По своей пространственно-функциональной архитектонике скелетная мышца является гетерогенной тканью, включающей миофибриллы различных типов, отличающихся контрактильными свойствами и интенсивностью энергетического метаболизма. Паттерн и скорость сокращения миофибрилл зависят от изоформы миозина и уровня образования, поступления и утилизации макроэргических соединений. Повышенная скорость сокращения достигается посредством фактически мгновенной утилизации энергии макроэргов. Последнее свойство миофибрилл достигается за счет аккумуляции креатинфосфата и высокой активности креатинфосфокиназы и миозин-АТФазы, позволяющих ресинтезировать и транспортировать достаточное количество АТФ. После того, как энергетические запасы истощаются, амплитуда и скорость сокращения быстро снижаются. Дефицит депонированных фосфатов, инициируемый чрезмерной физической нагрузкой, восполняется за счет окислительного метаболизма и гликолиза [48]. При этом различные скелетные миофибриллы могут существенно различаться между собой по способности митохондрий модулировать синтез макроэргов и осуществлять их транспортирование к местам утилизации [49].
Снижение насосной функции сердца стимулирует нейрогормональную активацию, приводящую к повышению периферического сосудистого сопротивления и индукции ремоделирования артерий (см. рис. 1). Все это носит генерализованный характер, приводя к прогрессирующему ухудшению функции эндотелия в начале заболевания, а впоследствии — к тяжелой модификации архитектоники артерий, не только венечных, но и артерий паренхиматозных органов и мышц, в том числе скелетных. Продемонстрировано, что степень снижения физической работоспособности у пациентов с СН отрицательно коррелирует с нарушением глобальной контрактильности миокарда и интенсивностью микроциркуляции в скелетных мышцах. Этот факт подчеркивает важную роль дефекта периферической гемодинамики в формировании и прогресссировании миопатии при СН. Необходимо обратить внимание на то, что морфологическим субстратом миопатии при СН является прогрессирующее ремоделирование артерий, способствующее глубокому нарушению процессов энергетического обмена, ассоциированного с изменениями морфологического типа миофибрилл, процессами их атрофии и экспансии коллагенового каркаса [50]. Установлено, что снижение объемной скорости кровотока в зоне микроциркуляции скелетных мышц инициирует уменьшение удельного веса миофибрилл I типа (fatigue-resistant fibres) и компенсаторное увеличение пула миофибрилл II типа (fatiguable fibres) [51]. В последних увеличена экспрессия фетальных протеинов, уменьшен объем митохондрий, снижена чувствительность контрактильных белков к Са
2+, ограничена задержка Са
2+ в саркоплазматическом ретикулуме [15, 52]. Все это приводит к снижению общего уровня глобальной энергопродукции. Продемонстрировано, что снижение объема митохондрий в миофибриллах пациентов с СН непосредственно коррелирует с уменьшением объема выполняемой аэробной нагрузки [53]. Подобное изменение структуры миофибрилл значительно повышает мышечную резистентность ткани к ишемии [54]. С другой стороны, имеются данные, демонстрирующие, что ведущую роль в инициации процессов раннего утомления скелетных мышц при СН может играть не изменение миофибрилл и снижение пула митохондрий, а нарушение соотношения цитозольных и митохондриальных изоформ креатинфосфокиназы [55]. Как и для кардиомиоцитов, изменение изоформ креатинфосфокиназы в скелетных миофибриллах может приводить к ограничению транспортирования макроэргов к местам утилизации [56], что в целом может привести к нарушению гомеостаза кальция, уменьшению его ретенции из саркоплазматического ретикулума и снижению чувствительности к нему контрактильных белков [53]. Указанные процессы определяют важный патогенетический этап формирования миопатии при СН, физиологическим смыслом которого является противодействие функционально-структурному разобщению скелетной мышечной ткани в условиях увеличения межкапиллярного расстояния, снижения интенсивности кровотока в зоне микроциркуляции, уменьшения количества функционирующих капилляров за счет прогрессирования процессов ремоделирования артерий [50].
Таким образом, экономизация энергетического обмена мышечной ткани осуществляется за счет экспрессии фетальных белков, конформации которых менее энергоемки и могут в большей степени покрываться за счет аэробного гликолиза при лимитировании активности окисления свободных жирных кислот в цикле Кребса [57]. Однако развиваемое контрактильное напряжение таких миофибрилл в целом существенно ниже. Кроме того, у человека низкий уровень физической активности играет определенную роль в снижении окислительного фосфорилирования в митохондриях скелетных мышц, что способствует еще большему снижению базального уровня образования макроэргов миофибриллами [57]. Однако следует также учитывать, что современное лечение СН может защищать энергетический обмен в мышечной ткани, особенно у больных, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [57].
Патофизиологические механизмы метаболической миопатии при сердечной недостаточности
По общему мнению, СН значительно влияет на функциональную способность митохондрий и ее регуляцию, а также креатинфосфатный путь транспортирования энергии в миокарде и скелетных мышцах. Вовлечение сердца и скелетных мышц подтверждает возможность развития генерализованной метаболической миопатии при СН [56]. Вместе с тем патофизиологические механизмы, лежащие в основе недостаточности энергопродукции и дефекта транспортных макроэргических систем, все еще изучены недостаточно, возможно, связанные с неблагоприятным влиянием нейрогуморальной и цитокиновой активации [58]. Митохондриальный биогенез зависит от скоординированной работы ферментов, а значит и от экспрессии ядерных и митохондриальных геномов. Митохондрии экспрессируют собственную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), кодирующую синтез 13 субъединиц системы окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [59]. Остальная часть субъединиц системы окислительного фосфорилирования и другие митохондриальные белки кодируются генами ядра. К последним относятся ядерные респираторные факторы (nuclear respiratory factors — NRFs), которые связывают и активируют промоутеры различных ядерных генов, кодирующих экспрессию структурных компонентов системы окислительного фосфорилирования, что приводит к синтезу митохондриального фактора транскрипции А (mtTFA). Последний регулирует репликацию и транскрипцию митохондриальной ДНК [59]. Таким образом, факторы транскрипции играют ключевую роль в ядерно-митохондриальной коммуникации. Становится понятно, почему изменения и ядерной, и митохондриальной транскрипции имеют существенное значение в изменении метаболического фенотипа при СН [2, 58].
Важен контроль транскрипции ядерных генов, который регулирует способность окисления жирных кислот митохондриями миокарда, регулируемую лиганд-активированными факторами транскрипции, которые назвали рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом или PPAR [60]. Через взаимодействие ядерных респираторных факторов рецепторы, активирующие пролиферацию PPAR-g, участвуют в митохондриальном биогенезе [59]. Кроме того, PPAR-g обладают способностью активировать один из важнейших лигандзависимых факторов, активирующих окисление свободных жирных кислот, — PPAR-a, который контролирует экспрессию ферментов, непосредственно участвующих в окислении жирных кислот. Продемонстрировано, что при гипертрофии миокарда на модели у животных [61] и у людей [62] экспрессия PPAR-a снижается пропорционально уменьшению использования жирных кислот. По этой причине уменьшение регуляции PPAR-a считается основным механизмом, лежащим в основе переключения субстрата с использования жирных кислот на глюкозу. Это переключение является типичным для гипертрофии миокарда.
Коактиватор ядерного рецептора — коактиватор-1 PPAR-g (также известный как PCG-1a) — является основным регулятором метаболической функции митохондрий. Он активирует ряд генов, ответственных за поглощение и окисление жирных кислот, а также за окислительное фосфорилирование [63]. Эти гены включают PPAR-a, PPAR-b и ядерные респираторные факторы 1 и 2. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что ингибирование PCG-1a [58], возможно, обусловлено высоким уровнем катехоламинов в плазме крови [64], приводит к снижению регуляции экспрессии митохондриального гена [2]. Таким образом этот механизм вносит вклад в снижение окислительного фосфорилирования при СН. Развитие СН увеличивает дефицит PCG-1a [64], подтверждая, что этот коактиватор может иметь кардиопротективное назначение.
Установлено, что снижение активности окислительного фосфорилирования в миокарде и скелетных мышцах при СН сопровождается параллельным уменьшением экспрессии кодирумых митохондриаями субъединиц комплекса IV дыхательной цепи без какого-либо изменения репликации митохондриальной ДНК [58]. Наряду с отмеченными изменениями энергетического метаболизма происходит снижение регуляции экспрессии генов PGC-1a, NRF-2a и mtTFA. Продемонстрировано существование прямой корреляционной связи между уровнем мРНК PGC-1a и экспрессией субъединиц цитохромоксидазы I и IV, а также связи с митохондриальными маркерами [58]. Снижение функции митохондрий в миокарде и скелетных мышцах при СН связано частично с нарушенной экспрессией гена митохондриальных белков. Кроме того, увеличение активных форм кислорода и окислительного стресса, отмечающихся при СН, возможно, также опосредуют повреждение митохондрий [65].
Большой проблемой остается и сигнальный механизм, непосредственно обеспечивающий процесс снижения экспрессии PPAR-g, и ассоциированная с ней редукция окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах у пациентов с СН. В процессе прогрессии от компенсаторной гипертрофии к СН продемонстрирована генерализованная гиперактивация компонентов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензина II, альдостерона), эндотелина-1, катехоламинов, цитокинов (интерлейкинов и фактора некроза опухоли a — TNF-a), но многие системы (активирующиеся при гипертрофии) активируют, а не ингибируют экспрессию PGC-1a [2]. С другой стороны, некоторые сигнальные пути, которые не активируются при компенсаторной гипертрофии, стимулируются после перехода в декомпенсированную стадию СН [66]. Так, экспрессия кардиоспецифичного конститутивного активного мутанта Akt опосредует почти в трехкратное уменьшение регуляции экспрессии мРНК PGC-1a [67]. Уровни TNF-a, ангиотензина II и эндотелина-1, резко повышающиеся при СН, потенциально могут активировать Akt-пути [68]. Это обеспечивает возможную связь между нейрогуморальной активацией, снижением экспрессии PGC-1a, а также изменением функции митохондрий миокарда и скелетных мышц при СН, однако нуждается в дальнейшем исследовании. Изменения экспрессии изоформ креатинфосфокиназы являются отличительным признаком СН, но сигнальные пути и факторы транскрипции, участвующие в изменении креатинфосфокиназы еще не установлены. Кроме того, молекулярные регуляторы изменений транспортирования креатина при СН неизвестны. Имеются данные о том, что мутации генов, кодирующих синтез АМФ-активируемой протеинкиназы (activated protein kinase — AMP) могут играть определенную роль в индукции метаболической миопатии у больных с СН [69]. Однако потенциальную роль этого компонента при СН еще остается подтвердить.
Причина изменений метаболизма миокарда остается предметом дискуссий на протяжении последних десятилетий и остается нерешенной. Перспективным является проведение исследований с генетическими манипуляциями у мышей с селективным отключением (уменьшением функции) генетических компонентов метаболического механизма или врожденной ошибкой генов метаболизма в организме человека [35]. Однако хроническая СН является мультифакториальным синдромом и кроме данных, получаемых в исследованиях с отключением одного гена, включает ряд других патогенетических механизмов развития. Также неизвестно, возникает ли и в какой степени адаптация в ответ на исключение важнейшего метаболического компонента.
Таким образом, нарушения метаболизма миокарда и скелетных мышц при СН все чаще рассматриваются в качестве важных факторов прогрессии заболевания [70]. СН является полиорганным синдромом, включающим различные типы клеток и обусловливающим многократную нейрогуморальную активацию. В мышечных клетках эта патология воздействует на большинство внутриклеточных органелл и путей. В миоцитах гомеостаз кальция и энергии неразрывно связаны таким образом, что изменение одного будет автоматически отражаться на другом. Снижение эффективности механотрансдукции и неадекватное поглощение кальция и секреция приводят к несоответствию между образованием и использованием энергии и могут оказывать влияние на гомеостаз кальция и контрактильность. Поэтому неудивительно, что улучшение гомеостаза кальция приводит к улучшению метаболизма сердца [71] и наоборот [18]. Постепенное накопление дефектов на различных этапах метаболизма миокарда наряду со скомпрометированными компенсаторными механизмами ускоряет прогрессирование недостаточности всей энергетической системы сердца, в конечном итоге способствуя дисфункции миокарда. Улучшение понимания биоэнергетики миокарда обеспечит новые перспективы для лечения пациентов с СН.
Список литературы находится в редакции.
Окончание читать здесь