Разделы: Обзор

Энергетический метаболизм миокарда при сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции (продолжеие)

А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Харьковский национальный медицинский университет
Окончание. Начало читать здесь

Расстройство процессов утилизации субстрата, ведущее к перебоям в работе сердца при сердечной недостаточности (СН), может быть обусловлено нарушением захвата субстрата, его окисления или тем и другим. Кроме того, расстройство процессов утилизации субстрата может возникать и вследствие изменения соотношения жирных кислот (ЖК) (60–90%) и глюкозы (10–40%), используемых в синтезе аденозинтрифосфата (АТФ). Хотя данные исследований, посвященных изучению процессов утилизации субстрата при СН, весьма противоречивы, большинство из них все же свидетельствует о том, что на ранних стадиях СН утилизация ЖК не меняется или незначительно увеличивается [1, 2], однако при выраженной СН активность этого процесса резко снижается [3]. Данные по метаболизму глюкозы также неоднозначны, но многими исследованиями доказано, что уже на ранних стадиях СН его интенсивность начинает возрастать[4]. При прогрессировании СН кардиомиоциты приобретают резистентность к инсулину и утилизация глюкозы нарушается. Однако эти данные достаточно сложно интерпретировать, поскольку при СН в сыворотке крови повышается содержание свободных ЖК (СЖК), глюкозы и инсулина. Вследствие этого достаточно сложно отличить истинные нарушения обмена веществ в сердечной мышце от изменений, отражающих общий метаболический дисбаланс в организме [5].
Продемонстрировано, что при СН смещение мио­кардиального метаболизма с преимущественной утилизацией ЖК относительно окисления углеводов может улучшить сократительную функцию сердечной мышцы, способствуя замедлению прогрессирования СН и повышению выживаемости пациентов [6]. Точки терапевтического воздействия, прерывающего порочный круг, приводящий к развитию инсулинорезистентности при СН, представлены в таблице 1.

energeticheskiymetabolizmmiokardapro1.jp

Нейрогуморальные модуляторы
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). РААС играет важную роль в патогенезе СН. Установлено, что активность и экспрессия гена AПФ в миокарде, а также локальный синтез ангиотензина II и альдостерона повышаются при СН [8, 9]. Показано, что стойкая активация компонентов РААС способствует изменению сигнального пути инсулин/IGF-1 и образованию свободных радикалов кислорода (ROS), что ведет к эндотелиальной дисфункции, появлению резистентности к инсулину [10]. Так, длительная стимуляция альдостерона вызывает деградацию субстрата-1 инсулинового рецептора (insulin receptor substrate-1 — IRS-1) и возникновение инсулинорезистентности [11]. Кроме того, в популяции пациентов с СН повышение содержания альдостерона в плазме крови ассоциируется с инсулинорезистентностью [12]. Таким образом, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и ингибиторы минералокортикоидных рецепторов могут оказывать благоприятное влияние на метаболизм глюкозы и тем самым восстанавливать чувствительность тканей к инсулину [13]. Продемонстрировано, что у больных с СН иАПФ и антагонисты рецепторов ангио­тензина II значительно снижают заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа [14, 15]. При post hoc анализе установлено, что эналаприл предупреждает сахарный диабет у пациентов с инсулинорезистентностью (содержание глюкозы в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л) [14]. В эксперименте [16, 17] отмечены ­протективные ­эффекты иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II относительно b-клеток поджелудочной железы.
Избыточная адренергическая активность. Впервые повышение уровня норадреналина в плазме крови больных с СН описано Chidsey и соавторами в 1962 г. Установлена прямая корреляционная связь между повышенным содержанием норадреналина в плазме крови и степенью тяжести СН [18]. Причем наиболее высокие концентрации норадреналина наблюдались при тяжелой нелеченной СН, что позволило предположить его компенсаторную роль, направленную на поддержание артериального давления при прогрессирующей СН [19]. В эксперименте [19] у собак с хронической СН (ХСН) отмечено повышение содержания норадреналина в плазме крови и концентрации СЖК, инсулина и глюкозы, указывающих на значение адренергической активации в развитии инсулинорезистентности. Последующие исследования позволили установить, что при кратковременной стимуляции b-адренорецепторов увеличивается утилизация глюкозы и окисление глюкозы. Активация протеинкиназы А и Ca2+-кальмодулинзависимой киназы агонистом адренергических рецепторов адреналином приводит к быстрому повышению активности фосфофруктокиназы и протеинкиназы Akt [20]. Кроме того, адреналин также увеличивает поглощение ионов кальция митохондриями и активирует пируватдегидрогеназу и другие ферменты цикла трикарбоновых кислот. Длительное повышение содержания катехоламинов в крови (часто наблюдаемое у пациентов с СН) противодействует реализации эффектов инсулина, способствует липолизу и повышению уровня циркулирующих СЖК, развитию инсулинорезистентности [21]. Это действие частично опосредуется ингибированием по принципу отрицательной обратной связи либо рецепторов инсулина [20], либо IRS-1 [22].
b-Адреноблокаторы опосредованно ингибируют окисление СЖК. Продемонстрировано, что у пациентов с ХСН долговременная терапия b-адреноблокаторами улучшает выживаемость и функцию левого желудочка (ЛЖ) [23–26]. После лечения b-блокаторами с помощью неинвазивных исследований [27, 28] выявлено значительное снижение окислительного метаболизма и улучшение функции сердца у пациентов с ХСН. Причем последнее может быть результатом «переключения» утилизации субстратов с ЖК на глюкозу [28, 29]. Так, через 3 мес лечения метопрололом наблюдалось улучшение функции ЛЖ и усиление процессов утилизации глюкозы [30]. В то же время у пациентов с ХСН III функционального класса (NYHA) через 3 мес терапии карведилолом отмечено уменьшение утилизации сердцем СЖК на 57% [28]. При этом у 8 из 9 пациентов отмечена тенденция к увеличению утилизации глюкозы, не достигшая, однако, достоверных различий. С помощью позитронно-эмиссионной томографии с 11С-ацетатом установлено, что b-блокаторы также угнетают скорость окислительного метаболизма в миокарде. В проспективном исследовании [31] проведено прямое сравнение метаболических эффектов метопролола и карведилола у 11 больных с ХСН. Период наблюдения составил 4 мес. Гемодинамические эффекты препаратов были сопоставимы. Однако лечение карведилолом приводило к снижению уровня циркулирующих СЖК, уменьшению утилизации миокардом СЖК и увеличению утилизации глюкозы [25, 31]. Указанные изменения энергетического обмена миокарда могут быть потенциальным механизмом уменьшения потребления миокардом кислорода и повышения энергоэффективности, который вносит вклад в реализации положительных эффектов b-адреноблокаторов при лечении пациентов с СН.
Понимание того обстоятельства, что нарушение метаболизма кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило развитие нового направления в лечении этого синдрома — миокардиальной цитопротекции. Соединения, оптимизирующие утилизацию кислорода и обмен энергетических субстратов в кардиомиоцитах, получили название миокардиальных цитопротекторов. Метаболические лекарственные средства обладают двумя принципиальными особенностями, пренебрежение которыми может привести к потере их клинической эффективности. Во-первых, от их ­концентрации в соответствующих тканях зависят не только выраженность эффекта, но и само качество действия, то есть при значительном повышении в биологических средах концентрации таких веществ развиваются эффекты, не наблюдавшиеся при их физиологических концентрациях. Во-вторых, из-за определенной инертности метаболизма для получения соответствующего клинического эффекта обычно требуется достаточно длительное время. В большинстве клинических случаев метаболические средства играют вспомогательную роль, но если нарушения метаболизма являются основным патогенетическим механизмом, они становятся основой лечения [32]. Классификация метаболических препаратов по механизму действия представлена в таблице 2.

energeticheskiymetabolizmmiokardapro2.jp

Регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты
Одной их ранних стратегий модуляции метаболизма ЖК была стабилизация поступления ЖК и глюкозы к сердцу. В 1960-е годы вводится одно из первых фармакологических средств — ГИК-смесь для улучшения процессов энергообмена в сердечной мышце при остром инфаркте миокарда (ИМ) [34]. Применение ГИК-смеси приводило к увеличению потребления глюкозы, повышению синтеза гликогена, уменьшало высвобождение адипоцитами СЖК [35]. Так, в ранних экспериментальных исследованиях на моделях у животных с ИМ после инфузии ГИК-смеси установлено благоприятное воздействие на метаболизм миокарда наряду с уменьшением размера инфаркта и улучшением пост­ишемического восстановления [36]. В 1962 г. D. SodiPollares в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что применение ГИК-смеси улучшало раннюю выживаемость больных с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС). Это же подтвердили более поздние проспективные рандомизированные исследования ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [37] и GIPS-1 (Dutch Glucose-Insulin-Potassium Study 1) [38], в которых отмечено существенное снижение смертности больных, перенесших ИМ, на фоне введения ГИК-смеси. Однако в исследовании GIPS-2 [38] не отмечено преимуществ ГИК-смеси относительно смертности и размера ИМ [37, 38]. В крупномасштабном рандомизированном исследовании CREATE-ECLA (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [39] по оценке влияния ГИК-смеси на смертность пациентов с острым ИМс подъемом сегмента ST польза ГИК-смеси не подтвердилась. В исследовании OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6), проводившемся в то же время, что и CREATE-ECLA, также была запланирована оценка эффективности инфузии ГИК-смеси у 8 тыс. пациентов с острым ИМ с ­подъемом сегмента ST. Однако после рандомизации 2748 участников применение ГИК-смеси было досрочно прекращено после опубликования результатов CREATE-ECLA. Данные исследования OASIS-6 подтвердили неэффективность данного вмешательства в течение первых 30 сут от начала заболевания и не отметили какой-либо пользы при дальнейшем наблюдении до 6 мес. Объединенные данные OASIS-6 и CREATE-ECLA также не выявили влияния ГИК-смеси на какую-либо важную клиническую конечную точку в течение 30 сут наблюдения. Более того, инфузия ГИК-смеси сопровождалась высоким уровнем смертности и комбинации смертности и СН в первые 3 сут испытания [40]. Терапия ГИК достоверно повышала концентрацию глюкозы и калия в крови в первые сутки, а также увеличивала нагрузку жидкостью, то есть отмечался положительный водный баланс. Установлено, что в группе лечения ГИК-смесью уровень гликемии, калия и состояние водного баланса были независимыми предикторами смертности в первые 3 сут терапии (р < 0,001). Отсутствие преимуществ и даже неблагоприятные эффекты ГИК-смеси могут быть объяснены следующим образом. Гипоксия блокирует включение пировиноградной кислоты в цикл Кребса; накапливаясь, она не окисляется, а превращается в молочную кислоту. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз и возникает ишемическое повреждение [41]. Гипергликемия — другое потенциально неблагоприятное влияние ГИК-терапии, при которой перегрузка глюкозой может усугубить ишемическое повреждение [34]. Кроме того, в большинстве исследований, включающих в курс лечения назначение ГИК-смеси, была выявлена существенная зависимость эффекта от дозы вводимого препарата, что, естественно, осложняло его применение.
b-Блокаторы (см. выше) и никотиновая кислота — часто назначаемые препараты при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. При приеме b-блокаторов отмечается улучшение сократимости ЛЖ [41], в то время, как никотиновая кислота назначается с целью реализации антиатерогенных свойств [42]. В то же время и b-блокаторы и никотиновая кислота уменьшают концентрацию циркулирующих ЖК. К развитию антиишемического эффекта приводит уменьшение липолиза и опосредованное торможение окисления ЖК в миокарде при увеличении утилизации глюкозы [42–44]. В клинических исследованиях у пациентов с ИБС и СН показано, что лечение и b-блокаторами, и никотиновой кислотой приводит к улучшению функции сердца без увеличения потребления кислорода [45, 46].

Терапия, влияющая на поступление жирных кислот
Кроме коррекции поступления субстратов к сердцу, более прямым направлением модуляции метаболизма ЖК является контроль доставки ЖК в митохондрии. Митохондриальное окисление длинноцепочечных ЖК последовательно осуществляют КПТ-1 наружной мембраны митохондрий и КПТ-2 [47]. Фермент КПТ-1 является мишенью группы лекарственных препаратов, известных как ингибиторы КПТ-1 (этомоксир, оксфеницин и пергексилин) [38]. Все три препарата ингибируют активность КПТ-1. Для этих лекарственных средств характерен сложный механизм действия, а общим свойством является частичное подавление утилизации ЖК и усиление процессов утилизации глюкозы [47]. В экспериментальных работах препараты увеличивали окисление глюкозы в ишемизированном миокарде, улучшали функцию сердца после реперфузии [48]. В эксперименте продемонстрированы благоприятные эффекты этомоксира у животных. G.D. Lopaschuk и соавторы [49] показали, что этомоксир увеличивает окисление глюкозы и улучшает сердечную функцию, предохраняя сердце от ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. В то же время, этомоксир индуцировал гипертрофию миокарда, что ограничивает клиническое изучение данной группы препаратов [50].
В эксперименте установлено, что в ишемизированных сердцах крыс этомоксир уменьшает потребление миокардом кислорода, поддерживает сократительную функцию ЛЖ [38]. Этомоксир достаточно хорошо изучен в экспериментальных работах. В то же время, клинические данные ограничены несколькими исследованиями. В открытом неконтролируемом исследовании, включавшем больных с ХСН II и III функционального класса отмечено, что этомоксир улучшает фракцию выброса ЛЖ, минутный объем сердца при максимальной физической нагрузке [51] и клинический статус пациентов. В то же время, исследование ERGO (Etomoxir for the Recovery of Glucose Oxidation) [52] было прекращено досрочно из-за наблюдаемой токсичности, связанной с необратимым влиянием на окисление ЖК [52]. Хотя исследования по этомоксиру касались лечения СН, его антиангинальные свойства еще предстоит оценить. Пергексилин появился в 1970-е годы в качестве антиангинального препарата, эффективного в отношении симптомов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке [53]. Продемонстрирована эффективность кратковременной терапии препаратом при лечении стенокардии и СН [38]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 56 пациентов с СН, 8-недельная терапия с добавлением пергексилина приводила к улучшению фракции выброса ЛЖ и максимального потребления кислорода (VО2 max) [38]. Предполагается, что пергексилину свойственны клинические преимущества, однако его ­применение в лечении сердечно-­сосудистых заболеваний и СН ограничено.
Другим подходом к ингибированию КПТ-1 и подавлению утилизации митохондриями ЖК является ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы (MCD), которая отвечает за деградацию ­малонил-КоА, ­мощного эндогенного обратимого ингибитора КПТ-1 [47]. Экспериментально установлено, что фармакологические ингибиторы малонил-КоА-­декарбоксилазы повышают содержание малонил-КоА в сердце, что опосредованно ингибирует КПТ-1 и уменьшает окисление ЖК [54]. W.C. Stanley и соавторы [55] показали, что ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы CBM-301940 ассоциируется с 4-кратным повышением концентрации малонил-КоА, снижением скорости окисления ЖК на 87%, а также уменьшением образования лактата на 50%. В исследовании J.R. Dyck и соавторов [54] у мышей с отключенным геном малонил-КоА-декарбоксилазы наблюдались более низкий уровень окисления ЖК, большее окисление глюкозы наряду с улучшением функции сердца во время и после ишемии. Эти данные позволяют предположить, что возможным направлением энергетической оптимизации метаболизма может быть ингибирование малонил-КоА-декарбоксилазы. Однако клинические исследования с использованием этого подхода не проводились.

Парциальные ингибиторы b-окисления жирных кислот или p-FOX-ингибиторы
Окисление СЖК подавляет митохондриальное окисление глюкозы. Следовательно, блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной активации окисления глюкозы. Прямое ингибирование окисления ЖК может быть достигнуто посредством влияния на ферменты b-окисления ЖК, в частности ингибирования 3-КАТ в митохондриях ишемизированного миокарда. Подобное вмешательство ведет к уменьшению участия ЖК в энергообмене и образовании АТФ и увеличению применения для этих целей глюкозы, что сопровождается уменьшением потребления кислорода; уменьшением образования молочной кислоты и ионов водорода (уменьшение внутриклеточного ацидоза), при отсутствии изменений центральной гемодинамики и коронарного кровотока [56]. Это, в итоге, оптимизирует энергетический обмен функционирующего миокарда. Одним из наиболее изученных ингибиторов 3-КАТ является триметазидин. Этот препарат путем селективного ингибирования митохондриальной 3-КАТ и, возможно, КПТ-1 уменьшает окисление ЖК и стимулирует использование глюкозы [57]. Под действием триметазидина в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил-КоА, что в конечном итоге приводит к повышению продукции АТФ [58].
В исследовании TACT (The Trimetazidine in Angina Combination Therapy) назначение триметазидина дополнительно к нитратам пролонгированного действия или b-адреноблокаторам приводило к снижению частоты и продолжительности приступов стенокардии и увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки при велоэргометрии [59 В Кокрановском обзоре [60] проанализированы рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивался триметазидин с плацебо или другими антиангинальными препаратами у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Продемонстрировано, что триметазидин является эффективным средством для лечения стабильной стенокардии по сравнению с плацебо, как отдельно, так и в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами. Кроме того, в исследовании TRIMPOL II (Second Trimetazidine in Poland) триметазидин увеличивал объем выполненной работы, время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и развития симптомов стенокардии у пациентов, находящихся на лечении метопрололом, с выявлением преимуществ даже после чрескожного коронарного вмешательства [61].
В ряде исследований отмечено, что триметазидин оказывает благоприятное влияние на клиническое течение СН [62–65]. В метаанализе [66] 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 955 пациентов с ХСН, установлено, что назначение триметазидина улучшает функцию сердца при СН как ишемического, так и неишемического генеза, а также уменьшает выраженность клинической симптоматики. Более того, прием триметазидина ассоциируется с достоверным снижением смертности (относительный риск (ОР) 0,29 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,17 до 0,49; р < 0,01), а также частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (ОР 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; р < 0,01). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, которые должны прояснить ряд еще нерешенных вопросов.
Ранолазин — другой ингибитор b-окисления ЖК, недавно зарегистрирован в США для лечения стабильной стенокардии напряжения [67]. По химической структуре препарат имеет сходство с триметазидином, но по выраженности действия менее мощный, чем триметазидин. В эксперименте в условиях нормоксии и ишемии отмечено, что ранолазин существенно замедляет окисление ЖК, стимулируя окисление глюкозы [68]. И хотя механизм действия препарата окончательно не определен, терапевтические эффекты ранолазина на метаболизм могут быть результатом ингибирования 3-КАТ [38]. Наряду с частичной блокадой СЖК препарат стимулирует гликолиз, вызывает селективное ингибирование позднего натриевого потока, уменьшает индуцированную ишемией перегрузку клетки ­натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда [69]. Антиишемические свойства ранолазина продемонстрированы в многочисленных экспериментальных исследованиях [70, 71]. Препарат показал свою эффективность в лечении пациентов со стабильной стенокардией. Так, в исследовании MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) [72], включавшем больных со стабильной стенокардией напряжения, терапия ранолазином приводила к существенному увеличению длительности нагрузки и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. По данным исследования ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) [73], ранолазин по сравнению с плацебо существенно снижал частоту приступов стенокардии и уменьшал количество принимаемых таблеток нитроглицерина у пациентов, уже получавших максимально рекомендованную дозу. В эксперименте на модели СН у животных ранолазин повышал фракцию выброса без увеличения потребления кислорода [74]. Эффективность ранолазина у пациентов с СН не установлена.
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразин) пропионат — это синтетический аналог g-бутиробетаина. Он ингибирует g-бутиробетаингидроксиназу, снижает синтез карнитина и транспортирование длинноцепочечных ЖК в митохондриях, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных ЖК — производных ацилкарнитина и ацилкофермента А. В условиях ишемии мельдоний способствует восстановлению равновесия процессов, связанных с доставкой и потреблением кислорода в клетках, предупреждает нарушение транспортирования АТФ. Под действием этого лекарственного средства также активируется гликолиз, проходящий без дополнительного потреб­ления кислорода. Вследствие снижения концент­рации карнитина происходит усиленный синтез g-бутиробетаина. Последний в свою очередь способен индуцировать образование оксида азота (NO) — одного из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, и обусловливающий такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином II спазмов кровеносных со­судов, торможение агрегации тромбоцитов и повышение эластичности мембран эритроцитов. В результате, мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [75].
Следует отметить, что мельдоний ограничивает транспортирование только длинноцепочечных ЖК через оболочки клеток, а короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться. Также мельдоний, уменьшая проникновение ЖК в митохондрии, восстанавливает транспортирование АТФ (не только в миокарде, но и в мышечной ткани и других клетках) и способствует выживанию клеток, поскольку активированные ЖК, накапливаясь в митохондриях, блокируют транспортирование АТФ и одновременно действуют как поверхностно-­активные вещества, травмирующие клеточные мемб­раны и вызывающие их разрушение [76].
По данным ряда исследований, мельдоний является безопасным лекарственным средством, хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста с ИБС и СН. В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования [77] изучены клиническая эффективность и безопасность ингибитора окисления ЖК мельдония по сравнению с дигоксином у 120 больных с СН II функционального класса на фоне хронических форм ИБС. По сравнению с плацебо на фоне курса лечения мельдонием (1–1,5 г/сут) повышается сократительная и насосная функция ЛЖ, улучшается физическая работоспособность, у 63 (78%) больных снижается функциональный класс СН. Клинический эффект мельдония у пациентов с ИБС по выраженности сопоставим с действием дигоксина и не сопровождается ухудшением коронарного кровообращения. Авторы исследования сделали вывод, что мельдоний может рассматриваться как перспективный препарат для комбинированного лечения СН на фоне хронических форм ИБС.
В исследовании, проведенном А.О. Недоши­ви­ным и соавторами [78], изучено изменение качества жизни больных с ХСН на фоне терапии мельдонием (по 250 мг 4 раза в сутки в течение 30 дней). Качество жизни оценивали с помощью методики SF-36 Health Sfatus Survey. Продемонстрировано, что лечение мельдонием в дозе 1 г/сут per os может способствовать повышению качества жизни больных с ХСН.

Стимуляция окисления глюкозы
В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция окисления глюкозы положительно влияет на работу сердца в условиях ишемии [35]. Значительное повышение активности пируватдегидрогеназы способствует сдвигу энергетического метаболизма в сторону окисления глюкозы, уменьшению ацидоза в миокарде, обеспечивая тем самым защиту мембранных структур клетки и столь необходимое в условиях ишемии сохранение сократительной функции миокарда [47, 79]. Фармакологически активация гликолиза возможна с помощью стимуляции ферментного пируватдегидрогеназного комплекса либо опосредованно через подавление внутримитохондриального ацетил-КоА — основного ингибитора гликолиза. К активаторам пируватдегидрогеназного комплекса относится дихлорацетат, который предотвращает фосфорилирование пируватдегидрогеназного комплекса, приводящее к его инактивации [80]. Экспериментально установлено, что дихлорацетат уменьшал ишемическое повреждение миокарда, ускорял восстановление сократительной функции миокарда после реперфузии [79]. У больных с ХСН лечение дихлорацетатом приводило к повышению энергоэффективности миокарда, улучшению ­систолической функции ЛЖ, однако ограничением к его применению является короткий период полувыведения, необходимость в назначении высокой дозы и внутривенный путь введения [81].
Как отмечалось ранее, для окисления ЖК необходимо большое количество кислорода. Поэтому в случаях, когда нарушена доставка кислорода, в клетках быстро накапливаются активные формы метаболизма ЖК— ацилкарнитин и ацетил-КоА, что может привести к повреждению клеточных мембран [82]. Кроме того, ацилкарнитин и ацетил-КоА блокируют транспортирование уже выработанного клетками носителя энергии (АТФ) от места его продукции в митохондриях к месту потребления, то есть в цитозоль. В результате при ишемии наступает парадоксальная ситуация — уровень выработанного в митохондриях АТФ достаточен для нормального функционирования клетки, но транспорт АТФ к месту потребления энергии заблокировано активированными формами ЖК и клетка может погибнуть [83]. Это явление при ишемии наблюдается во всех тканях, но наиболее выражено в тканях сердечной мышцы, которые потребляют особенно много энергии и кислорода [79]. L-карнитин играет ключевую роль в регуляции поступления СЖК в митохондрии и отвечает за удаление ацетил-КоА из митохондрий [47]. Аналогичным эффектом обладает пропионил L-карнитин. В эксперименте продемонстрировано, что L-карнитин уменьшает реперфузионное повреждение и улучшает конт­рактильность миокарда [84]. В многоцентровом исследовании CEDIM (L-carnitine Ecocardiografia Digitlizzata Infarto Miocardico) [85], включавшем больных с острым ИМ, отмечено, что длительная терапия L-карнитином значительно снижает конечное диастолическое давление в ЛЖ и предупреждает расширение камер сердца.

Выводы
Данные экспериментальных и клинических исследований [Fantini, 205, 220, 238] позволили установить, что при ХСН ишемического генеза происходит кас­кад метаболических изменений с нарушением механизмов утилизации энергетических субстратов, образования энергии в митохонд­риях и транспортировании высокоэнергетичных субстратов к местам их потребления. Результаты экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали благоприятное влияние ряда метаболических препаратов на клинический статус и функцию ЛЖ у пациентов с СН. Наиболее изученным метаболическим препаратом является триметазидин. В то же время целесообразно проведение крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые должны прояснить ряд еще не решенных вопросов и определить место метаболических препаратов в лечении пациентов с СН.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 7-8 (56-57), 2012

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Ещенко

  2. В.И. Маколкин

  3. І.М. Мелліна

  4. Т.В. Мироненко, О.А. Витаева, Н.В. Витаева

Содержание выпуска 3-4 (52-53), 2012

  1. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. Д.О. Гонцарюк, Т.М. Христич, О.І. Федів та ін.

  4. Д.Д. Зербіно, Ю.І. Кузик

  5. Д.Д. Зербіно, Р.К. Жураєв, Ю.І. Кузик та ін.

  6. Р.К. Жураєв, О.В. Ольхова, Н.Б. Томащук

  7. Р.К. Жураєв

  8. О.В. Ольхова, Р.К. Жураєв

  9. Л.О. Тишко, Ю.І. Кузик

  10. О.В. Ольхова

  11. О.О. Зімба

  12. Т.М. Соломенчук, І.В. Білавка, І.М. Кравченко та ін.

Содержание выпуска 2-1, 2012

  1. В.А. Черняк, А.А. Богомольца

  2. О.А. Галушко, П.Л. Шупика

  3. В.В. Мороз, І.І. Скорохода, О.А. Цімейко та ін.

  4. Н.В. Пашковська, В.М. Пашковський

  5. С.Г. Бурчинский

  6. А.В. Бильченко

Содержание выпуска 1-2 (50-51), 2012

  1. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, И.А. Перуева и др.

  2. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  3. В.Ю. Лишневская

  4. А.Н. Беловол, И.И. Князькова, Л.В. Шаповалова

  5. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Ю.П. Гриценко и др.

  6. Т.В. Мироненко, А.М. Лошак, Л.В. Диденко

  7. Л.А. Шевченко