И.И. Князькова, д.мед.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], в 2008 г. от ССЗ умерло 17,3 млн людей, что составило 30% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,3 млн человек умерло от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,2 млн – в результате инсульта. Предполагается, что к 2030 г. около 23,6 млн людей умрут от ССЗ, главным образом от болезней сердца и инсульта, которые, согласно прогнозам, останутся единственными основными причинами смертности. Наблюдается устойчивая тенденция к «омоложению» сердечно-сосудистой смертности. У лиц молодого возраста развитие артериальных тромбозов обусловлено, в первую очередь, нарушением тромбоцитарного гемостаза [2]. Важным условием сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение острых кардиологических состояний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска патологических изменений миокарда. В клинической практике для блокирования процессов тромбоцитарной агрегации широко применяют аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК), блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (абциксимаб, эптифибатид, монафрам) и клопидогрел [3]. В данной статье рассмотрены клинические данные по применению АСК у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений.
История применения АСК начинается с древних времен. Ассирийцы и египтяне были хорошо осведомлены об обезболивающем эффекте отвара мирта и листьев ивы при боли в суставах [4]. Со времен Гиппократа, Цельса и Галена известно об использовании коры ивы в качестве жаропонижающего и анальгезирующего средства [5]. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа обнаружил активный ингредиент коры ивы – салициловую кислоту [6]. Однако лишь в 1897 г. Феликс Хоффман, работавший в фармацевтической компании Bayer, синтезировал ацетилированную форму салициловой кислоты, которая получила название «аспирин» и стала наиболее широко используемым препаратом всех времен [7]. Благодаря исследованиям британского фармаколога Джона Вейна, установившего, что основной механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, с 1971 г. аспирин стали применять для профилактики ССЗ. В 1982 г. за свое открытие Джон Вейн получил Нобелевскую премию в области медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвятила его в рыцари.
Последующие клинические и экспериментальные исследования показали, что АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу остатка серина в положении 529 (семенные пузырьки барана) или остатка серина в положении 530 (человеческие тромбоциты) в молекуле циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, вследствие чего блокируется синтез простагландинов G2 и H2, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2 (рис. 1, 2) [8]. Это первая реакция в серийном преобразовании арахидоновой кислоты в мощный агонист тромбоцитов тромбоксан А2, которая объясняет эффективность АСК у больных с ИБС и инсультом [9]. Помимо снижения синтеза тромбоксана А2, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина – вещества с вазодилатирующими и дезагрегационными свойствами [10]. Нарушение секреции простациклина в результате действия АСК весьма нежелательно. Однако в отличие от безъядерных тромбоцитов эндотелиальные клетки способны синтезировать функционально активную молекулу ЦОГ-1 и делают это постоянно даже на фоне действия АСК. Для полного восстановления активности ЦОГ-1 в эндотелии требуется 3-6 ч [11].
|
|
Следует подчеркнуть, что АСК ингибирует действие ЦОГ-1 в тромбоцитах при их прохождении через печень. Здесь же АСК почти полностью инактивируется, поэтому лишь следовые ее количества попадают в системный кровоток. АСК применяется в качестве антиагреганта в невысоких дозах, а ее распределение по всему организму при этом весьма ограничено. Период полувыведения АСК составляет всего 15-20 мин, что сокращает длительность ее контакта с организмом [12]. Риск снижения продукции простациклина в эндотелии под влиянием аспирина минимален, особенно при использовании его в низких дозах.
АСК характеризуется многообразием эффектов, и это существенно отличает данный препарат от других антиагрегантных средств. Отмечено, что антитромботический эффект АСК включает воздействие на формирование фибриногена и процесс фибринолиза. АСК ацетилирует остатки лизина в молекуле фибриногена и таким образом препятствует их окислению. Измененный фибриноген не может превратиться в фибрин и вызвать образование тромба [13]. Кроме того, ацетилирование остатков лизина, которые в норме стабилизируют сеть из элементов фибрина, способствует растворению тромба [14]. При этом АСК вызывает образование более толстых нитей фибрина и сетей с более крупными порами. У больных ССЗ, для которых характерно наличие плотных фибриновых сгустков, это дает дополнительный положительный эффект. Кроме того, увеличение пор облегчает доступ к фибриновым нитям активаторов плазминогена, вызывающих их растворение [14]. АСК подавляет образование тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин [15]. Показано, что высокие дозы аспирина могут оказывать как угнетающее, так и стимулирующее влияние на фибринолиз, причем стимулирующий эффект в таком случае доминирует [16].
АСК подавляет как экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов, так и активацию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли ? и интерлейкина 1?) [17], а также нормализует уровень С-реактивного белка [18]. Это имеет большое значение, так как воспалительные процессы повышают риск разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбообразования [19]. Кроме того, антиоксидантное действие АСК способствует стабилизации атеросклеротических бляшек [20]. Отмечено, что АСК и ее метаболиты защищают эндотелий сосудов от продуктов перекисного окисления, в частности от действия свободных гидроксильных радикалов (ОН-) [20]. Также АСК влияет на синтез витамина К в печени, разобщает окислительное фосфорилирование, истощает запасы АТФ, блокирует продукцию внеклеточного аденозина [21]. По мнению ряда исследователей, эти свойства АСК не менее значимы, чем ее влияние на агрегацию тромбоцитов [22].
Эффект аспирина наиболее выражен, когда тромбоциты находятся в состоянии гиперактивности, т.е. имеют повышенную склонность к агрегации. Инфаркт миокарда (ИМ) или разрыв атеросклеротической бляшки – типичные состояния, при которых тромбоциты становятся активными [23]. Уровень тромбоксана А2 в плазме крови после этих событий может оставаться повышенным в течение двух лет [24]. Значительно усиливает агрегацию тромбоцитов курение [25].
Доказательная база применения АСК в настоящее время является одной из самых больших и наиболее мощных. Назначение АСК приводит к снижению частоты ИМ и инсультов (как первичных, так и повторных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от ССЗ. Причем АСК не влияет на клинические проявления стенокардии и прогрессирование атеросклероза. Подавление функции тромбоцитов сопровождается, по-видимому, угнетением тромбообразования, что проявляется снижением частоты тромботических осложнений атеросклероза.
Показаниями к назначению АСК являются:
• острая стадия ИМ;
• постинфарктный кардиосклероз;
• нестабильная и стабильная стенокардия;
• коронарная реваскуляризация;
• транзиторные ишемические атака (ТИА) и инсульты по ишемическому типу в анамнезе;
• острая фаза ишемического инсульта;
• мерцательная аритмия;
• облитерирующие заболевания периферических артерий;
• тромбоз глубоких вен;
• состояние после пересадки искусственных клапанов.
Первые данные о возможном антитромботическом действии АСК были получены в середине ХХ ст. У людей с повышенным риском возникновения ССЗ L. Craven [26] наблюдал снижение частоты возникновения ИМ при ежедневном употреблении АСК в дозах от 250 до 750 мг/сут. Позднее он предположил, что АСК может также предотвращать тромбоз мозговых сосудов. По мере развития понимания патофизиологических механизмов тромботической окклюзии кровеносных сосудов и значения функции тромбоцитов в данном процессе, а также их роли в патогенезе атеросклероза, научный интерес к использованию АСК при этих заболеваниях возрастал. С тех пор как статистически установили, что регулярное употребление АСК связано со снижением вероятности возникновения ИМ [27], было проведено множество клинических исследований, доказавших несомненную эффективность АСК в предотвращении тромбоэмболических осложнений.
Первое большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения АСК для профилактики повторных ИМ было проведено в начале 1970-х годов [28]. Это было многоцентровое исследование, включавшее 1239 больных в возрасте до 65 лет с подтвержденным ИМ, которым назначали АСК по 300 мг/сут (n = 615) либо плацебо (n = 624) в течение максимум 2 лет (в среднем 18 мес). В период наблюдения в группе плацебо умер 61 пациент, а в группе принимавших АСК было только 47 смертельных исходов. После 6 мес лечения общий уровень смертности среди больных, получавших АСК, был на 12% ниже, чем в контрольной группе. Через 12 мес эта разница в пользу группы пациентов, принимавших АСК, была еще более выражена и составляла 25%.
В рандомизированном плацебо-контролируемом втором международном исследовании выживаемости при ИМ (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2) [29] изучена эффективность АСК в острой фазе ИМ. В исследование вошли 17 187 больных ИМ с подъемом сегмента ST (по данным электрокардиографии), которые в первые 24 ч от развития симптомов были рандомизированы на терапию АСК (162,5 мг/сут), стрептокиназой (1,5 млн ЕД), их комбинацией либо плацебо. Через 35 дней наблюдения отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 23%, частоты повторных ИМ на 49% и частоты ишемических инсультов на 46%. При этом риск развития серьезных кровотечений, в т.ч. геморрагических инсультов, не повышался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, при котором наблюдалось снижение показателей смертности на 42% по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьезных сосудистых событий у пациентов с острым ИМ, получавших АСК в течение 1 мес, составило 38 на 1000 пролеченных больных, что является основой современных рекомендаций, в соответствии с которыми всем пациентам с подозрением на ИМ (с элевацией сегмента ST) следует назначать АСК в дозе 162-325 мг/сут. С формальной точки зрения результаты этого исследования относятся и к больным без подъема сегмента ST, так как исследование выполнялось по широким критериям, для включения требовалось лишь наличие подозрения на ИМ. Дальнейшее наблюдение за пациентами продемонстрировало сохранение достигнутого в первый месяц повышения выживаемости и в последующие годы (табл. 1) [30].
|
Продемонстрировано, что подобно результатам у пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST применение АСК имеет существенные преимущества в качестве вторичной профилактики у больных с нестабильным коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST). В четырех клинических исследованиях [31-34] с участием пациентов с данными формами коронарного синдрома доказана эффективность АСК в снижении риска смерти или рецидива ИМ на 50% и более. Отмеченные преимущества обусловили то, что в 1985 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration) одобрило применение АСК для лечения и вторичной профилактики острого ИМ.
В 2002 г. Сообщество исследователей по антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, АТТ) опубликовало крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [35]. В метаанализ вошли 287 исследований с участием 212 тыс. пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на электрокардиограмме, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертензию, сахарный диабет и другие серьезные факторы риска развития ССЗ. Продемонстрировано, что назначение АСК в качестве антиагреганта для указанной категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть от ССЗ) на 22% (р < 0,0001). Так, у пациентов, перенесших ИМ, применение АСК на протяжении 27 мес дает возможность предотвратить 36 серьезных сердечно-сосудистых эпизодов, в т.ч. 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно-сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждые 1000 леченых пациентов. Терапия АСК в дозе 75-150 мг/сут ассоциировалась со снижением риска сердечно-сосудистых событий на 32%.
По данным метаанализа [35], включавшего 12 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие более 5 тыс. пациентов с нестабильной стенокардией, назначение АСК сопровождалось достоверным снижением риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46% (p < 0,0001). Эти данные согласуются с проспективным рандомизированным исследованием RISK (1990), в котором оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг/сут в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 мес риск развития ИМ и смерти снижался на 64 и 48% соответственно.
В настоящее время представлены данные многочисленных исследований по влиянию АСК на клинику и прогноз стабильной стенокардии. Результаты исследования American Physicians’ Health Study [36], в которое были включены 333 пациента, страдавшие стабильной стенокардией перед началом исследования, не показали изменения клиники стенокардии. Не отмечено и какого-либо влияния препарата на динамику коронарного атеросклероза у больных, принимавших АСК (по 325 мг через сутки) в течение 5 лет, по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем прием АСК у пациентов основной группы приводил к уменьшению у них количества первичных ИМ на 87% (p < 0,001), тогда как среди больных, не страдающих стабильной стенокардией, при употреблении АСК оно составило 44%. Доказательства профилактического эффекта АСК при стабильной стенокардии получены в проспективном рандомизированном исследовании Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) [37]. Действие низких доз АСК изучалось у 2035 больных со стабильной стенокардией, которые принимали 40-480 мг соталола в сутки (средняя доза 160 мг). Кроме того, они получали 75 мг АСК (n = 1009) или плацебо (n = 1026). Период наблюдения составил в среднем 50 мес. Продемонстрировано снижение риска ИМ или случаев внезапной смерти на 34% (p = 0,003) в группе АСК по сравнению с плацебо. Среди пациентов, принимавших АСК, было на 26% меньше смертельных исходов от ССЗ. Согласно данным метаанализа АТT [35], включавшего 7 рандомизированных клинических исследований с участием около 3 тыс. больных стабильной стенокардией, назначение АСК таким пациентам сопровождается достоверным (p = 0,00004) снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 33%.
У лиц, перенесших операции на коронарных артериях, польза от применения АСК также высокая. По данным метаанализа АТT [35], в который вошли 9 рандомизированных клинических исследований, назначение АСК больным после коронарной ангиопластики сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 53% (p < 0,0001). Результаты приема АСК у пациентов после аортокоронарного шунтирования выглядят «скромнее» – риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений снижается всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, включающих более 6 тыс. лиц).
В 2009 г. представлен следующий этап работы ATT, посвященный изучению эффективности и безопасности применения АСК как для вторичной, так и для первичной профилактики сосудистой патологии [38]. Были использованы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. человеко-лет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений примерно на 20% (6,7% на фоне приема АСК и 8,2% без АСК за год наблюдения; p < 0,0001), включая все случаи возникновения инсульта (2,08 и 2,54% в год соответственно; p = 0,002) и коронарные события (4,3 и 5,3% в год соответственно; p < 0,0001). При этом не отмечено достоверного повышения частоты геморрагического инсульта.
Оценка
оптимальной дозы АСК в различных клинических ситуациях проведена в ряде крупномасштабных слепых контролируемых исследований, а также в нескольких метаанализах плацебо-контролируемых исследований. Следует отметить, что в большинстве исследований не выявлено взаимосвязи между повышением дозы АСК и улучшением эффективности. При этом отмечена тенденция к усилению благоприятных эффектов при применении более низких доз препарата. По данным анализа маркетинговых исследований фармацевтического рынка, большинство (около 60%) врачей выбирают АСК в дозе 81 мг/сут и лишь небольшая часть (около 35%) назначает препарат в дозе 325 мг/сут. При этом дозировка АСК, по-видимому, не связана со специальностью врача. Однако кардиологи немного чаще использовали АСК в дозе 325 мг/сут [39].
Исследования по оценке клинических исходов в зависимости от применяемых доз АСК включили почти 10 тыс. пациентов практически со всеми клиническими проявлениями атеросклероза: инсульт, ТИА, чрескожные коронарные и периферические сосудистые вмешательства, каротидная эндартерэктомия и ИМ (табл. 2). Дозировка АСК составляла от 30 до 1300 мг/сут. Не было отмечено существенных преимуществ использования более высоких доз АСК, а по данным большинства исследований более низкая частота событий отмечалась среди пациентов, рандомизированных на прием низких доз АСК. В одном из лучших исследований [40] по длительной терапии с участием 3131 больного после ТИА или инсульта, рандомизированных на прием АСК в дозе 283 или 30 мг/сут, продемонстрировано, что комбинированная конечная точка (инсульт, ИМ или смерть от сосудистых событий) была одинаковой в обеих группах (14,7% для 30 мг/сут против 15,2% для 283 мг/сут; отношение рисков [ОР] 0,91; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,76 до 1,09). Период наблюдения составил в среднем 2,6 года.
|
Влияние дозировки АСК на клинические исходы изучено в нескольких метаанализах. При анализе 11 клинических исследований с участием 5228 пациентов, рандомизированных на прием АСК или плацебо, после ТИА или инсульта установлена сходная эффективность АСК в дозе от 50 до 1500 мг/сут [41]. В ходе метаанализа более чем 60 исследований также не обнаружено взаимосвязи между дозой АСК и эффективностью терапии [35]. Причем наибольшее снижение риска наблюдалось в исследованиях с применением 75-150 мг АСК. Анализ исследований по оценке эффективности АСК в сравнении с плацебо [42], включавших больных с острым коронарным синдромом, показал, что низкие дозы АСК ассоциируются с лучшими клиническими исходами.
Ретроспективный анализ ряда крупномасштабных клинических исследований не выявил преимущества в применении более высоких доз АСК. В исследовании Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion (BRAVO) [43] участвовали 9190 больных с сосудистыми заболеваниями, рандомизированных на прием одной из двух доз антагониста гликопротеинов IIb/IIIa лотрафибана или плацебо в дополнение к АСК в дозе 75-325 мг/сут на усмотрение лечащего врача. В группе плацебо 2410 пациентов получали АСК в дозе 75-162 мг/сут и 2179 – выше 162 мг/сут. Период наблюдения составил в среднем 366 дней. Не выявлено достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку ССЗ (смерть, ИМ, инсульт, рецидив ишемии, требующей госпитализации и ургентной реваскуляризации), однако отмечена тенденция в пользу более низких доз АСК. При анализе комбинированной конечной точки (смертность от всех причин, ИМ или инсульт) отличий между двумя когортами пациентов не отмечено. При многофакторном регрессивном анализе [43] установлено, что более высокие дозы АСК ассоциируются с более низкой летальностью (ОР 0,74; 95% ДИ от 0,56 до 0,97; р = 0,03), однако эти результаты больше нигде не дублировались. При многофакторном анализе исследований Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb и Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Antagonism Using Integrilin Therapy (PURSUIT) [44] представил доказательства того, что доза АСК >150 мг/сут связана с меньшей частотой инфаркта миокарда, но с большей частотой инсульта и отсутствием статистически значимого влияния на смертность. В исследовании Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) [45] 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST были разделены на группы клопидогрела или плацебо в дополнение к длительной терапии АСК в дозе 75-325 мг/сут на усмотрение исследователя. Важно отметить, что в указанных исследованиях не проводилась рандомизация по дозе АСК, однако полученные результаты почти у 35 тыс. пациентов
подтверждают недостаточную эффективность АСК в случае повышения ее дозировки.
По данным метаанализа ATC [35], снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема АСК в дозе 500-1500 мг составило 19%, 160-325 мг – 26% и 75-150 мг – 32%. В то же время при применении АСК в дозах менее 75 мг/сут отмечен меньший эффект – снижение риска на 13% (p = 0,05). При этом риск развития больших кровотечений был одинаков при различных дозах АСК в пределах до 325 мг/сут: 1,7 для доз менее 75 мг; 1,5 – 75-150 мг; 1,4 – 160-325 мг.
Итак, АСК на сегодняшний день остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и метаанализов. Антиагрегантная терапия с применением АСК является краеугольным камнем в терапии большинства ССЗ. При правильном назначении (в рекомендуемых дозах) АСК является эффективным и хорошо переносимым средством профилактики тяжелых осложнений у больных с разными проявлениями атеротромбоза и ИБС.
Литература
1. Информационный бюллетень ВОЗ № 317. – 2011. – Сентябрь // http://www.who.int
2. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике / Минск.: Беларусь, 1998. – 126 с.
3. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Атеротромбоз. Современное состояние проблемы и пути ее разрешения // Клиническая медицина. – 2008. – Том 86, № 8. – С. 4-12.
4. Levesque H., Lafont O. Aspirin throughout the ages: a historical review // Rev Med Interne 2000. – Vol. 21 (Suppl 1). – P. 8S-17S.
5. Vane J.R. The fight against rheumatism: from willow bark to COX-1 sparing drugs // J Physiol Pharmacol. – 2000. – Vol. 51. – P.573-586.
6. Marson P., Pasero G. The Italian contributions to the history of salicylates // Reumatismo. – 2006. – Vol. 58. – P.66-75.
7. Vainio H., Morgan G. Aspirin for the second hundred years: new uses for an old drug // Pharmacol Toxicol. – 1997. – Vol. 81. – P. 151-152.
8. Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца // Русский медицинский журнал. – 2005. – 13: 15: 1053-1056.
9. McAuliffe S.J., Moors J.A., Jones H.B. Comparative effects of anti-platelet agents as adjuncts to tissue plasminogen activator in a dog model of occlusive coronary thrombosis // Br J Pharmacol. – 1994. – Vol. 112. – P. 272-276.
10. Patrono C., Coller B., Garret A. et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest 2004; 126: 234S-264S.
11. Vesterqvist O. Rapid recovery of vivo prostacyclin formation after inhibition by aspirin-evidence from measurements of the major urinary metabolite of prostacyclin by GC-MS // Eur Clin Pharmacol. – 1986. – Vol. 30. – P. 69-73.
12. Schror K. Acetylsalicylsaur. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1992.
13. Upchurch R.G. et al. Prothrombotic consequences of oxidation of fibrinogen and their inhibition by aspirin // J. thrombosis and thrombolysis. – 1998. – Vol. 5. – P. 9-14.
14. Williams S. et al. Greater increase in fibrinogen gel porosity by low dose than intermediate dose acetylsalicylic acid // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 1666-1672.
15. Wallen N.H. et al. Influence of low- and high-dose aspirin treatment on thrombin generation in whole blood // Thrombosis Research. – 1998. – Vol. 92. – P. 189-194.
16. Roux S. et al. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P. 671-677.
17. Yin M. et al. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of IkappaB kinase-beta // Nature. – 1998. – Vol. 396. – P. 77-80.
18. Ikonomidis I. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. – 1999. – Vol. 100. –P. 793-798.
19. Husain S. et al. Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 716-20.
20. Shi X. et al. Antioxidant properties of aspirin: characterization of the ability to inhibit silica-induced lipid peroxidation, DNA damage, NF-kB activation // Mol Cell Bioch. – 1999. – Vol. 199. – P. 93-102.
21. Roncaglioni M.C. et al. The vitamin K-antagonism of salicуlate and warfarin // Thromb Res. – 1986. – Vol. 42. – P. 727-736.
22. Metha J.L. Salutary effects of aspirin in coronary artery disease are not limited to its platelet inhibitory effects // Clin Cardiol. – 1998. – Vol. 21. – P. 879-884.
23. Александров А.А. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений // Фарматека. – 2005. – № 3 (99).
24. Мartines-Sales V. et al. Elevated thrombotic activity after myocardial infarction: a 2-year follow-up study // Haemostsis. – 1998. – Vol. 28. – P. 301-306.
25. Putter M. et al. Inhibition of smoking- induced platelet aggregation by aspirin and pycnogenol // Throbosis Research. – 1999. – Vol. 95. – P. 155-161.
26. Craven L.L. Experiences with aspirin (acetylsalicylic acid) in the nonspecific prophylaxis of coronary thrombosis // Miss Valley Med J. – 1953. – Vol. 75. – P. 38.
27. Jick H. and Miettinen O.S. Regular aspirin use and myocardial infarction // Br Med J. – 1976. – Vol. 1 (6017). – P. 1057.
28. Elwood P.C. and Williams W.O. A randomized controlled trial of aspirin in the prevention of early mortality in myocardial infarction // J R Coll Gen Pract. – 1979. – Vol 29 (204). – P. 413, 415-416.
29. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. – 1988. – Vol. 2. – P. 349.
30. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Short- and long-term risk reduction in vascular events with aspirin // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2008. – Vol. 6 (1). – P. 95-107.
31. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease: the RISC Group. Lancet. 1990; 336: 827-830.
32. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial // N Engl J Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1369-1375.
33. Lewis H.D., Davis J.W., Archibald D.G. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study // N Engl J Med. – 1983. – Vol. 309. – P. 396-403.
34. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // N Engl J Med. – 1988. – Vol. 319. – P. 1105-1111.
35. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. – 2002. – Vol. 324. – P. 71-86.
36. Ridker P.M., Manson J.E., Gaziano J.M. et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial // Ann Intern Med. – 1991. – Vol. 114 (10). –
P. 835-839.
37. Juul-Muller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group // Lancet. – 1992. – Vol. 340 (8833). – P. 1421-1425.
38. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. – 2009. – Vol. 373 (9678). – P. 1849-1860.
39. National Disease and Therapeutic Index [database]. Norwalk, Conn: IMS Health; September 2006.
40. Dutch TIA Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or minor ischemic stroke // N Engl J Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 1261-1266.
41. Johnson E.S., Lanes S., Wentworth C. et al. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke // Arch Intern Med. – 1999. – Vol. 159. – P. 1248-1253.
42. Kong D.F., Hasselblad V., Kandzari D.E. et al. Seeking the optimal aspirin dose in acute coronary syndromes // Am J Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 622-625.
43. Topol E.J., Easton D., Harrington R.A. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P.399-406.
44. Quinn M.J., Aronow H.D., Califf R.M. et al. Aspirin dose and six-month outcome after an acute coronary syndrome // J Am Coll Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 972-978.
45. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) study // Circulation. – 2003. – Vol. 108. –
P. 1682-1687.