Article types: Overview

Сартаны в лечении артериальной гипертензии, роль олмесартана

В.К. Серкова, Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова
Артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы и наиболее важный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В Украине в 2007 г. в структуре распространенности и заболеваемости хроническими заболеваниями системы кровообращения среди взрослых и подростков на первом месте стоит гипертоническая болезнь (ГБ) (соответственно 46,2% и 41,7%), к тому же среди больных с АГ – 4,8 млн лиц работоспособного возраста. По данным 2007 г., стандартизированный по возрасту показатель распространенности АГ среди городского населения Украины составил 29,3%: среди мужчин – 32,5%, среди женщин – 25,3%. В сельской популяции частота АГ несколько выше и составляет 36,3%: среди мужчин – 37,9%, среди женщин – 35,1% [3].
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений возрастает с повышением артериального давления (АД). Продолжительность жизни 35-летнего мужчины с АД 150/100 мм рт. ст. на 16,5 лет меньше, чем у такого же мужчины с АД 120/80 мм рт. ст. В то же время из всех существующих факторов риска контроль АД является самым доступным способом профилактики сердечно-сосудистых осложнений [12, 25]. Проведенный метаанализ выявил линейную зависимость между сердечно-сосудистым и цереброваскулярным риском, с одной стороны, и повышением систолического АД (САД) – с другой [7]. Установлено, что повышение САД на каждые 20 мм рт. ст. ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска в 2 раза у пациентов в возрасте 40-60 лет [23]. Исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда (ИМ) [46].
Положительное влияние снижения АД у пациентов, страдающих АГ, на уменьшение заболеваемости и смертности было продемонстрировано в нескольких исследованиях. Показано, что лечение АГ сокращало количество инсультов на 35-40%, ИМ – на 20-25%, развития сердечной недостаточности (СН) – более чем на 50% [12, 25].
В последние десятилетия ХХ ст. были получены убедительные доказательства, свидетельствующие о роли повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и особенно в тканях. Высокая активность ренина и повышение уровня ангиотензина II (АII) плазме крови расцениваются как показатели неблагоприятного прогноза у больных с АГ и у пациентов с хронической СН. АII является мощным вазоконстриктором и основным элементом РАС, которая играет основную роль в регуляции АД [9, 10]. Повышение уровня АII в крови является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что у больных ГБ с высокой активностью ренина риск ИМ увеличивается в 4 раза [10]. Кроме АПФ-зависимого пути превращения АI в АII существуют альтернативные пути с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеиназ. Наибольшая активность этих ферментов определяется в тканях миокарда.
АII играет главную роль в повреждении органов-мишеней. Он вызывает вазоконстрикцию, эндотелиальную дисфункцию, ремоделирование сосудов, в том числе экстра- и интракраниальных, способствует развитию АГ, атеросклероза, апоптоза (гибели клеток). АII принимает участие в развитии гипертрофии миокарда, его фиброза, является фактором риска развития СН и ИМ. Он стимулирует секрецию альдостерона, ухудшает клубочковую фильтрацию, влияет на степень протеинурии [32].
Действие АII реализуется через АТ1- и АТ2-рецепторы, влияние которых противоположно. AT1-рецепторы оказывают преимущественно отрицательное воздействие – они ответственны за вазоконстрикцию, увеличивают реабсорбции Na, усиливают оксидативный стресс, вызывают эндотелиальную дисфункцию, инициируют образование воспалительных цитокинов, клеточную и тканевую гипертрофию. В противоположность AT1-рецепторам AT2-рецепторы способствуют вазодилатации, снижению реабсорбции Na, уменьшению воспаления, способствуют регенерации тканей, ингибируют пролиферацию и рост клеток [11].
Ингибирование РАС может происходить на различных уровнях. Наиболее часто с этой целью используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокирующие превращение АI в АII. Однако при всей доказанной эффективности иАПФ они имеют пределы терапевтических возможностей – у 12-20% пациентов эффект от их применения отсутствует. Это объясняется, прежде всего, тем, что АII воздействует на АТ1-рецепторы не только через АПФ, но и через химазный путь, где иАПФ неэффективны [11].
В конце 80-х и начале 90-х гг. были синтезированы блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (БРА-1), опосредующие основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. БРА-1 имеют ряд преимуществ перед иАПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ, что нашло отражение в Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии (2007, 2009) [2, 25]. Во-первых, БРА-1 более эффективно, чем иАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. В отличие от иАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС – АII, они действуют как антагонисты АII вне зависимости от того, как именно образовался последний. Во-вторых, действие БРА-1 более специфично, чем действие иАПФ. В отличие от иАПФ, БРА-1 не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связаны характерные для иАПФ побочные эффекты, такие как сухой кашель и ангионевротический отек. Особенностями действия БРА-1 являются:
• постепенное снижение АГ и стойкое сохранение антигипертензивного эффекта;
• возможность применения один раз в сутки;
• простой подбор дозы;
• способность сохранять выраженную блокаду тканевых эффектов АІІ;
• переносимость, приближающаяся к плацебо;
• высокая приверженность пациентов к приему препарата;
• органопротекторные, в том числе кардио- и нефропротекторные свойства, обусловленные модуляцией активности РАС [38].
Первым блокатором АТ1-рецепторов при приеме внутрь был лосартан, синтезированный в 1988 г. В 90-е гг. прошлого века были разработаны другие БРА, которые отличаются от лосартана химической структурой, особенностями фармакокинетики и, главное, более длительным действием.
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА лежат несколько механизмов. Прямой механизм антигипертензивного действия связан с ослаблением эффектов АII, которые опосредуются АТ1-рецепторами. Блокируя эти рецепторы, БРА-1 уменьшают вызываемую АII артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1, аргинин-вазопрессина и норадреналина. При длительном применении БРА-1 ослабляют пролиферативные эффекты АII, а также других вазопрессоров в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов, а также фибробластов и мезангиальных клеток. Косвенные механизмы эффектов БРА-1 связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет к повышенному образованию АII и А (1-7). Эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2- и АТ-Х-рецепторов, что способствует артериальной вазодилатации, натрийурезу, антипролиферативному эффекту, которые опосредуются АТ2- и АТ-Х-рецепторами. В почках стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных и эфферентных артериолах сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока [32].
БРА-1 способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами БРА. Полагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия БРА-1. Переносимость БРА гораздо лучше, чем у других классов антигипертензивных средств [28].
Несмотря на общий механизм действия БРА-1, связывание с рецепторами между препаратами этой группы различается. Олмесартан и кандесартан имеют самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам среди всех представителей своего класса. Кандесартан и ирбесартан обладают непреодолимым антагонизмом, в то время как лосартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм. Биодоступность, абсорбция, метаболизм и путь элиминации между БРА также различны. Наиболее короткий период полувыведения отмечен у лосартана и валсартана, в то время как у кандесартана, ирбесартана и особенно у олмесартана – наиболее длительный [37].
Применение селективных БРА-2 обладает положительным эффектом как в связи с блокадой АТ1-рецепторов, так и в результате стимуляции АII незаблокированных АТ2-рецепторов (дополнительное гипотензивное и антипролиферативное действие). Высокой селективностью и длительным периодом выведения обладает телмисартан. Данные метаанализа пяти многоцентровых исследований с использованием амбулаторного мониторирования АД показали высокую антигипертензивную активность телмисартана с эффективным контролем АД в течение суток и в наиболее опасные для пациента утренние часы. В параллельном исследовании со слепой оценкой конечных точек, проводившимся в течение 14 недель при назначении телмисартана и рамиприла, выявлено преимущества первого [28]. Аналогичные данные получены и при сравнении с амлодипином.
Отличная от других БРА химическая структура предопределяет особые метаболические свойства телмисартана – способность к частичной активации PPARg-рецепторов. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) – группа ядерных рецепторов (факторов транскрипции), которые регулируют экспрессию генов, кодирующих различные физиологические процессы: метаболизм глюкозы и липидов, формирование атеросклеротической бляшки, тонус сосудов, ангиогенез, дифференциацию клеток, миелогенез и др. [34].
К БРА-1, которые активизируют PPARg-рецепторы, относятся эпросартан, лосартан, иберсартан, телмисартан. Они способствуют снижению уровня инсулина натощак у пациентов с артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета 2-го типа, повышают чувствительность к инсулину и оказывают положительное влияние на липидный обмен [6, 20].
Проведены многоцентровые исследования по эффективности и безопасности сартанов. Наиболее масштабное исследование БРА-1 по влиянию на прогноз у пациентов высокого риска – ONTARGET (сравнение телмисартана с рамиприлом). В нем приняли участие 25 620 больных, длительность составила 5,5 года. Показано, что эффективность телмисартана (80 мг) в предотвращении риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и госпитализации в связи с СН эквивалентна рамиприлу (10 мг), который является «золотым стандартом» в профилактике осложнений у пациентов группы высокого риска. Эффект оказался независимым от степени снижения АД. Телмисартан показал лучший профиль переносимости, что отразилось на длительности приема препарата [28].
Одним из новых представителей класса БРА-2 является олмесартан медоксомил. В семи клинических исследованиях, проведенных с олмесартаном, показаны эффективность и преимущества олмесартана в достижении целевых уровней АД, значительном и достоверном снижении САД и диастолического АД (ДАД) как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании. Доказана отличная переносимость олмесартана: частота развития побочных эффектов препарата в приведенных исследованиях была сравнима с плацебо [9]. Поскольку отмечается незначительное увеличение максимальной концентрации препарата в крови у пациентов с АГ старше 75 лет и при снижении клиренса креатинина, у пациентов этих групп не рекомендуется назначать препарат в суточной дозе, превышающей 20 мг [8, 19, 36].
У больных с умеренным нарушением функции печени однократная доза олмесартана 10 мг хорошо переносится. Он не метаболизируется цитохромом Р450 и поэтому не взаимодействует с препаратами, которые подвержены его влиянию [44]. В проведенных исследованиях по взаимодействию препаратов не отмечено изменения фармакокинетических свойств олмесартана медоксомила при приеме совместно с варфарином, дигоксином или антацидами. Концентрация олмесартана в плазме крови не изменяется после гемодиализа, в связи с чем не возникает необходимости в коррекции дозы у таких пациентов [40].
Аффинность (сродство) олмесартана к АТ2-рецепторам больше, чем у других БРА-2, таких как лосартан (IC50: 92 ± 5 nM) и его активный метаболит EXP 3174 (16 ± 1 nM), и такая же, как у кандесартана (12 ± 1 nM) [13].
При сравнении олмесартана с другими БРА-1 – лосартаном [4], кандесартаном [6], лосартаном, валсартаном и ирбесартаном [29] – показано, что олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других представителей класса блокаторов рецепторов к АТII.
В исследовании Chrysant и Marybury сравнивали олмесартан в дозе 20 мг с амлодипином в дозе 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [13-16]. Показатель контроля АД был значительно лучше у олмесартана по сравнению с амлодипином (67,3% vs 64%, р < 0,01). В испытании OASYS олмесартан в дозе 20 мг/день сравнивали с нитрендипином в дозе 10 мг 2 раза в день у больных пожилого возраста (65-74 года) и очень пожилых пациентов (старше 75 лет) с АГ в течение 24 недель. Олмесартан был в такой же мере эффективен, как и нитрендипин, в снижении САД и ДАД, однако частота развития периферических отеков у получавших нитрендипин была достоверно выше (6,3%) по сравнению с олмесартаном (1,2%) [24].
Олмесартан снижал офисное ДАД и САД значительно более эффективно по сравнению с каптоприлом (ДАД – 9,9 мм рт. ст. vs 6,8 мм рт. ст.; САД – 14,7 мм рт. ст. vs 7,1 мм рт. ст.). Количество пациентов, ответивших на терапию, было значительно выше в группе олмесартана (53% vs 38%, р < 0,01) [45].
Олмесартан в такой же степени, как и атенолол, снижал офисное ДАД, но офисное САД снижалось более значительно (20,7 мм рт. ст. vs 17,2 мм рт. ст.) [41].
Таким образом, проведенные клинические исследования продемонстрировали отличную эффективность олмесартана в снижении офисного ДАД и САД. Очень важен тот факт, что большинство пациентов достигали целевых уровней ДАД < 90 мм рт. ст. [13, 26, 27]. Олмесартан эффективно и быстро действовал, хорошо переносился, количество побочных эффектов было сравнимо с плацебо. Олмесартан показал себя как более эффективный препарат для снижения офисного АД и дневного ДАД при суточном мониторировании по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII (лосартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан) [Brunner H.R. et al., 2003; 29]. Олмесартан показал себя таким же эффективным препаратом в плане снижения АД, как и амлодипин, фелодипин, атенолол, и более эффективным по сравнению с каптоприлом [13, 45].
Показано, что 5-летняя терапия олмесартаном поможет избежать 131 случай сердечно-сосудистой смерти на 100 тыс. пациентов и 1 330 сердечно-сосудистых событий по сравнению с лосартаном, 160 случаев сердечно-сосудистой смерти и 1 451 сердечно-сосудистого событие по сравнению с валсартаном, 27 случаев сердечно-сосудистой смерти и 473 сердечно-сосудистых события по сравнению с ирбесартаном [35].
Большинство пациентов с АГ принимают более чем один антигипертензивный препарат. Начальная терапия двумя препаратами рекомендована для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском или с АД на 20/10 мм рт. ст. выше целевых уровней. Комбинированная терапия эффективна, когда состоит из препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия [18; Guidelines, 2009].
Эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ как в качестве монотерапии низкими дозами, так и в комбинации с гидрохлортиазидом, если это было необходимо для достижения целевых уровней АД, изучалась в исследовании OLMEBEST [5]. Количество пациентов, у которых нормализовалось ДАД на фоне комбинированной терапии, было больше по сравнению с пациентами, получающими монотерапию 40 мг олмесартана (59% vs 47%), хотя монотерапия олмесартаном 40 мг ассоциировалась с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с комбинацией с гидрохлортиазидом (21,5% vs 28,3% соответственно) [16, 30].
В исследовании COACH изучалась эффективность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в различных дозах и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1 940 пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95-120 мм рт. ст.) в течение 8 недель [15]. Достижение целевых уровней АД через 8 недель в наибольшей мере наблюдалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0-53,2%), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0-36,3%) и монотерапии амлодипином (21,1-32,5%) (р < 0,005) по сравнению с плацебо (8,8%). C.V. Ram [31] изучал эффективность олмесартана или валсартана в комбинации с амлодипином в течение 8 недель терапии по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Комбинированная терапия в максимальных дозах препаратов (амлодипин 10 мг/олмесартан 40 мг и амлодипин 10 мг/валсартан 320 мг) показала преимущества в снижении АД над любым из препаратов монотерапии. При данных комбинациях офисное САД снижалось на 28,5 и 28,4 мм рт. ст. соответственно.
У пациентов с сахарным диабетом активация внутрипочечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) способствует развитию поражения почек из-за увеличения резистентности сосудов почек и повышения внутригломерулярного давления. Исследование олмесартана медоксомила по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа показало, что после приема 40 мг олмесартана в течение 12 недель происходило достоверное снижение резистентности сосудов почек, увеличение почечного плазмотока и клубочковой фильтрации [17].
Известно, что у пациентов с АГ и утолщением интимы-медиа сонных артерий наблюдается увеличение сердечно-сосудистого риска. В MORE study исследовали изменения толщины интимы-медиа сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек в течение двух лет на фоне приема олмесартана 20-40 мг по сравнению с атенололом 50-100 мг через 28, 52 и 104 недели терапии у 165 пациентов с АГ (САД/ДАД – 140-180/ 90-105 мм рт. ст.). Толщина интимы-медиа и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек на 11,5 мкл [39].
На модели животных было исследовано влияние олмесартана на СН и показано уменьшение гипертрофии левого желудочка и фиброза у крыс с СН, а также уменьшение жесткости и улучшение расслабления миокарда. Высокие дозы олмесартана уменьшали смертность у крыс после ИМ [22]. После 28 дней приема олмесартана улучшалась сократительная способность миокарда у крыс после ИМ [26]. Кардиопротекторные и противовоспалительные свойства олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов) были показаны на модели крыс с острым аутоиммунным миокардитом [33]. Эффект олмесартана на коронарный околососудистый фиброз был показан на модели крыс с ожирением. В исследовании на обезьянах была показана способность олмесартана предупреждать развитие атеросклероза путем уменьшения стенки интимы-медиа в аорте, не влияя при этом на уровень общего холестерина [22, 32]. Таким образом, проведенные исследования на животных показали преимущества олмесартана как препарата, обладающего выраженными органопротекторными свойствами.
У пациентов с АГ часто имеются другие сопутствующие заболевания, например атеросклероз, которые значительно увеличивают сердечно-сосудистый риск [1]. Исследование MORE поможет в будущем определить преимущества олмесартана в уменьшении сердечно-сосудистого риска у пациентов с атеросклерозом [39]. Продолжающееся сейчас 5-летнее исследование ROADMAP по предупреждению развития микроальбуминурии у пациентов с СД 2-го типа поможет ответить на вопросы о предупреждении сердечно-сосудистого риска и поражения почек у этой категории пациентов [42].
Обладая хорошим профилем переносимости, олмесартан потенциально обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению и минимальный риск прерывания приема препарата. Фармакокинетический профиль с длительным периодом полувыведения позволяет осуществлять однократный прием препарата в сутки. Недавние исследования показали, что олмесартан обладает способностью полной блокады РААС в течение 24 часов [35]. В рекомендуемых дозах он снижает АД сильнее, чем другие представители класса сартанов. Препарат олмесартан – шестой представитель класса сартанов (лосартан, ирбесартан, валсартан, кандесартан, эпросартан) – имеет доказанную высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость и может рассматриваться как препарат первой линии для лечения пациентов с АГ.
Проведенный анализ литературных данных свидетельствует о ряде преимуществ блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ:
• постепенное снижение АГ и стойкое сохранение антигипертензивного эффекта;
• возможность применения один раз в сутки;
• простой подбор дозы;
• способность сохранять выраженную блокаду тканевых эффектов АІІ;
• переносимость, приближающаяся к плацебо;
• высокая приверженность пациентов к приему препарата;
• органопротекторные, в том числе кардио- и нефропротекторные свойства, обусловленные модуляцией активности РАС.
Максимально защищая органы-мишени (органопротекция), блокаторы ангиотензиновых рецепторов улучшают выживаемость в первую очередь у больных артериальной гипертонией осложненного течения: с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением почечной функции, сахарным диабетом, СН, цереброваскулярным поражением. Хорошо доказаны кардиопротективные свойства БРА, в первую очередь способность уменьшать степень гипертрофии левого желудочка. По данным метаанализа A.U. Kingbeil et al., у БРА этот эффект выражен в наибольшей степени по сравнению с препаратами других классов [21].
В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. для БРА появилась еще одна интересная «ниша» – фибрилляция предсердий (рецидивирующая), что основано на данных исследований LIFE и VALUE, в которых было показано, что БРА (лосартан, валсартан) уменьшают риск развития новых случаев фибрилляции предсердий у пациентов с АГ [43].

Благодаря выигрышному сочетанию хорошей переносимости, органопротекции, благоприятного метаболического профиля и доказанного в клинических исследованиях снижения риска развития осложнений, этот класс антигипертензивных препаратов следует рассматривать как средства первого выбора для многих больных с повышенным АД.

Литература
1. Адонина Е.В., Верткин А.А., Галкин И.В. и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // Артериальная гипертензия. – 2010. – № 1 (9). – С. 53-58.
2. Пересмотр Европейских рекомендаций по ведению артериальной гипертензии: документ рабочей группы Европейского общества гипертензии // Артериальная гипертензия. – 2010. – № 1 (9). – С. 63-106.
3. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. 4-е видання. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – 2008. – 80 с.
4. Ball K. A multi-centre, double-blind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II antagonist Olmesartan medoxomil versus losartan in patients with mild to moderate essential hypertension // J Hypertens. – 2001. – Vol. 19 (suppl. 2). – P. 153.
5. Barrios V. et al. Boccanelli A., Ewald S. et al. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil in patients with mild to moderate essential hypertension: the OLMEBEST Study // Clin Drug Investig. – 2007. – Vol. 27. – P. 545-558.
6. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-modulating activity // Hypertension. – 2004. – Vol. 43. – P. 993-1002.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaborations. Effect of different blood-pressure-lowering regimens of major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 1527-1545.
8. Brunner H.R., Arakawa K. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil in achieving 24-hour blood pressure reductions and ambulatory blood pressure goals // Clin Drug Investig. – 2006. – Vol. 26. – P. 185-193.
9. Brunner H.R., Brunner H.R. Clinical efficacy and tolerability of olmesartan // Clin Ther. – 2004. – Vol. 26 (suppl. A). – P. A28-A32.
10. Brunner H.R., Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1-receptor antagonist // J Hypertens. – 2001. – Vol. 19 (suppl. 1). – P. S15-S20.
11. Burnier M., Brunner H. Angiotensin II receptor antagonists // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 637-645.
12. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2560-2572.
13. Chrysant S.G., Marbury T.C., Robinson T.D. The antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil compared with amlodipine for mild-to-moderate hypertension // J Hum Hypertens. – 2003. – Vol. 17. – P. 425-432.
14. Chrysant S.G., Marbury T.C., Silfani T.N. Use of 24-h ambulatory blood pressure monitoring to assess blood pressure control: a comparison of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate // Blood Press Monit. – 2006. – Vol. 11. – P. 135-141.
15. Chrysant S.G., Melino M., Karki S., Lee J., Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study // Clin Ther. – 2008. – Vol. 30. – P. 587-604.
16. Chrysant S.G., Weber M.A., Wang A.C., Hinman D.J. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide // Am J Hypertens. – 2004. – Vol. 17. – P. 252-259.
17. Fliser D., Wagner K., Loss A. et al. Chronic angiotensin II receptor blockade reduces (intra)renal vascular resistance in patients with type 2 diabetes // J Am Soc Nephrol. – 2005. – Vol. 16. – P. 1135-1140.
18. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J of Hypertension. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-1187.
19. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials // Drugs Aging. – 2009. – Vol. 26. – P. 61-76.
20. Honji S., Nishi Y., Wada Y., Hamamoto Y., Koshiyama H. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects (Letter) // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 498.
21. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension //Amer J Med. – 2003. – Vol. 115. – P. 41-46.
22. Koga K., Yamagishi S., Takeuchi M. еt al. CS-886, a new angiotensin II type 1 receptor antagonist, ameliorates glomerular anionic site loss and prevents progression of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats // Mol Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 591-599.
23. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1903-1913.
24. Mallion J.M. Data presented at the 15th Eruopean meeting on hypertension during the sympoisa on «The Evolution of Angiotensin Receptor Blockade: More patients, better control, vascular benefits» at Milan (Italy), June 17. – 2005.
25. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105-187.
26. Neutel J.M. Clinical studies of CS-866, the newest angiotensin II receptor antagonist // Am J Cardiol. – 2001. – Vol. 87. – P. 37C-43C.
27. Norwood D., Branch E., Smith B. et al. Olmesartan medoxomil for hypertension: a clinical review // Drug Forecast. – 2002. – Vol. 27. – P. 611-618.
28. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patient at high risk for vascular events // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 1547-1559.
29. Oparil S., Williams D., Chrysant S.G. et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension // J Clin Hypertens. – 2001. – Vol. 3. – P. 283-291.
30. Punzi H.A. Efficacy and safety of olmesartan medoxomil alone and in combination with hydrochlorothiazide // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2009. – Vol. 7. – P. 229-239.
31. Ram C.V. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil or valsartan in combination with amlodipine: a review of factorial-design studies // Curr Med Res Opin. – 2009. – Vol. 25. – P. 177-185.
32. Rodriguez-Iturbe B., Sato T., Quiroz Y. AT-1 receptor blockade prevents proteinuria, renal failure, hyperlipidemia and glomerulosclerosis in the Imai rat // Kidney Int. – 2004. – Vol. 66. – P. 668-675.
33. Saito I., Kushiro T., Ishikawa M. et al. Early antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil // J Clin Hypertens. – 2008. – Vol. 10. – P. 930-935.
34. Schupp M., Janke J., Clasen R. et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferators-activated receptor-gamma activity // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 2054-2057.
35. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension // Drugs. – 2008. – Vol. 68. – P. 1239-1272.
36. Smith D.H. Dose-response characteristics of olmesartan medoxomil and other angiotensin receptor antagonists // Am J Cardiovasc Drugs. – 2007. – Vol. 7. – P. 347-356.
37. Smith D.H. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension // Drugs. – 2008. – Vol. 68. – P. 1207-1225.
38. Spinnar J., Vitovek J., Sausek M. et al. CORD: Comparison of Recommended Doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Intern J Cardiol. – 2009.
39. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther Adv Cardiovasc Dis. – 2007. – Vol. 1. – P. 97-106.

Полный список литературы, включающий 46 пунктов, находится в редакции.

Our journal in
social networks:

Issues Of 2010 Year

Contents Of Issue 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Contents Of Issue 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Contents Of Issue 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Contents Of Issue 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Contents Of Issue 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Contents Of Issue 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Contents Of Issue 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Contents Of Issue 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук