноксапарином у больных с ОКС без элевации сегмента ST. Цель исследования – продемонстрировать сопоставимую с эноксапарином эффективность фондапаринукса в предотвращениии смерти, ИМ, рефрактерной ишемии к 9-му дню. Основной задачей оценки безопасности было выявить преимущества фондапаринукса в снижении больших кровотечений. И, в результате, установить преимущество фондапаринукса перед эноксапарином в отношении сложной конечной точки (включающей смерть, ИМ, рефрактерную ишемию и большие кровотечения) с определением соотношения эффективность/безопасность [12, 14].
В исследовании приняли участие 20 078 пациентов с ОКС без элевации сегмента ST из 576 лечебных центров 41 страны. Включали больных с симптомами ОКС, возникшими в течение последних 24 часов при наличии, по крайней мере, двух из трех следующих критериев:
• возраст 60 лет и старше;
• уровень тропонина или MB фракции креатинфосфокиназы, превышающие верхнюю границу нормы;
• изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии миокарда.
Критериями исключения служили противопоказания к применению НМГ, перенесенный геморрагический инсульт в предшествующие 12 месяцев, тяжелая ПН (уровень креатинина ? 3 мг/дл или 265 мкмоль/л), наличие других, помимо ОКС, показаний к антикоагулянтной терапии, пациенты с выполненной реваскуляризацией по поводу коронарных событий.
Дозировка и применение препарата
Фондапаринукс назначали в дозе 2,5 мг один раз в сутки подкожно в течение 8 дней или до выписки из стационара, с плацебо эноксапарина – два раза в день. Эноксапарин вводили в дозе 1 мг/кг подкожно два раза в день или один раз в сутки пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а также плацебо фондапаринукса – один раз в день. Эноксапарин применяли в течение 2-8 дней или до достижения клинической стабилизации согласно существующим рекомендациям. Коронароангиографию и реваскуляризацию выполняли в зависимости от клинического состояния пациента и по усмотрению лечащего кардиолога.
Результаты исследования
Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти, ИМ и рефрактерной ишемии в первые 9 суток наблюдения. В качестве первичной конечной точки по безопасности выступала частота больших кровотечений в те же сроки. Наблюдение продолжалось 90-180 суток. Кровотечение, которое закончилось смертельным исходом, а также внутричерепное, забрюшинное, внутриглазное кровотечения, требующее возмещения двух доз эритроцитов или более или приводящее к падению гемоглобина не менее чем на 3 г/дл, считалось большим. Клинически значимое кровотечение, не отвечающее этим критериям, но приводившее к прерыванию лечения как минимум на 24 часа, расценивалось как небольшое.
Вторичной конечной точкой были отдельные составляющие первичной точки, оцененные самостоятельно через 30 дней, а также в конце исследования (180 дней). Основной исход (смерть, повторный инфаркт, рефрактерная ишемия) и комбинация смерти и реинфаркта также оценивались через 30 и 180 дней. В исследовании OASIS-5 впервые систематически учитывали возникновение тромбоза катетера.
Критерий не меньшей эффективности (noninferiority margin) был получен из предшествующего метаанализа пациентов с ОКС, продемонстрировавшего превосходство добавления к лечению НФГ/НМГ над аспирином [16]. Было показано, что при использовании НФГ/НМГ риск развития ИМ и смерти снизился примерно наполовину (OР 0,53; 95% ДИ 0,39-0,73). Среди пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, риск развития коронарных событий был почти в два раза выше (OР 1,89; 95% ДИ 1,37-2,63).
В стационаре более 97% пациентов получали аспирин, 67% – клопидогрель, b-блокаторы – более чем 87%, гиполипидемическую терапию проводили почти у 80% пациентов.
Первичная конечная точка в исследовании отмечалась у 5,8% пациентов (579 из 10 057) группы фондапаринукса в сравнении с 5,7% (573 из 10 021) группы эноксапарина (ОР 1,01; 95% ДИ 0,90-1,13). Исследователи пришли к выводу, что фондапаринукс был не менее эффективен в сравнении с эноксапарином в предупреждении возникновения смерти, повторного инфаркта и рефрактерной ишемии. Было отмечено достоверное снижение смертности в течение 30 дней при применении фондапаринукса по сравнению с эноксапарином (2,9 против 3,5%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97; р = 0,02). К концу исследования установлено незначительное, но достоверное уменьшение случаев возникновения инсульта при применении фондапаринукса. Среди тех, кому проведено ЧКВ в течение 8 дней после рандомизации, отмечалось достоверное увеличение числа катетер-ассоциированных тромбозов (0,4 против 0,9%; ОР 3,59; 95% ДИ 1,64-7,84; р = 0,001), но различий в числе случаев смерти, реинфаркта и инсультов не было (7,4 против 7,4%; ОР 1,00; 95% ДИ 0,83-1,20; р = 0,99).
«Большие» кровотечения возникали реже в группе фондапаринукса в сравнении с эноксапарином (2,2 против 4,1%; ОР 0,52; 95% ДИ 0,44-0,61; р < 0,001). Отмечено меньшее количество эпизодов всех видов кровотечений, в том числе смертельных, «больших» кровотечений по критериям TIMI и общих кровотечений. Преимущество фондапаринукса в снижении геморрагических осложнений сохранялось на протяжении всего исследования. Независимо от лечения, у пациентов, перенесших кровотечение (большое и малое), более высоким был уровень смертности (13,2 против 2,8%), риск развития ИМ (11,9 против 3,6%) или инсульта (3,5 против 0,7%). Предположительно, разница в показателях смертности, наблюдаемая между двумя группами, обусловлена различиями в частоте кровотечений.
Исследование OASIS-6
Основные цели
OASIS-6 – рандомизированное двойное слепое исследование у больных с ОИМ с элевацией сегмента ST. Основной задачей было оценить эффективность фондапаринукса в предотвращении смерти или повторного ИМ в течение 30 дней в сравнении со стандартной терапией [13]. В исследовании приняли участие 12 092 пациента, отобранные в 447 центрах 41 страны с сентября 2003 г. по сентябрь 2005 г. Рандомизация участников была проведена на основании необходимости использования НФГ. В первую группу вошли пациенты без каких-либо показаний для гепаринотерапии (например, получавшие фибрин-неспецифичные тромболитики), больные, кому НФГ был показан (первичное ЧКВ или введение фибринспецифичного тромболитика) – во вторую. Не отмечено значимых различий между двумя группами в исходных данных. Тем не менее, у пациентов первой группы реже применялись аспирин, тиенопиридины, предшествующая реваскуляризация.
Использование сопутствующей терапии было достаточно высоким: большинство пациентов получали аспирин, более 80% – принимали b-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. НФГ после рандомизации дополнительно назначали 11% больных в обеих группах. Безопасность оценивалась по частоте тяжелых кровотечений и, как в OASIS-5, по соотношению польза/риск, включавшему показатель смертности, реинфаркта и кровотечения.
В исследование включали пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST в течение 24 часов от момента развития симптомов. После получения результатов исследовния CREATE временное окно было сокращено до 12 часов от начала заболевания [2]. В исследовании CREATE показано, что антитромботическое лечение ревипарином было значительно более эффективным в ранние сроки после появления симптомов, в то время как при введении препарата спустя 8 часов после появления симптомов преимуществ отмечено не было.
Больные с наличием противопоказаний к использованию антикоагулянтной терапии, в том числе лица с высоким риском развития кровотечения (например, с уровнем креатинина ? 3 мг/дл [265 мкмоль/л]), из исследования исключались. В отличие от OASIS-5, предшествующая реваскуляризация не являлась критерием исключения. Таким образом, в исследование включали пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST, получавших любой вид реперфузии (в том числе механическую), а также тех, кто не получал никакого реперфузионного лечения.
Дозировка и применение препарата
Пациенты первой группы получали фондапаринукс в дозе 2,5 мг или плацебо один раз в сутки слепым методом в течение 8 дней или до выписки из стационара. Больные второй группы получали первую дозу фондапаринукса внутривенно, а последующие – подкожно с такой же продолжительностью терапии. Часть пациентов второй контрольной группы получали НФГ 60 МЕ/кг болюсно с последующей инфузией 12 МЕ/кг в час в течение 24-48 часов с поддержанием активированного тромбопластинового времени в терапевтическом диапазоне (в 1,5-2 раза выше исходного). В группе фондапаринукса были использованы эквивалентные болюсы и инъекции плацебо. Пациенты второй группы, которым было проведено первичное ЧКВ, получали одну болюсную инъекцию фондапаринукса/НФГ перед процедурой. Последующие дозировки были изменены в зависимости от использования НФГ перед рандомизацией или введения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов гликопротеина. В протоколе исследования рекомендовано применение стандартных НФГ в обеих группах, если после рандомизации требовалось проведение ЧКВ.
Результаты исследования
Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смертности и повторного ИМ на 30-е сутки исследования. Эти же события, развившиеся на 9-е сутки и в конце исследования, определялись как вторичная конечная точка. Кровотечения были классифицированы по шкале TIMI (тяжелые, малые и другие), а также как большие и малые (по аналогии исследования OASIS-5).
Первичная конечная точка – смерть или повторный ИМ были достоверно ниже как на 9-й, так и 30-й день в группе фондапаринукса. Абсолютное снижение риска составило 1,5%. Преимущество фондапаринукса сохранялось до конца исследования (3-6 месяца). Показатели смерти и повторного инфаркта миокарда, оцененные отдельно, также были значительно ниже. Снижение общей смертности обусловлено уменьшением смертности от сердечно-сосудистых событий [13]. Между исследуемыми группами не было отмечено существенного различия в частоте рефрактерной ишемии.
Эффект фондапаринукса отмечался во всех подгруппах, кроме двух исключений. Во-первых, результат лечения зависел от типа реперфузии. Снижение смерти и реинфаркта на фоне применения фондапаринукса наблюдалось у пациентов, не получавших реперфузионного лечения, и у тех, кто получал фибринолитическую терапию [17], но не в группе первичного ЧКВ (6,0 против 4,9% в группе плацебо; ОР 1,24; 95% ДИ 0,95-1,63; р = 0,12; р для гетерогенности = 0,04). Кроме того, было отмечено увеличение числа тромбозов направляющего катетера у пациентов, получавших фондапаринукс, которым проведено первичное ЧКВ. Эти различия не наблюдались у пациентов, получавших НФГ до процедуры. Во-вторых, наибольший эффект фондапаринукса в снижении смерти и реинфаркта отмечался у пациентов с более высоким риском по шкале GRACE (? 112) (14,5 против 18,0%; ОР 0,79; 95% ДИ 0,70-0,90; р < 0,001), без очевидных преимуществ у больных низкого риска (4,6 против 4,3%; ОР 1,07; 95% ДИ 0,84-1,36; р = 0,57; р для гетерогенности = 0,03).
Было несколько меньше больших кровотечений (TIMI) – 1 против 1,3% и тяжелых кровотечений (как в OASIS-5) – 1,8 против 2,1% у пациентов, получавших фондапаринукс по сравнению с контролем, хотя эти различия не были статистически достоверными. Не было значимых различий в кровотечениях у больных в группе первичного ЧКВ (НФГ – 9; фондапаринукс – 16), а также в количестве внутричерепных кровоизлияний.
Заключение
У больных с ОКС без элевации сегмента ST эффект от применения фондапаринукса не уступал эноксапарину в снижении количества летальных случаев, ИМ или рефрактерной ишемии на 9-й день исследования, но был эффективнее эноксапарина в уменьшении смертности на 30-й день. Количество больших кровотечений было значительно ниже в группе фондапаринукса на протяжении всего исследования. Это позволило улучшить выживаемость на протяжении 6 месяцев. У больных с ОИМ с элевацией сегмента ST, которым не проводили ЧКВ, введение фондапаринукса значительно снизило количество смертельных исходов и ИМ без увеличения количества случаев кровотечений. Применение фондапаринукса было связано со снижением смертности на протяжении всего исследования. Наилучший эффект фондапаринукса отмечался у больных с ОКС с элевацией сегмента ST высокого риска. Среди больных с ОКС без элевации сегмента ST, которым проводили ЧКВ во время терапии фондапаринуксом, риск развития ишемических событий был подобен риску при введении препарата сравнения, а количество массивных кровотечений снижалось примерно наполовину. Применение фондапаринукса при первичном ЧКВ не дает дополнительных преимуществ перед обычной терапией и связано с повышенным риском возникновения катетер-ассоциированного тромбоза. Этого можно избежать с помощью дополнительного введения НФГ, без увеличения риска кровотечений.
Результаты OASIS-5 и OASIS-6 демонстрируют, что соотношение польза/риск при применении фондапаринукса лучше, чем при использовании эноксапарина у больных с ОКС без элевации сегмента ST, и лучше, чем обычное лечение у больных с ОКС с элевацией сегмента ST, которым не выполнялось первичное ЧКВ.
Комментарий эксперта
Улучшение эффективности без увеличения больших кровотечений при применении фондапаринукса
Общим в обоих исследованиях OASIS является то, что применение фондапаринукса имеет равную или более высокую антитромботическую эффективность у больных с ОКС с и без элевации сегмента ST без увеличения геморрагических осложнений. Кровотечения, ассоциированные с худшими исходами, такими как смерть, ИМ и инсульт, являются независимыми предикторами риска [3]. Механизмы, посредством которых даже незначительные кровотечения приводят к смерти, а также другим серьезным тромботическим исходам, остаются неясными. Потенциальные объяснения включают неблагоприятные последствия кровотечений (например, гипотония), их лечения (трансфузионная терапия), версии о реактивной активации свертывания крови, прекращение антитромботической терапии [3]. В исследованиях OASIS-5 и OASIS-6 подтверждено, что применение фондапаринукса по сравнению с НФГ или эноксапарином снижает смертность, возникновение ИМ или инсульта на 9%, кровотечений – на 33% к 30-му дню [18].
Свойства фондапаринукса, объясняющие уменьшение кровотечений
Фондапаринукс является синтетическим пентасахаридом, который обратимо связывается с антитромбином с высокой афинностью. В результате этого комплекс пентасахарид-антитромбин необратимо ингибирует Ха фактор. НФГ и некоторые длинные цепи эноксапарина (и других НМГ) ингибируют также и IIа фактор. Отсутствие ингибирования тромбина фондапаринуксом может быть одним из потенциальных объяснений снижения количества кровотечений при его применении. Однако последнее объяснение несовместимо с фактом увеличения количества кровотечений, наблюдаемым при применении эноксапарина по сравнению с НФГ, хотя эноксапарин вызывает меньшую ингибицию тромбина, чем НФГ [19, 20]. Это, скорее всего, объясняется тем, что стандартные дозы эноксапарина, оцененные в OASIS-5, достигают существенно большего антитромботического эффекта, чем применение фондапаринукса в дозе 2,5 мг/сут [21]. Эноксапарин по сравнению с фондапаринуксом 2,5 мг/сут не увеличивает вероятность возникновения кровотечений при введении в дозах, которые обычно используются для профилактики венозной тромбоэмболии (как правило, 30 мг два раза в день или 40 мг один раз в день) [6]. Вполне возможно, что доза эноксапарина 1 мг/кг два раза в день у больных с ОКС превышает необходимую для оптимального ведения больных с ОКС. Тем не менее, эффективность более низких доз эноксапарина не была оценена в рандомизированных исследованиях для лечения ОИМ. Среди пациентов, перенесших ЧКВ, применение более низкой дозы эноксапарина, чем традиционно используемые (0,5 мг/кг), было связано с уменьшением больших кровотечений [22], однако в исследовании препарата в дозе 0,5 мг/кг прекращено досрочно из-за опасений увеличения смертности (1,0 против 0,4% НФГ; ОР 3,35; 95% ДИ 0,92-12,2; р = 0,07).
Применение фондапаринукса у пациентов, которым выполнено ЧКВ
У пациентов, перенесших инвазивные процедуры в исследованиях OASIS, применение фондапаринукса не улучшает результаты первичной эффективности, хотя уменьшает количество массивных кровотечений [18]. Контактный путь активации, вызванный воздействием катетеров во время интервенционных процедур, является возможным объяснением увеличения количества случаев катетер-ассоциированного тромбоза при применении фондапаринукса [21]. В отличие от НФГ (и, в меньшей степени, эноксапарина), фондапаринукс не предотвращает контактную активацию свертывания крови. Таким образом, сопутствующее назначение НФГ, который блокирует контактную активацию благодаря ингибированию XIa и XIIa факторов, должно снизить вероятность развития катетер-ассоциированного тромбоза. Данные исследований OASIS подчеркивают важность адъювантного использования НФГ. В целом, в исследованиях OASIS ЧКВ было проведено 6 634 пациентам, 612 из которых открыто получали НФГ во время процедуры. Это практически ликвидировало возникновение катетерного тромбоза. Нерешенным вопросом является подбор оптимальной дозы добавочного болюса НФГ при ЧКВ у больных, леченных фондапаринуксом. Этот вопрос будет решаться в рамках исследования FUTURA (Тhe Fondaparinux Trial with unfractionated heparin during Revascularization in Acute Coronary Syndromes) – клиническое исследование OASIS-8, в котором пациенты с ОКС, получающие фондапаринукс при ранней инвазивной стратегии, будут рандомизированы (слепым методом) для получения рекомендованных к применению низких доз гепарина под контролем АЧТВ или эмпирической дозы (50-60 МЕ/кг). Привлекательной альтернативой применению НФГ может быть использование бивалирудина, изучение которого показало безопасность и эффективность при назначении больным ОКС при ЧКВ [23, 24]. В исследованиях бивалирудин использовался в качестве монотерапии. При его приеме отмечалось уменьшение больших кровотечений (по сравнению с НФГ/эноксапарином и ингибиторами IIb/IIIa рецепторов гликопротеина) без снижения клинической эффективности.
Также продолжается исследование SWITCH III (Switching From Fondaparinux to Bivalirudin or Unfractionated Heparin in ACS Patients Undergoing PCI).
Обзор за 5 лет
Для лечения больных с ОКС используется несколько препаратов. Для ведения пациентов с ОКС без элевации сегмента ST Американской ассоциацией сердца/Американским колледжем кардиологии рекомендуется применение фондапаринукса (класс рекомендаций 1А) как при инвазивной, так и консервативной тактике (не одобренные FDA по этому показанию) [25]. Европейское общество кардиологов рекомендовало применение фондапаринукса в качестве предпочтительного антикоагулянта, когда делается выбор между инвазивной и консервативной стратегией (одобрен Европейским агентством по оценке лекарственных средств [EMEA]) по этому показанию) [26]. Мы ожидаем, что фондапаринукс заменит эноксапарин как антикоагулянт первого выбора во всем мире для ведения пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. У пациентов, требующих немедленного вмешательства (например, при кардиогенном шоке), наиболее предпочтительным антикоагулянтом по-прежнему будет НФГ. Также будет использоваться бивалирудин [23]. Для пациентов с ОИМ с элевацией сегмента ST применение как фондапаринукса, так и эноксапарина будет иметь значение в фармакологической реперфузии, однако как НФГ, так и бивалирудин более предпочтительны при ЧКВ [24]. Увеличивается значение отрицательных последствий кровотечения у больных с ОКС. Хотя при применении фондапаринукса и бивалирудина геморрагические осложнения становятся менее важной проблемой, фактически нет основанной на доказательной базе стратегии ликвидации последствий применения этих препаратов в случае сильного кровотечения. Следовательно, большая часть научных исследований в данном направлении в ближайшем будущем будет посвящена разработке антитромботических препаратов, сохраняющих или повышающих эффективность при минимизации риска развития кровотечения. Хотя факторы Ха и IIa (тромбин) остаются главной мишенью для новых антикоагулянтов, разработка новых препаратов будет определяться в первую очередь их безопасностью и простотой использования, а не факторами, которые они ингибируют. Таким образом, при дальнейших фармацевтических разработках основное внимание будет уделяться препаратам с предсказуемой реакцией на дозы (отпадет необходимость в лабораторном мониторинге), удобными в назначении (например, пероральные и длительного действия) и имеющих отличные характеристики безопасности.
1 Hamilton General Hospital, Hamilton, ON, Canada.
* Статья печатается в сокращении. Впервые опубликована в журнале Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009, Vol. 7, № 3, р. 241?249.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается при поддержке компании
ООО « ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина».
AXTR/10/UA/31.05.2010/3540
Статья печатается при поддержке компании
ООО « ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина».
AXTR/10/UA/31.05.2010/3540
1 Hamilton General Hospital, Hamilton, ON, Canada.
* Статья печатается в сокращении. Впервые опубликована в журнале Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009, Vol. 7, № 3, р. 241?249.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
