Моксонидин противопоказан при синдроме слабости синусового узла и выраженной брадикардии (ЧСС < 50 уд./мин), а также в период кормления грудью.
Среди современных антигипертензивных препаратов наиболее продолжительную историю применения в лечении АГ имеют
диуретики. Несмотря на негативное влияние тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (преимущественно в высоких дозах) на углеводный обмен, частоту развития новых случаев СД (следует уточнить, что новые случаи СД на фоне диуретической терапии все же развивались в основном у пациентов, имевших другие факторы риска СД), гиперурикемию, гипокалиемию, препараты этой группы не потеряли своей актуальности в лечении АГ. Тем не менее у пациентов с АГ и МС начинать лечение с препаратов этой группы не следует. Исключение составляют индапамид (арифон, индап, индапрес и др.) и ксипамид (аквафор), которые при длительном применении в низких дозах существенно не влияют на углеводный и липидный обмен, не ухудшают функцию почек, в используемых дозах практически не оказывают диуретическое действие. С целью снижения АД целесообразно применять диуретики в низких дозах, так как повышение дозы, например, гидрохлортиазида от 12,5–25 до 50 мг, практически не приводит к повышению гипотензивного эффекта, но сопровождается повышением частоты побочных эффектов. Диуретики являются одним из основных компонентов комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и МС. Это обусловлено ролью задержки натрия и воды в развитии АГ, в том числе и у пациентов с МС, часто имеющих избыточную массу тела, а также диуретическим и натрийуретическим действием препаратов этой группы. Кроме того, диуретики оказывают вазодилатирующее действие: косвенное — за счет снижения концентрации натрия внутри клетки, отечности стенок и реактивности артерий на вазоспастические импульсы; прямое (свойственное, например, индапамиду) — благодаря уменьшению входа ионов кальция в клетку. Некоторые диуретики имеют свои отличительные особенности, которые желательно учитывать при выборе препарата для длительного применения. Определенные преимущества имеет индапамид. Он обладает, кроме диуретического действия, прямым вазодилатирующим эффектом. При этом вазодилатирующее действие обусловлено не только снижением сосудистой реактивности, но и уменьшением трансмембранного тока ионов кальция, стимуляцией синтеза простагландина Е2 и снижением синтеза сосудосуживающих простагландинов, тромбоксана А2 (Gargouil Y.M. et al., 1977). В отличие от других препаратов этой группы, индапамид практически не влияет на обмен липидов и углеводов, не снижает или улучшает функцию почек, таким образом уменьшая микроальбуминурию (Janka H.U. et al., 1989), способствует регрессии ГЛЖ не только за счет размера его полости, но и вследствие уменьшения толщины стенок. Комбинированное применение индапамида и периндоприла сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 28%, в то время как монотерапия периндоприлом такого эффекта не дала (PROGRESS), такая комбинация позволила достичь снижения общей смертности, смертности от инсульта и частоты развития сердечной недостаточности (HYVET). Однако имеются данные об отсутствии преимуществ индапамида перед гидрохлортиазидом относительно влияния на снижение уровня калия в крови, общего ХС и мочевой кислоты, а также о более значительной триглицеридемии (Kreeft J.H. et al., 1984; Spence J.D. et al., 2000). Продолжительность действия хлорталидона достигает 48–72 ч, что позволяет принимать его 1 раз в 2–3 дня. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в составе комбинированной терапии могут применяться практически со всеми антигипертензивными средствами. Следует помнить, что добавление к диуретической терапии иАПФ или b-адреноблокатора может вызвать гипотензию.
Петлевые диуретики чаще применяются у пациентов с наличием сердечной недостаточности. Исключение составляет торасемид, применение которого в низких дозах в качестве антигипертензивного препарата в последнее время получило довольно широкое распространение. Торасемид в дозе 2,5 мг практически не влияет на диурез. Он ингибирует секрецию альдостерона, в связи с чем уменьшается потеря калия (Goodfriend T.L. et al., 1998) — несмотря на увеличение экскреции калия в первые часы действия препарата, среднее его выделения за сутки не изменяется. Даже при приеме торасемида в дозе 20 мг/сут частота развития гипокалиемии в 2 раза ниже, чем при приеме гидрохлортиазида в дозе 25 мг/сут. Препарат оказывает вазодилатирующее действие за счет высвобождения оксида азота (De Berrazueta J.R. et al., 2007), противодействует вазоконстрикторным эффектам ангиотензина II, эндотелина-1, ингибирует образование коллагена в миокарде, ремоделирование левого желудочка. При длительном применении торасемид существенно не влияет на экскрецию мочевой кислоты (однократный прием препарата ее уменьшает), незначительно влияет на уровень ХС в крови (повышая его на 0,10–0,20 ммоль/л) и уровень глюкозы натощак (повышая его через 6 мес на 0,3 ммоль/л, через год — на 0,01 ммоль/л), в том числе и у больных СД (Хомазюк Т.А., 2011). Имеются данные о положительном влиянии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков на прогноз пациентов с СД. Так, в исследовании SHEP (1998) показано значимое снижение риска развития инсульта (на 22%), коронарных осложнений (на 56%) и всех сердечно-сосудистых событий (на 33%) вследствие применения хлорталидона по сравнению с применением плацебо. В исследовании NESTOR индапамид оказывал такое же действие на микроальбуминурию, как и иАПФ эналаприл. По данным исследования EWPHE, длительное контролируемое лечение диуретиками или их комбинацией с метилдопой при необходимости позволило снизить риск развития инсульта у больных пожилого возраста с АГ на 52% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — на 27%. В исследовании ADVANCE у больных СД с АД близким к нормальному прием индапамида в комбинации с престариумом проводил к снижению общей смертности (на 14%), сердечно-сосудистой смерти (на 18%), всех почечных осложнений (на 21%). Имеются данные о снижении вследствие применения гидрохлортиазида, хлорталидона и других препаратов этой группы частоты и риска развития сердечной недостаточности (на 25–36%), ИМ (на 17–44%), всех сердечно-сосудистых событий (на 17%), а также массы миокарда левого желудочка преимущественно за счет уменьшения размера его полости. В исследовании SHEP, проведенном с участием пациентов с изолированной АГ в возрасте старше 60 лет (как известно с возрастом частота развития МС повышается), применение хлорталидона на протяжении 4,5 года ассоциировалось с увеличением продолжительности жизни (Kostis J. et al., 2011).
Применение
блокаторов b-адренорецепторов (ББАР) у пациентов с МС требует определенной осторожности и дифференцированного подхода. Они не являются препаратами первого ряда у пациентов с АГ и МС, так как могут обусловливать увеличение массы тела, ухудшение липидного обмена, нарушать толерантность к углеводам вследствие снижения кровотока в скелетных мышцах, ухудшения высвобождения инсулина b-клетками поджелудочной железы (преимущественно неселективные ББАР), повышать частоту развития новых случаев СД. В тоже время у больных с лабильным СД на фоне приема противодиабетических препаратов (особенно при инсулинзависимом СД), при голодании, выполнении значительных физических нагрузок прием ББАР может способствовать развитию гипогликемии (но при этом ее клиническая картина может оказаться нечеткой). Следует иметь в виду, что группа ББАР неоднородна. Например, небиволол и карведилол по влиянию на метаболические процессы существенно отличаются от классических ББАР. Карведилол является неселективным ББАР с a-блокирующим эффектом, который обладает антиоксидантными свойствами, вызывает дилатацию артериол, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикцию, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, ингибирует апоптоз (Метелица В.И., 2002). В ряде исследований показано, что карведилол благоприятнее, чем метопролол, влияет на уровень гликозилированного гемоглобина, ХС и ТГ (исследование GEMINI), на фоне его приема реже развивается микроальбуминурия (Celik T. et al., 2006) и новые случаи СД (COMET). Небиволол способствовал улучшению чувствительности тканей к инсулину (Stoshitzky K. et al., 2006), частота развития новых случаев СД на фоне его приема не отличалась от таковой в группе плацебо (Van Bortel L.M. et al., 2008). Отличительной особенностью небиволола от других ББАР является его высокая селективность по отношению к b
1-адренорецепторам, способность модулировать высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации и уменьшению периферического сосудистого сопротивления, положительный метаболический профиль. У пациентов с АГ и СД 2-го типа, по данным исследования YESTONO, применение небиволола в течение 3 мес проводило к достоверному снижению содержания в крови глюкозы (на 13,1 мг/дл), гликозилированного гемоглобина (на 0,25%), общего ХС (на 16,3 мг/дл), ХС ЛПНП (на 13,3 мг/дл), ТГ (на 24,1 мг/дл), повышению ХС ЛПВП (на 2,4 мг/дл), достоверному уменьшению микроальбуминурии по сравнению с группой эналаприла (54 и 35%). Прием небиволола пациентами с СД способствовал снижению содержания в крови инсулина (на 10%) и индекса НОМА (на 20%) при отсутствии значимых изменений содержания в крови глюкозы (Rizos T. et al., 2003). И карведилол, и небиволол способствовали снижению частоты госпитализаций и общей смертности (Van Bortel L.M. et al., 2008). Оба эти ББАР можно эффективно применять в лечении пациентов с АГ и МС.
В значительном проценте случаев пациенты с АГ и МС нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Рациональными являются комбинации иАПФ (или БРА) с АК (как ДГП, так и НеДГП), диуретиками (при этом желательно учитывать метаболический профиль диуретического препарата — преимущество имеют метаболически более нейтральные диуретики), возможно дополнительное назначение моксонидина. ББАР (небиволол и карведилол имеют преимущества перед прочими препаратами этой группы) лучше сочетать с ДГП АК. Следует избегать одновременного приема метаболически неблагоприятных ББАР с диуретиками, негативно влияющих на метаболизм углеводов и липидов, вследствие повышения риска развития СД и снижения вероятности улучшения прогноза пациента. АК могут быть применены в комбинации с любыми антигипертензивными препаратами. Нежелателен одновременный прием ББАР и верапамила из-за повышения риска развития CA- и/или AV-блокады, выраженной брадикардии, снижения сократимости миокарда.
Пациенты с АГ и МС нуждаются также в коррекции липидного обмена. С этой целью применяют гиполипидемические препараты —
статины и/или
фибраты. Основными эффектами статинов являются снижение синтеза ХС, концентрации ЛПНП и ТГ, повышение уровня ЛПВП. Известно положительное влияние статинотерапии на прогноз пациентов. В то же время благоприятное влияние статинов на прогноз в определенной мере обусловлено их плейотропными эффектами, то есть не связанными с основным гиполипидемическим действием. Однако в последнее время появилась информация об увеличении количества новых случаев СД среди пациентов, принимающих некоторые статины. Так, по данным ретроспективного когортного исследования, пациентов с АГ и дислипидемией пожилого возраста, разделенных на группы в соответствии с принимаемым статином, по сравнению с контрольной группой (пациентами, не принимавшими статины более 5 лет), применение симвастатина и ловастатина сопровождалось повышением риска развития СД (коэфициент риска 1,3; 95% доверительный интервал — 1,14–1,48), аторвастатина и розувастатина — снижением такого риска, более выраженным в группе применения розувастатина (Tschiang Ma. et al., 2012).
Пациентам с такой сочетанной патологией также показано назначение антитромбоцитарных препаратов, как лицам с высоким сердечно-сосудистым риском.