Article types:
News
Диабет и сердце: результаты передовых клинических исследований
Более интенсивный контроль гликемии снижает частоту нефатального инфаркта миокарда, но не влияет на смертность от всех причин
Такой вывод был сделан авторами метаанализа, опуб-ликованного в конце 2009 г. в журнале Lancet (Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S., Sivakumaran R., Nethercott S., Preiss D., Erqou S., Sattar N.: Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 373: 1765-1772, 2009). Данный мета-анализ включал 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), участие в которых в общей сложности приняли 33 040 человек. Исследования различались по критериям включения; средний возраст участников составил 62 года, 62% из них – мужчины. На момент включения в исследование средняя длительность сахарного диабета (СД) у пациентов составляла около 8 лет. Целью метаанализа было сравнение влияния на частоту кардиоваскулярных событий и смертность более жесткого контроля гликемии по сравнению с традиционным. Основные исходы, интересовавшие авторов метаанализа, включали осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе – нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и коронарную смерть (смерть от ИБС), а также смертность от всех причин. В качестве вторичных исходов рассматривали инсульт, сердечную недостаточность (СН) и гипогликемию.
Полученные в ходе данных исследований результаты продемонстрировали, что на фоне интенсивного конт-роля гликемии закономерно отмечается более выраженное снижение содержания гликозилированного гемо-глобина (HbА1С) в крови – значения этого показателя были в среднем на 0,9% ниже, чем на фоне традиционного контроля гликемии (6,6 vs 7,5%). Было показано, что интенсивный контроль гликемии у пациентов с СД ассоциирован со стойким, статистически достоверным снижением частоты нефатального ИМ (ОР 0,83, 95% ДИ 0,75-0,93), однако он существенно не сказался на показателе смертности от всех причин (ОР 1,02, 95% ДИ 0,81-1,06). Была отмечена тенденция к повышению час-тоты развития СН на фоне интенсивного контроля гликемии, режим которого включал применение тиазолидиндионов; интенсивный гликемический контроль также был ассоциирован с повышением риска развития гипогликемии, в том числе – выраженной. На основании доступных результатов при проведении этого анализа было невозможно оценить влияние на частоту данных событий индивидуальных характеристик пациента (в том числе возраста, длительности СД, сердечно-сосудистого анамнеза, проведения другой сопутствующей терапии и др.).
Полученные данные позволили авторам метаанализа сделать вывод о том, что интенсивный контроль гликемии, обеспечивающий снижение уровня HbА1С в крови до 7% (различие по сравнению с традиционной сахаро-снижающей терапией составляет примерно 1%), обусловливает умеренное снижение частоты нефатального ИМ у пациентов с СД.
Комментарий ассоциированного редактора журнала Clinical Diabetes, профессора Майкла Пиньона (Michael Pignone) 1:
– Вопрос о том, может ли интенсивный контроль гликемии обеспечить снижение частоты кардиоваскулярных событий у пациентов с СД 2-го типа, всегда порождал большое количество дискуссий и противоречий. В ходе эпидемиологических исследований было продемонстрировано наличие стойкой взаимосвязи между уровнем контроля гликемии и риском кардиоваскулярных событий (Stratton I.M. et al., 2000). Основываясь на факте наличия такой взаимосвязи, многие полагали, что терапевтические вмешательства, направленные на оптимизацию контроля гликемии, должны будут привести к снижению частоты кардиоваскулярных событий. Однако публикация результатов исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), показавших, что более интенсивный режим контроля гликемии (целевой уровень HbА1С < 6%) ассоциирован с повышением риска кардиоваскулярной смерти и смерти от всех причин, поставила вопрос о том, действительно ли терапевтические вмешательства, направленные на достижение более жесткого контроля гликемии, положительно влияют на состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД (Gerstein H.C. et al., 2008).
С момента публикации результатов исследования ACCORD ученые предпринимали попытки обобщить имеющуюся информацию посредством выполнения сис-тематических обзоров и метаанализов, предметом которых как раз и являлся вопрос о том, способствует ли интенсивный контроль гликемии снижению частоты кардио-васкулярных событий у пациентов с СД (Manucci E. et al., 2009). В данном контексте систематические обзоры и метаанализы характеризовались несколькими важными преимуществами: во-первых, в них были включены все доступные и достойные рассмотрения доказательства, позволяющие более точно и детально оценить профилактические эффекты контроля гликемии, чем любое одинарное исследование, а во-вторых – они предоставили возможность дать систематическую оценку причин гетерогенности результатов, полученных в ходе различных исследований. В качестве недостатков ранее проведенных систематических обзоров и метаанализов можно рассматривать ограничения, обусловленные различиями в характеристиках популяций пациентов, терапевтических вмешательствах, стандартной медицинской помощи или исходах; невозможность преодолеть методологические ограничения индивидуальных исследований и ограниченная способность оценить сопутствующие факторы риска на индивидуальном уровне пациента, что может быть важным для понимания различий в эффектах рассматриваемых терапевтических вмешательств.
Данный метаанализ, выполненный Ray et al., предлагает клиницистам несколько важных новых положений, но вместе с тем тоже имеет ряд серьезных ограничений. На основании данных 5 крупных РКИ, включенных в этот метаанализ, было установлено, что более интенсивный контроль гликемии (по-разному определяемый в различных исследованиях) обусловливает существенное (на 17%) снижение риска нефатального ИМ по сравнению с менее интенсивным, «традиционным» контролем гликемии. Достигнутое различие уровня HbА1С между группами «жесткого» и «традиционного» контроля гликемии, в которых использовали различные терапевтические режимы и разные целевые значения этого показателя, составило в среднем 0,9%. Степень снижения риска нефатального ИМ не различалась в разных исследованиях. Была отмечена небольшая разница между группами в отношении частоты фатальных осложнений ИБС (хотя этот исход не был представлен отдельно) и выявлено небольшое различие в частоте инсульта. Частота смерти от всех причин не различалась между группами, однако доверительный интервал для этого показателя был достаточно широк и отмечалась его гетерогенность в разных исследованиях. Вторичный анализ выявил, что повышение частоты СН отмечалось только на фоне интенсивного режима контроля гликемии, включающего назначение тиазолидиндионов – и это неудивительно, учитывая данные предыдущих систематических обзоров, посвященных применению этих препаратов (Lago R.M. et al., 2007); также был продемонстрирован повышенный риск развития гипогликемии – хорошо извеcтный побочный эффект применения интенсивных режимов контроля гликемии.
Основным ограничением данного метаанализа является невозможность оценить на уровне исследования в целом или на уровне конкретного пациента то, как оп-ределенные характеристики (анамнез кардиоваскулярных событий, пол, возраст, исходный уровень HbА1С и степень его снижения, а также тип использованного режима контроля гликемии) влияют на достигнутую -степень снижения кардиоваскулярного риска. Другие ограничения включают скудные данные об использовании сопутствующей терапии и других лекарственных средств, снижающих кардиоваскулярный риск, их влиянии на снижение абсолютного и относительного риска на фоне использования интенсивного режима контроля гликемии, а также относительно широкие доверительные интервалы для некоторых ключевых исходов (таких как смертность от всех причин).
Несмотря на перечисленные ограничения, данный метаанализ предоставил клиницистам доказательства того, что более интенсивный контроль гликемии у пациентов с СД является умеренно эффективным подходом к снижению частоты нефатального ИМ, в дополнение к его установленным преимуществам в снижении риска микрососудистых осложнений (UKPDS 33, 1998). При использовании интенсивного режима контроля гликемии достигается меньшая степень снижения кардиоваскулярного риска по сравнению с той, которая достигается при терапии статинами (Cholesterol Treatment Trialists’Collaborators, 2008) или при более жестком конт-роле АД (Turnbull F. et al., 2005). Таким образом, возможность интенсивного контроля гликемии у пациентов с СД должна рассматриваться в контексте обязательного применения этих обоснованных терапевтических стратегий снижения кардиоваскулярного риска, имеющих солидную доказательную базу.
Рассмотренные в данном метаанализе исследования включали различный диапазон исходных уровней HbА1С и целей лечения. С учетом совокупности всех имеющихся доказательств представляется вполне обоснованным, что целевой уровень HbА1С в настоящее время составляет 7,0%; риск гликемии при таком целевом значении данного показателя низок и достигается при использовании таких же режимов контроля гликемии, какие применялись в рассмотренных исследованиях. Для того чтобы в дальнейшем оптимизировать клинические подходы к контролю гликемии, требуется выполнение метаанализов существующих исследований, учитывающих индивидуальные характеристики пациентов и, возможно, проведение дополнительных исследований, в ходе которых можно будет более четко сравнить специфические режимы терапии, включая и риск их побочных эффектов.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 2.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 2.
Исследование ACCORD: более жесткий контроль артериального давления не приводит к значимому снижению частоты кардиоваскулярных событий
ACCORD – РКИ с дополнительным факториальным исследованием, в котором также сравнивали интенсивный и традиционный контроль гликемии (ACCORD Study Group: Cushman W.C., Evans G.W., Byington R.P., Goff D.C. Jr, Grimm R.H. Jr, Cutler J.A., Simons-Morton D.G., Basile J.N., Corson M.A., Probstfield J.L., Katz L., Peterson K.A., Friedewald W.T., Buse J.B., Bigger J.T., Gerstein H.C., Ismail-Beigi F: Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N. Eng. J. Med. 362: 1575-1585, 2010). В -исследовании ACCORD приняли участие 4 733 пациента с СД 2-го типа: лица старше 40 лет с наличием в анамнезе сердечно-сосудистой патологии и больные старше 55 лет без такого анамнеза, но отнесенные к группе высокого кардио-васкулярного риска. Значения систолического артериального давления (САД) у участников исследования на момент включения составляли от 130 до 180 мм рт. ст.; все они принимали 3 или менее антигипертензивных средства. Средний возраст больных составил 62 года; 48% из них – женщины, 60% – лица европеоидной расы, 24% – афро-американцы; у 34% участников отмечали в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания. Среднее значение САД в каждой группе на момент включения составляло 139 мм рт. ст.
Все участники исследования ACCORD были рандомизированы в 2 группы: у одних осуществляли жесткий конт-роль АД (целевое САД < 120 мм рт. ст.), у других – традиционный контроль АД (целевое САД < 140 мм рт. ст.). Эффективность лечения контролировали неослепленным методом: пациентов из группы интенсивного контроля АД обследовали ежемесячно в течение первых 4-х мес, а затем 1 раз в 2 мес; пациенты из группы стандартной терапии были обследованы по окончании 1-го и 4-го мес терапии, а затем – каждые 4 мес (1 раз в 4 мес). Интенсивная антигипертензивная терапия предусматривала повышение дозы принимаемого препарата или добавление нового препарата в том случае, если значения САД на момент визита превышали 120 мм рт ст. В группе стандартного лечения антигипертензивную терапию усиливали (повышали дозу или добавляли новый антигипертензивный препарат) только в том случае, если САД во время одного визита превышало 160 мм рт. ст. или > 140 мм рт. ст. во время двух последовательных визитов; терапию ослабляли, если значение САД составляло < 135 мм рт. ст. во время двух последовательных визитов или < 130 мм рт. ст. во время одного визита. Дизайн исследования был построен таким образом, чтобы оно имело 90% мощность определения 20% различия в отношении первичной конечной точки исследования – частоты первого ИМ, инсульта или кардиоваскулярной смерти.
Как показал анализ полученных результатов, в течение первого года исследования в группе интенсивной анти-гипертензивной терапии было достигнуто среднее значение САД 119,3 мм рт. ст., в то время как в группе стандартной терапии этот показатель составил 133,5 мм рт. ст. (средняя разница – 14,2 мм рт. ст.). Такие различия были достигнуты за счет более активного использования лекарственных препаратов: пациенты в группе интенсивного контроля АД принимали в среднем 3,4 препарата, а в груп-пе стандартного лечения – 2,1 препарата.
Несмотря на столь выраженные различия в достигнутом уровне АД, ежегодная частота основных исходов в обеих группах достоверно не различалась – она составила 1,87% в группе интенсивного контроля АД по сравнению с 2,09% в группе стандартной терапии (ОР 0,88, 95% ДИ 0,73-1,06, р = 0,20). Вторичные конечные точки включали снижение частоты инсультов (ежегодная частота 0,32 vs 0,53%, ОР 0,59, 95% ДИ 0,39-0,89) и повышение частоты серьезных побочных реакций (3,3 vs 1,3%, р < 0,001).
Смертность была несколько выше в группе интенсивной антигипертензивной терапии (ОР 1,07, 95% ДИ 0,85-1,35), но этот результат оказался статистически недостоверным. Не было выявлено и статистически достоверных взаимодействий между демографическими/клиническими характеристиками и эффективностью интенсивной терапии; вместе с тем, пациенты группы стандартного конт-роля гликемии, уровень HbА1С которых на момент включения в исследование был < 8,0%, по-видимому, получили большие преимущества от интенсивного контроля АД, чем больные, попавшие в группу интенсивного гликемического контроля, или пациенты с HbА1С > 8,0% (р = 0,08 и 0,11 соответственно, для взаимодействия).
На основании полученных результатов авторы исследования ACCORD сделали вывод о том, что у пациентов с СД 2-го типа интенсивная антигипертензивная терапия, подразумевающая достижение целевых значений САД < 120 мм рт. ст., не приводит к снижению частоты кардиоваскулярных событий по сравнению со стандартной антигипертензивной терапией, при которой целевое значение САД составляет < 140 мм рт. ст.
Комментарий ассоциированного редактора журнала Clinical Diabetes, профессора Майкла Пиньона (Michael Pignone) 1:
– До завершения исследования ACCORD клиницистам было доступно только ограниченное количество доказательств, позволяющих принять оптимальное решение в отношении необходимой интенсивности контроля АД у пациентов с СД 2-го типа. Эпидемиологические доказательства убедительно свидетельствуют о наличии четкой, ступенчатой взаимосвязи между увеличением САД и повышением риска кардиоваскулярных событий у пациентов с СД 2-го типа (Adler A.I. et al., 2000). В исследовании UKPDS (The U.K. Prospective Diabetes Study) было продемонстрировано, что антигипертензивная терапия у пациентов с СД 2-го типа и САД > 150 мм рт. ст. (среднее достигнутое САД – 144 мм рт. ст.) обеспечивает снижение частоты кардиоваскулярных событий на 34% по сравнению с менее агрессивной тактикой ведения, предусматривавшей терапию при САД > 180 мм рт. ст. (среднее достигнутое значение САД – 154 мм рт. ст.) (UKPDS 38, 1998). Субанализ данных, полученных в рамках исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment trial), продемонстрировал снижение частоты кардиоваскулярных событий на 51% у тех пациентов с СД, которые были рандомизированы в группу достижения целевого значения ДАД 80 мм рт. ст. по сравнению с теми больными, для которых в качестве целевого рассматривалось значение ДАД 90 мм рт. ст.
Многие научные общества и организации, выпускающие клинические руководства и рекомендации, уже изменили целевые значения АД для пациентов с СД в сторону их снижения (САД < 130 мм рт. ст., ДАД < 80 мм рт. ст.) на основании имеющихся данных эпидемиологических и результатов ограниченных клинических исследований (American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2010). Но пока все же окончательно неясно, будет ли нацеленность на более низкие целевые значения САД у пациентов с СД ассоциироваться со значимыми клиническими преимуществами, учитывая объективную необходимость прикладывать к их достижению дополнительные усилия: назначать большее количество анти-гипертензивных препаратов или применять их в высоких дозах, что в свою очередь сопряжено с увеличением риска развития побочных реакций. Таким образом, в этом контексте результаты исследования ACCORD, безусловно, особенно важны для разработки последующих клинических руководств и рекомендаций по ведению пациентов с СД 2-го типа.
Хотя результаты исследования ACCORD, касающиеся целевого уровня АД, не являются окончательными и исчерпывающими, они, тем не менее, свидетельствуют о том, что интенсивный контроль АД, подразумевающий достижение целевого значения САД < 120 мм рт. ст., у пациентов с СД 2-го типа не имеет каких-либо четких клинических преимуществ по сравнению с тактикой анти-гипертензивной терапии с целевыми значениями САД < 140 мм рт. ст. Более интенсивная антигипертензивная терапия ассоциирована со снижением риска инсульта (вторичная конечная точка), но она не приводит к снижению общей частоты основных кардиоваскулярных событий – ИМ, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (первичная комбинированная конечная точка). Более интенсивная антигипертензивная терапия также ассоциирована с повышенным риском развития побочных реакций, связанных с жестким контролем АД.
Существует несколько возможных объяснений того, почему более интенсивный контроль АД в исследовании ACCORD не привел к улучшению первичных исходов у пациентов с СД. Во-первых, это могло быть обусловлено тем, что побочные реакции, связанные со снижением АД, нивелировали благоприятные терапевтические эффекты, приводя к отсутствию снижения общей частоты основных кардиоваскулярных событий.
Во-вторых, вполне возможно, что более интенсивный контроль АД действительно обеспечивает умеренные преимущества, но исследователи не обнаружили статистически значимых результатов, поскольку исследование не имело достаточной мощности для того, чтобы обнаружить эффекты столь небольшого масштаба. Определение истинного снижения риска на 10% потребовало бы проведения гораздо более масштабного исследования или большей абсолютной частоты анализируемых основных событий среди участников. Проведение дополнительного моделирования потребовало бы и выяснения вопроса о том, обеспечило бы снижение ОР основных кардиоваскулярных событий на 10% существенные абсолютные клинические преимущества, достаточные для того, чтобы оправдать дополнительные затраты и усилия (как со стороны самих пациентов, так и со стороны системы здравоохранения) по достижению интенсивного контроля АД.
В-третьих, в качестве возможного объяснения отсутствия снижения общей частоты основных кардиоваскулярных событий на фоне более интенсивного контроля АД может рассматриваться и гипотеза о том, что более интенсивное снижение АД может быть благоприятно для одних пациентов, а для других – нет.
Интерпретация субгрупповых эффектов в любом исследовании всегда должна проводиться с осторожностью. В данном исследовании отсутствие эффекта очевидно было относительно постоянным в различных подгруппах, за исключением того, что пациенты, которые были рандомизированы в группу интенсивного контроля гликемии, по-видимому имели меньший эффект от снижения АД, чем те, которые были рандомизированы в группу стандартного контроля гликемии. Можно предположить, что сочетание интенсивного контроля гликемии и жесткого контроля АД может увеличить риск развития побочных реакций и нивелировать любые преимущества от снижения АД. Точно так же оказалось, что пациенты с исходным уровнем HbА1С < 8% получили больше преимуществ от снижения АД, чем те, у кого исходные уровни HbА1С были более высокими.
Должны ли результаты исследования ACCORD изменить наш подход к контролю АД у пациентов с СД? Ряд организаций, издающих клинические рекомендации и руководства, основываясь преимущественно на результатах исследований по оценке эпидемиологической взаимосвязи между уровнем АД и частотой кардиоваскулярных событий и данных о высоком абсолютном риске сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с СД (American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2010), указывают, что у пациентов с СД следует стремиться к снижению САД < 130 мм рт. ст. Другие организации, в свою очередь, используют эти рекомендации для разработки мер по оценке качества оказания ме-дицинской помощи пациентам с СД (см., например, http://www.ncqa.org/tabid/139/Default.aspx.).
Результаты исследования ACCORD свидетельствуют о наличии весьма незначительных преимуществ от очень интенсивного контроля АД (целевое значение САД < 120 мм рт. ст.; актуальное среднее значение САД – 119 мм рт. ст.) по сравнению с умеренным контролем АД (целевое значение САД < 140 мм рт. ст.; актуальное среднее значение – 133,5 мм рт. ст.).
Следует отметить, что в реальной клинической практике достижение даже умеренного контроля АД может быть очень трудным и сопряжено с затратами значительных ресурсов. Учитывая огромную потребность в модификации факторов риска у пациентов с СД, в настоящее время представляется разумным сосредоточить усилия на достижении в популяции больных с СД умеренного контроля АД (наряду с надлежащим использованием других эффективных подходов к снижению кардио-васкулярного риска, таких как терапия статинами и отказ от курения). Умеренный контроль АД мог бы быть имплементирован в клиническую практику посредством четкого следования алгоритму «стандартной помощи», использованному в исследовании ACCORD (то есть увеличение дозы или добавление нового антигипертензивного препарата в случае, если САД превышает 160 мм рт. ст. при первом визите или составляет > 140 мм рт. ст. во время двух последовательных визитов). Если же у пациентов возникают какие-либо нежелательные реакции в результате низкого АД, следует рассмотреть возможность снижения интенсивности антигипертензивной терапии у таких больных. Должен ли быть уменьшен объем антигипертензивной терапии у асимп-томных пациентов с САД > 130 мм рт. ст., в настоящее время неясно.
Достижение умеренно интенсивного контроля АД на популяционном уровне может потребовать практических шагов по имплементации организационных подходов, позволяющих обеспечить всем пациентам с СД и АГ достаточный доступ к современной антигипертензивной терапии и возможность стать полноправными партнерами врача в своем ведении. Участие пациентов в организованных меро-приятиях по совершенствованию сотрудничества с вра-чами может быть полезным в этом отношении, хотя предыдущие исследования не выявили существенного улучшения контроля АД при имплементации таких моделей (Vargas R.B. et al., 2007).
Выявив весьма ограниченную пользу жесткого конт-роля АД и еще раз акцентировав внимание клиницистов на необходимости достижения умеренно интенсивного контроля АД у пациентов с СД, исследование ACCORD предоставило нам важное руководство для клинической практики.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 4.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 4.
Ведение пациентов со стабильной стенокардией и сахарным диабетом: исследование BARI 2D
BARI 2D (The BARI 2D Study Group: A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 360: 2503-2515, 2009) – многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в которое было включено 2 368 взрослых пациентов (средний возраст составил 62 года) с СД (среднее значение HbА1С – 7,2%) и ИБС. Диагноз ИБС у всех пациентов устанавливали на основании данных ангиографии – при наличии стеноза крупной эпикардиальной артерии более чем на 50% и положительном результате стресс-теста или при стенозе более 70% с наличием клинической симптоматики стенокардии. Критериями исключения служили: необходимость в срочной реваскуляризации миокарда, преимущественное поражение левой коронарной артерии, уровень креатинина > 2 мг/дл, уровень HbА1С > 13%, СН IV ФК, нарушение функции пе-чени, а также реваскуляризация миокарда, перенесенная в течение предшествующих 12 мес.
Главной целью, с которой было спланировано и проведено исследование BARI 2D, явилось сравнение пре-имуществ инвазивной стратегии ведения пациентов сочетанно с СД и ИБС, предусматривающей выполнение коронарной реваскуляризации (аортокоронарного шунтирования (АКШ) или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)) и неинвазивной стратегии ведения, заключавшейся в назначении таким больным оптимальной медикаментозной терапии. Кроме того, в исследовании BARI 2D также сравнивали эффективность у данной категории пациентов терапии инсулиносенситайзерами и инсулинотерапии.
Рандомизацию включенных в исследование пациентов проводили в соответствии с выбором АКШ или ЧКВ как наиболее подходящего для больного планового оперативного вмешательства – решение об этом принимал лечащий врач в каждом конкретном случае на основании клинических данных. В итоге в группу потенциальных кандидатов на проведение АКШ вошли 763 пациента, в группу кандидатов на ЧКВ – 1 605. Затем в каждой из групп проводили 2 независимые рандомизации – как в группе кандидатов на АКШ, так и в группе кандидатов на ЧКВ, пациенты были поделены еще на 2 подгруппы: одним выполняли первичную реваскуляризацию с последующим медикаментозным лечением (АКШ + медикаментозное лечение или ЧКВ + медикаментозное лечение), другие получали только оптимальную фармакотерапию (ОФТ). Кроме того, все указанные подгруппы пациентов были рандомизированы еще на 2 подгруппы в зависимости от проводимой гипогликемической терапии: одних переводили на временную инсулинотерапию, другие получали препараты, повышающие чувствительность периферических рецепторов к инсулину (преимущественно метформин и тиазолидиндионы).
В качестве целевых уровней для всех пациентов рассмат-ривалось снижение содержания в крови НbА1С < 7%, холестерина липопротеидов низкой плотности < 100 мг/дл, достижение АД < 130/80 мм рт. ст. Всем больным также проводилось консультирование, в ходе которого разъяснялась необходимость прекращения курения, уменьшения массы тела и выполнения физических упражнений. Пациентам, рандомизированным в ветвь реваскуляризации миокарда, в течение первых 4-х недедель проводили АКШ или ЧКВ. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ, было установлено в среднем 1,5 стента (34% из них – стенты с лекарственным покрытием, остальные – непокрытые металлические).
Первичной конечной точкой в данном исследовании являлась частота смерти от всех причин; вторичной комбинированной конечной точкой – суммарная частота смертей, случаев ИМ и инсульта. Диагноз ИМ устанавливался при наличии следующих критериев: соответствующая клиническая картина, повышение уровня кардиоспецифичных ферментов в сыворотке крови в 2 раза и более, характерные электрокардиографические изменения или визуализация зон некроза и ишемии при использовании вспомогательных диагностических методов.
Частоту ИМ и инсульта в исследуемых группах оценивали слепым методом. Данные собирали в течение 6 лет до 2008 г., средняя продолжительность наблюдения составила 1,5 года. Исходы анализировали в соответствии с намерением о лечении. Был обнаружен значительный перекрест между группами (42% пациентов в группе фармакотерапии в конечном итоге были подвергнуты процедурам реваскуляризации; 40% больных, принимавших инсулиносенситайзеры, и 11% –получавших временную инсулинотерапию, в итоге также получали препараты, предусмот-ренные другими стратегиями терапии).
Как показал анализ характеристик пациентов, группы кандидатов на АКШ и ЧКВ существенно различались по ряду характеристик. Наиболее важным отличием оказалось то, что поражение 3-х коронарных артерий гораздо более часто отмечалось у пациентов, для которых оптимальным оперативным вмешательством было признано АКШ по сравнению с теми, кому лечащие врачи предпочитали рекомендовать проведение ЧКВ (52 vs 20%). Между группами кандидатов на АКШ и ЧКВ в целом не было выявлено различий по показателям выживаемости между ветвью реваскуляризации миокарда ветвью только медикаментозного лечения (87,8 vs 88,3%, р = 0,97). Что же касается вторичных исходов, то у пациентов из группы кандидатов АКШ, распределенных в подгруппу оперативного лечения, крупные кардиоваскулярные события отмечались достоверно реже, чем у больных, рандомизированных в подгруппу только медикаментозного лечения (22,4 vs 30,5%, р = 0,01). Наибольшее различие было отмечено в отношении частоты нефатальных ИМ (7,4 vs 14,6%). В группе кандидатов на проведение ЧКВ частота крупных кардиоваскулярных событий не различалась между подгруппами реваскуляризации и только медикаментозной терапии (23,0 vs 21,1%; р = 0,15).
Анализ результатов исследования BARI 2D также не выявил каких-либо различий в показателях смертности или частоте крупных кардиоваскулярных событий между подгруппами временной инсулинотерапии и терапии инсулиносенситайзерами. Однако на фоне терапии инсулиносенситайзерами отмечалось меньше нежелательных эффектов и осложнений фармакотерапии, в частности таких как гипогликемия и прибавка массы тела.
На основании полученных данных авторы исследования пришли к выводу о том, что дополнительное проведение ранней реваскуляризации, по-видимому, не улучшает исходы в сравнении только с медикаментозным лечением у пациентов, для которых лечащим врачом на основании клинической картины было принято решение о выполнении ЧКВ. В группе пациентов, которым на основании клинических данных было решено выполнять АКШ, ранняя реваскуляризация снижает частоту нефатальных ИМ, однако не влияет на смертность от всех причин. Применение инсулиносенситайзеров и временной инсулинотерапии оказалось эквивалентным в отношении влияния на исходы, однако лечение инсулиносенситайзерами характеризовалось меньшей частотой побочных эффектов.
Комментарий Бритни Хеберт (Britni Hebert) и Эндрю Сэмпсона (Andrew Sampson) 1:
– Исследование BARI 2D показало, что у пациентов, которые после анализа клинических данных были признаны потенциальными кандидатами на выполнение ЧКВ, проведение реваскуляризации в дополнение к медикаментозному лечению не приводит к улучшению исходов по сравнению с оптимальной фармакотерапией. В группе кандидатов на проведение АКШ данная стратегия обеспечивала снижение риска возникновения осложнений ИБС, преимущественно нефатального ИМ. Однако следует учитывать, что пациенты были распределены в группу АКШ или ЧКВ на основании общего клинического впечатления, и осталось неясным, какие именно специфические характеристики позволяют четко определить ту категорию больных, которые получат наибольшие преимущества от реваскуляризации посредством АКШ. Также осталось невыясненным, какое влияние на наблюдаемые различия в исходах могли оказать какие-либо различия в клинических характеристиках или особенности самой процедуры реваскуляризации.
Исследование BARI 2D было спланировано с целью оценки нескольких клинически значимых конечных точек, однако несколько важных исходов в нем не были изучены. Одним из неоцененных клинически значимых конечных точек является улучшение клинического течения ИБС и уменьшение выраженности ее симптоматики. На момент включения в исследование 82% рандомизированных пациентов имели симптомы стенокардии, однако о влиянии терапевтических вмешательств на ее течение не сообщается. Также в исследовании BARI 2D не было оценено влияние проведения АКШ на состояние когнитивных функций пациентов и их качество жизни. Другие существенные ограничения этого исследования включают недостаточную длительность периода последующего наблюдения и относительно большую широту доверительных интервалов. Оба эти фактора ограничивают чувствительность исследования в отношении достаточно важных различий в лечении.
В исследовании BARI 2D также изучался вопрос о том, какая тактика ведения пациентов с ИБС и СД более эффективна – временная инсулинотерапия или применение инсулиносенситайзеров. Дизайн этого исследования был разработан таким образом, чтобы дать возможность проверить теорию о том, что терапия инсулиносенситайзерами может улучшать кардиоваскулярные исходы по сравнению с временной терапией инсулином, которая основывалась на данных нескольких обсервационных исследований, продемонстрировавших корреляцию между повышенным уровнем инсулина в крови и частотой кардиоваскулярных событий (Kronmal R.A. et al., 2006). Однако в данном исследовании было показано, что обе эти стратегии являются эквивалентными, несмотря на ожидаемое снижение уровня инсулина в крови в подгруппе первичной терапии инсулиносенситайзерами. Хотя вопрос о значении сывороточного уровня инсулина очень интересен и не до конца изучен с научной точки зрения, возможности клинической имплементации этой информации представляются весьма ограниченными.
Результаты исследования BARI 2D полностью согласуются с основными результатами исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), которые свидетельствуют о том, что у па-циентов с СД и стабильной стенокардией не наблюдается клинически достоверных преимуществ в случае, когда первичное ЧКВ проводят в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии (Boden W.E. et al., 2007). В частности, оптимальная медикаментозная терапия оказалась столь же эффективной или даже более эффективной, чем ЧКВ в комбинации с медикаментозной терапией у пациентов без показаний к АКШ, неотложной реваскуляризации или рефрактерной стенокардией. Проведение ЧКВ также может подвергать пациентов неоправданному, излишнему риску осложнений, принимая во внимание необходимость проведения в таком случае длительной антитромбоцитарной терапии (фактор, который не изучался и не оценивался в данном исследовании).
Таким образом, имеющиеся в настоящее время доказательства не поддерживают рутинное выполнение раннего первичного ЧКВ в дополнение к оптимальной фармакотерапии у пациентов со стабильной стенокардией и СД. Это означает, что кардиологам следует задуматься о прекращении практики рутинного выполнения ЧКВ после диагностической ангиографии у пациентов, которые не получали до этого пробную оптимальную медикаментозную терапию. Если ЧКВ выполняется планово, а не в комп-лексе мер по лечению острых состояний, пациентов важно проинформировать о том, что целью такого вмешательства является облегчение клинической симптоматики стенокардии, а не снижение риска ИМ или смерти.
1 Department of Medicine, University of North Carolina School of Medicine.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 1.
Статья печатается в сокращении.Впервые опубликована в журнале Clinical Diabetes, 2010, vol. 28, № 1.
Перевод подготовила Е. Терещенко.
1 Department of Medicine, University of North Carolina School of Medicine.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
