Показаны различия во влиянии основных классов антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ. Европейские рекомендации по лечению больных с АГ с ГЛЖ основываются на данных метаанализа исследований (2003), в соответствии с которыми сартаны (на 13%), иАПФ и АК (на 10%) при одинаковом снижении АД более эффективно, чем диуретики и b-блокаторы, приводят к регрессу ГЛЖ.
Данные недавно опубликованного метаанализа 75 исследований, включивших 6001 пациента с АГ, в которых проводилось прямое сравнение способности различных классов антигипертензивных препаратов уменьшать ГЛЖ, подтверждают, что сартаны достоверно более значительно, а b-блокаторы достоверно хуже, чем другие классы препаратов, приводят к регрессу ГЛЖ. Однако, если внимательно проанализировать различные метаанализы, то их выводы о том, что сартаны лучше, а b-блокаторы достоверно хуже, чем другие классы препаратов, основываются на результатах крупного исследования LIFE, которое показало, что в группе больных, получавших лосартан, наблюдалось уменьшение ГЛЖ на 15,3% (рис. 8). Аналогичные результаты лосартан демонстрировал и в других исследованиях. Так, по данным исследования ЭЛЛА, применение лосартана (лосартан) у больных с АГ через 6 мес уменьшило ГЛЖ на 15,5%, а через 12 мес — на 24,2%. Преимущества лосартана обусловлены, по-видимому, плейотропными эффектами, в частности снижением уровня мочевой кислоты, которая наряду с активацией РААС является мощным фактором роста, стимулирующим гипертрофию кардиомиоцитов.
|
Достигнутый регресс ГЛЖ в ходе терапии лосартаном влияет на исходы у больных с АГ. Многофакторный регрессионный анализ показал, что достигнутый в ходе терапии лосартаном регресс ГЛЖ привел к уменьшению количества инсультов на 24% в дополнение к эффекту вследствие снижения АД.
Следующим важным фактором, определяющим риск развития инсультов, является развитие ФП.
Фибрилляция предсердий
В целом риск развития инсультов у больных с ФП в 3–4 раза выше, чем у пациентов с сохраненным синусовым ритмом (рис. 9), и одинаков во всех возрастных группах, но частота развития ФП значительно повышается у лиц в возрасте старше 70 лет.
|
ФП чаще всего приводит к развитию кардиоэмболических инсультов, которые в меньшей степени зависят от АД и составляют около 20% всех ишемических поражений мозга.
АГ является причиной развития ФП у 70% больных, поэтому основная задача — предотвратить развитие ФП у пациентов с АГ.
С точки зрения патогенеза развития ФП, целесообразным, по мнению экспертов, является применение блокаторов РААС, которые могут иметь дополнительные преимущества по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов в снижении частоты развития ФП.
Потенциальные механизмы предупреждения ФП с помощью сартанов суммированы авторами исследования GISSI-AF (рис. 10).
|
Однако данные системного метаанализа показали, что в крупных рандомизированных исследованиях иАПФ не имели преимуществ по сравнению с другими классами препаратов (рис. 11).
|
В отличие от иАПФ сартаны достоверно лучше предотвращали развитие ФП по сравнению с другими классами препаратов у больных с различной сердечно-сосудистой патологией. В исследовании LIFE лосартан, уменьшая количество новых случаев ФП на 26% по сравнению с b-блокатором, снижал риск развития кардиоэмболических инсультов.
Следующим фактором, влияя на который можно получить дополнительное уменьшение количества инсультов у больных с АГ, является влияние на структуру сосудов и процессы атерогенеза и атеротромбоза.
Структура сосудов
Для оценки структуры сосудов у пациентов с АГ используется определение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) каротидных артерий и выявление атеросклеротических бляшек. Оценку ТИМ каротидных артерий у больных с АГ следует проводить, по мнению экспертов, 1 раз в год при выявлении патологического результата и 1 раз в 25 лет при отсутствии патологии. Кроме измерения ТИМ каротидных артерий, важной информацией является наличие атеросклеротических бляшек и их степень кальцификации.
Данные эпидемиологических исследований показали высокую прогностическую значимость ТИМ каротидных артерий относительно риска развития церебрального инсульта. Эти данные подытожены в метаанализе 8 исследований, включившем более 37 тыс. больных со средним периодом наблюдения 5,5 года, который показал, что увеличение ТИМ на каждые 0,1 мм приводит к повышению риска развития церебрального инсульта от 13 до 18%. Наличие бляшек является неблагоприятным прогностическим фактором независимо от ТИМ.
Было показано, что изменения ТИМ каротидных артерий в ходе терапии коррелирует с кардиоваскулярными исходами у больных.
Безусловно, с этой целью целесообразно применение в первую очередь статинов и антитромбоцитарных препаратов. Длительное время эффективность статинов в предотвращении развития инсультов подвергалась сомнению на основании отсутствия зависимости риска развития инсультов от уровня холестерина. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения то, что статины являются более эффективными препаратами в терапии, направленной на предотвращение развития инсультов. Различные метаанализы исследований с применением статинов показали, что эти препараты снижают риск развития инсульта у больных с высоким кардиоваскулярным риском на 20–25%.
В отличие от статинов при применении ацетилсалициловой кислоты не было выявлено снижения частоты развития первого инсульта за исключением женщин в возрасте старше 65 лет, у которых этот эффект был незначительным.
Антигипертензивные препараты также демонстрируют значительные различия по влиянию на маркер субклинического атеросклероза. Опубликованный недавно метаанализ 31 рандомизированного исследования показал, что АК на 63% превосходили иАПФ, а сартаны — на 58% b-блокаторы в способности уменьшать ТИМ каротидных артерий (рис. 12).
|
По данным того же метаанализа, иАПФ и b-блокаторы более значительно, чем диуретики, уменьшали ТИМ, однако эффект иАПФ и b-блокаторов не отличался достоверно от эффекта плацебо. Важно также, что влияние всех классов антигипертензивных препаратов не зависело от снижения АД.
Хорошо известно положительное действие лосартана на структуру сосудов и метаболизм липидов. Экспериментальные исследования показали, что применение лосартана в течение года приводит к уменьшению соотношения интима/медиа (ТИМ) каротидных артерий на 11%. Замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов в итоге приводит к дополнительному снижению риска развития инсультов.
У больных с атеросклеротическими бляшками в каротидных артериях риск развития инсульта снижается на 50% при эндартерэктомии.
Гиперурикемия
В настоящее время доказано, что бессимптомная гиперурикемия является мощным независимым фактором риска развития инсультов у пациентов с АГ и неблагоприятных исходов у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Данные проспективного когортного исследования, включившего около 100 тыс. человек, подтвердили, что бессимптомная гиперурикемия повышает риск развития ишемического инсульта на 35% (р = 0,02) независимо от других известных факторов риска.
По данным крупного эпидемиологического исследования Rotterdam Study, в популяции бессимптомная гиперурикемия повышает риск развития ишемического инсульта на 77% (р < 0,01), а геморрагического — на 68% (р < 0,05).
Целесообразность мониторирования уровня мочевой кислоты в плазме крови нашла отражение в новом консенсусе экспертов ACCF/AHA (2011) по лечению гипертензии у больных пожилого возраста, в котором указано, что «...мочевая кислота плазмы крови — независимый предиктор кардиоваскулярных событий у больных пожилого возраста с гипертензией, следовательно, необходимо проводить мониторирование уровня мочевой кислоты в плазме крови при лечении диуретиками».
С целью коррекции гиперурикемии целесообразно применение лосартана. Уникальным плейотропным его эффектом является снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови за счет урикозурического эффекта. Способность этого препарата снижать уровень мочевой кислоты, по данным авторов исследования LIFE, на 29% определила разницу в эффектах лосартана и атенолола по уменьшению количества инсультов.
Следующий фактор дополнительного риска развития инсультов у пациентов с АГ — наличие альбуминурии.
Альбуминурия
У пациентов с АГ каждое увеличение соотношения альбумин/креатинин в 10 раз приводит к соответствующему повышению риска кардиоваскулярных событий на 57%, сердечно-сосудистой смертности — на 98%, общей смертности — на 75%, церебральных инсультов — на 51%.
Эти данные были подтверждены метаанализом, который включил 140 тыс. пациентов с АГ, участвовавших в 10 исследованиях. У лиц с альбуминурией отмечали на 70% выше риск инсульта по сравнению с пациентами без альбуминурии. Прогностическое значение увеличивалось от микроальбуминурии до протеинурии и было достоверным независимо от других факторов риска.
С появлением полуколичественного метода с применением тест-полосок определение микроальбуминурии в клинической практике стало доступным и недорогостоящим методом оценки поражения органа-мишени (эндотелия сосудов) и кардиоваскулярного риска у больных с АГ.
Убедительные доказательства эффективности устранения микроальбуминурии в снижении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности были получены с применением лосартана в исследовании LIFE.
У больных АГ с исходной микроальбуминурией, у которых применение лосартана привело к устранению или уменьшению исходной микроальбуминурии через год от начала терапии, отмечали достоверно меньше кардиоваскуляных событий на 40%, чем у пациентов, у которых сохранялась микроальбуминурия. Напротив, у тех больных, у которых в ходе терапии в течение года повышалась микроальбуминурия, увеличивалось также достоверное количество сердечно-сосудистых событий на 60% (рис. 13). Этот эффект лосартана не зависел от других факторов, включая регресс ГЛЖ. Таким образом, лосартан является препаратом, для которого получены четкие доказательства уменьшения количества инсультов при снижении микроальбуминурии.
|
Сахарный диабет
СД повышает риск развития ишемического инсульта, по данным различных исследований, в 1,8–6,0 раз, повышая риск в популяции на 27%.
Прежде всего необходимо по возможности предотвратить или хотя бы не спровоцировать развитие СД у больного с АГ.
По данным метаанализа, включившего 22 исследования с общим количеством больных АГ 143 153, диуретики и b-адреноблокаторы приводили к повышению частоты развития новых случаев СД по сравнению с плацебо (рис. 14).
|
Сартаны достоверно снизили частоту развития новых случаев СД на 43%, а иАПФ и АК — на 33 и 25% соответственно. В большинстве рандомизированных исследований сартаны были либо одинаково эффективны, либо достоверно превосходили иАПФ в способности предотвращать развитие новых случаев СД.
Интенсивный контроль гликемии у больных СД не снижает риск развития инсульта. Снижение риска развития инсульта у больных СД можно достичь за счет контроля АД и назначения статинов.
Во всех действующих рекомендациях препаратами выбора у пациентов с АГ и СД 2-го типа являются сартаны. Убедительные доказательства преимущества лосартана были показаны в исследовании LIFE в подгруппе 1195 пациентов с АГ, СД и ГЛЖ, получавших терапию лосартаном или атенололом в течение 4,7 года (рис. 15).
|
При применении лосартана у пациентов с АГ и СД сердечно-сосудистая смертность была на 37%, а общая — на 39% ниже, чем у больных, получавших терапию атенололом при одинаковом снижении АД.
В отличие от сартанов иАПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) в крупных исследованиях UKPDS, ALLHAT и STOP Hypertension-2 не показали преимуществ по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ и СД.
Амлодипин в исследовании ASCOT демонстрировал лучшие результаты по сравнению с атенололом в подгруппе пациентов с АГ и СД. Количество инсультов было достоверно меньше на 23%, а общая смертность ниже на 11% у больных, получавших терапию амлодипином.
Лечение больного с артериальной гипертензией
Из немедикаментозных методов наиболее эффективно (на 50%) снижает риск развития инсульта прекращение курения больными с АГ (табл. 3).
|
Ограничение Na
+ < 2,3 г/сут снижает риск развития инсульта на 8% на каждые 3 мм снижения САД. Роль увеличения К
+ до настоящего времени не изучена. Также нет прямых доказательств влияния увеличения физических нагрузок и уменьшения массы тела у больных с абдоминальным ожирением. Однако учитывая, что гиподинамия и ожирение — одни из наиболее значимых независимых факторов риска развития инсульта, такие рекомендации следует давать больным обязательно.
Снижение риска развития инсульта у больных с АГ эффективно достигается при снижении АД комбинацией сартанов с дигидропиридиновыми АК, такими как комбинация лосартан + амлодипин.
Патогенетические эффекты амлодипина потенцируются при его комбинировании с сартанами. Комбинация лосартана с дигидропиридиновым АК обеспечивает взаимодополняющую защиту сосудистой стенки на всем протяжении сосудистого русла.
Комбинация амлодипина с лосартаном потенцирует эффект препаратов как в контроле АД, так и в уменьшении ГЛЖ и, кроме того, уменьшает количество побочных эффектов амлодипина.
Также комбинация амлодипина и сартана обладает взаимопотенцирующим влиянием на снижение центрального аортального АД, более выраженным, чем при комбинировании сартана с диуретиком.
Одними из европейских генериков с доказанной фармакокинетической и клинической эквивалентностью с исследованиями клинической эффективности и безопасности в условиях украинской врачебной практики являются лосартан (Лозап®, Лозап® плюс) и амлодипин (Аген®5, Аген®10) производства «Зентива, компания группы Санофи», завоевавшие признание во многих странах мира. Экономические преимущества при применении препаратов Лозап®, Лозап® плюс, Аген®5, Аген®10 «Зентива, компания группы Санофи» и понимание строгого соблюдения требований к качеству производства со стороны корпорации «Санофи» могут повышать приверженность к терапии и, следовательно, эффективность лечения АГ с целью предупреждения инсульта.
С целью предупреждения развития инсультов целесообразность назначения статинов больным с АГ высокого риска не вызывает сомнений.
Целесообразность назначения ацетилсалициловой кислоты требует тщательной оценки у каждого больного.
Помимо АД, для максимального снижения риска развития инсульта у больного c АГ следует контролировать динамику в ходе терапии:
• ГЛЖ (ЭКГ-индекс Соколова — Лайона, индекс массы миокарда ЛЖ по данным ультразвукового исследования сердца); ТИМ каротидных артерий (по данным ультразвукового исследования сосудов);
• микроальбуминурии (альбуминурии) (тест-полоски для определения соотношения альбумин/креатинин в моче);
• уровня глюкозы в плазме крови;
• уровня мочевой кислоты в плазме крови;
• липидного спектра;
• окружности талии.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в газете «Здоровья Украины», тематический номер, февраль 2012.
* * *