В эпидемиологических исследованиях привычный храп рассматривается как фактор риска ишемического инсульта независимо от наличия других факторов, таких как АГ, ИБС, ожирение и возраст. Громкий храп связывают с повышением риска каротидного атеросклероза в отличие от феморального (ОШ 10,5; 95% ДИ: 2,1-51,8; р = 0,004) независимо от других факторов риска, включая степень ночной гипоксии и тяжесть синдрома обструктивного апноэ сна. В соответствии с этими выводами в 10-летнем обсервационном исследовании у 1651 пациента мужского пола было установлено, что тяжелое обструктивное апноэ-гипопноэ сна (в соответствии с индексом апноэ-гипопноэ > 30 приступов за 1 ч сна) повышает риск летальных (ОШ 2,87; 95% ДИ: 1,17-7,51) и нелетальных (ОШ 3,17; 95% ДИ: 1,12-7,52) сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность с необходимостью аортокоронарного шунтирования и/или чрескожной транслюминальной ангиопластики, инсульт) по сравнению со здоровыми участниками испытания. Среди лиц с обструктивным апноэ сна, у которых проводилось лечение посредством создания постоянного положительного давления в дыхательных путях, количество летальных (ОШ 1,05; 95% ДИ: 0,39-2,21) и нелетальных (ОШ 1,42; 95% ДИ: 0,52-3,40) случаев ССЗ не отличалось от таковых показателей у здоровых участников. Исходы пациентов, у которых поддерживалось постоянное положительное давление в дыхательных путях, и тех, кому эта процедура не проводилась, не отличались. Данные по инсульту отдельно не фиксировались. В другом обсервационном исследовании с участием 1022 пациентов большинство (68%) отмечало синдром обструктивного апноэ сна. На начальном этапе изучения средний индекс апноэ-гипопноэ у лиц с синдромом составил 35 приступов за 1 ч сна по сравнению с двумя – в контрольной группе. В некорректированном анализе синдром обструктивного апноэ сна был связан с инсультами или летальными исходами разной этиологии (СР 2,24; 95% ДИ: 1,30-3,86; p = 0,004). Синдром обструктивного апноэ сна остается независимым фактором, связанным с инсультом или летальным исходом (СР 1,97; 95% ДИ: 1,12-3,4; p = 0,01) после поправок на возраст, пол, расовую принадлежность, статус курильщика, употребление алкоголя, ИМТ и наличие или отсутствие СД, гиперлипидемии, мерцательной аритмии и АГ. В трендовом анализе повышение степени тяжести синдрома апноэ сна вначале исследования ассоциировали с повышением риска комбинированной конечной точки (p = 0,005).
Выводы и обсуждение. Ночное апноэ связано с различными другими факторами риска инсульта и сердечно-сосудистых событий. При этом оно оказывает независимое влияние на риск развития инсульта. Успешное лечение синдрома обструктивного апноэ сна может снижать АД. Проспективные рандомизированные исследования, результаты которых могли бы подтвердить, что купирование ночного апноэ снижает риск развития инсульта, не проводились.
Рекомендации
• Вследствие связи с другими сосудистыми факторами риска и кардиоваскулярной смертностью рекомендована оценка нарушений дыхания во время сна с помощью сбора подробного анамнеза и при наличии показаний проведения специальных тестов, в частности у пациенов с абдоминальным ожирением, АГ, ССЗ или гипертензией с резистентностью к лекарственным препаратам (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
• Лечение апноэ во время сна для снижения риска развития инсульта может быть целесообразным, хотя его эффективность неизвестна (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).
Повышенная свертываемость крови (гиперкоагуляция)
Приобретенное и врожденное состояние гиперкоагуляции (тромбофилия) ассоциировано с венозным тромбозом, однако его связь с артериальным церебральным инфарктом очень незначительна, и данные о ней взяты из отчетов по клиническим случаям либо из исследований методом случай- контроль. Наиболее частой причиной тромбоза артерий является наличие антифосфолипидных антител (как правило, приобретенное состояние). В большинстве случаев для их выявления выполняют тесты на определение антикардиолипиновых антител (более распространен, но менее специфичен) и волчаночного антикоагулянта (менее распространен, но более специфичен). В ретроспективных и проспективных исследованиях была выявлена связь между наличием антикардиолипиновых антител и первым ишемическим инсультом. На основании ограниченного количества данных, зачастую из неконтролируемых исследований, в основном от пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и другими потенциальными факторами риска сосудистых заболеваний, которые были плохо детализированы, выявили, что ежегодный риск тромбоза у асимптомных больных с антифосфолипидными антителами составил 0-3,8%. Синдром Снеддона может отмечаться у пациентов как с антифосфолипидными антителами, так без них.
Протромботические нарушения были выявлены у 20-50% детей с острым ишемическим инсультом и у 33-99% детей с тромбозом церебральных венозных синусов. У детей артериальный ишемический инсульт сочетался с мутацией гена фактора V Лейдена, повышенным уровнем липопротеина (а), дефицитом протеина С и наличием антифосфолипидных антител.
Выводы и обсуждение. У молодых пациенток с ишемическим инсультом наблюдается повышенное содержание антифосфолипидных антител. Также их уровень повышается с возрастом у лиц обоих полов. В большинстве исследований случай-контроль не выявлено взаимосвязи между присутствием других врожденных гиперкоагуляционных состояний и инсультом. Ассоциация тромбофилии и открытого овального окна требует дальнейших изучений, поскольку это может влиять на выбор стратегии первичной и вторичной профилактики инсультов. Проведение больших проспективных исследований необходимо для определения степени риска и выявления взаимосвязи тромбофилии с венозным тромбоэмболизмом с ишемическим инсультом. Несмотря на то, что патогенетическая роль протромботических нарушений как факторов риска первичного и рецидивного инсультов у детей становится все более очевидной, недостаточное количество данных клинических исследований препятствует составлению окончательных рекомендаций по диагностике или лечению этой категории больных.
Рекомендации
• Польза генетического скрининга для выявления унаследованных состояний гиперкоагуляции для профилактики первичного инсульта должным образом не установлена (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).
• Целесообразность назначения специфического лечения для первичной профилактики инсульта у бессимптомных больных с наследственной или приобретенной тромбофилией не установлена в достаточной мере (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).
• Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах (81 мг/сут) не показано для первичной профилактики инсульта у лиц, у которых постоянно выявляются антифосфолипидные антитела (класс рекомендаций III, уровень доказательности B).
Воспаление и инфекции
В качестве маркеров воспаления в сыворотке крови выступают фибриноген, сывороточный амилоид А, липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 и интерлейкин 6. В некоторых исследованиях прослеживается зависимость между наличием липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 и риском развития инсульта (подтверждено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США как предиктор ишемического инсульта и ИБС). При этом у пациентов наиболее часто использовался тест на высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ). В результате анализа результатов нескольких эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований с ИБС в качестве конечной точки, в частности эпидемиологического исследования Physician’s Health Study, WHS и Framingham Heart Study, была выявлена связь возникновения инсульта и наличия вч-СРБ. Отношение рисков (ОР) между высшим терцилем/квартилем и низшим терцилем/квартилем находится в диапазоне 1,5-2,0. Зависимость остается неизменной после учета других факторов риска. На основании данных нескольких проспективных исследований было рекомендовано определять вч-СРБ в качестве маркера только у лиц со средним риском ИБС (10-летний риск по Фрамингемской шкале риска – 10-20%) для дополнительной оценки общего риска этой патологии. В рандомизированном исследовании The Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) сравнивали эффекты статина с плацебо у пациентов без ССЗ с нормальным уровнем ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (≤ 130 мг/дл) и вч-СРБ > 2 мг/дл. В результате было отмечено снижение частоты кардиоваскулярных событий как конечных точек, в т.ч. инсульта (ОР 0,52; 95% ДИ: 0,34-0,79), у пациентов, которые принимали статин. Дизайн исследования не предполагал включения пациентов, прошедших такое же лечение, с более низким уровнем вч-СРБ. Данные, которые могли бы определить потенциальное воздействие других препаратов (например АСК) в этой популяции, отсутствуют.
Другой способ оценки роли воспаления как фактора риска инсульта заключается в изучении частоты случаев сосудистых нарушений у лиц с системными хроническими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (РА) и СКВ. В большом количестве проспективных когортных исследований было отмечено повышение риска ССЗ, в т.ч. инсульта, у пациентов с РА (ОШ 1,4-2,0) по сравнению с теми, у кого эта болезнь отсутствует. Наиболее выраженным повышение риска было у женщин с РА в возрасте 35-55 лет. Эта тенденция оставалась неизменной после учета других факторов риска ССЗ. Аналогично этому у больных СКВ показатель ОШ для кардиоваскулярной патологии был повышен в диапазоне 2-52 раза. Хотя число случаев инсульта и не оценивалось, в нескольких исследованиях была отмечена более высокая распространенность атеросклеротических бляшек в сонных артериях у пациентов с РА и СКВ по сравнению с контрольной группой. Больных РА и СКВ следует рассматривать как лиц с повышенным риском развития ССЗ, у которых показано определение и усиленный контроль факторов риска.
Также со значением воспаления как фактора риска связан вопрос о том, может ли хроническая инфекция, возбудителем которой является один из вирусов или бактерий (например Helicobacter pylori), способствовать возникновению атеросклероза. В нескольких рандомизированных исследованиях по антибиотикотерапии не удалось установить преимуществ ее применения для профилактики ССЗ, в т.ч. инсульта.
Рекомендации
• Определение таких маркеров воспаления, как вч-СРБ или липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, у пациентов без ССЗ может проводиться для выявления лиц, входящих в группу риска развития инсульта, хотя эффективность этого метода в рутинной клинической практике не установлена (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B).
• Пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями (РА, СКВ) следует относить в группу повышенного риска развития инсульта (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).
• Антибиотикотерапия не рекомендована при хронических инфекциях с целью профилактики инсульта (класс рекомендаций III, уровень доказательности А).
• Для снижения риска инсульта может быть рассмотрено лечение статинами больных с повышенным уровнем вч-СРБ (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B).
• Ежегодная вакцинация против гриппа может быть эффективна для пациентов с риском развития инсульта (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
Широкое применение препаратов АСК для первичной профилактики инсульта
Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (US Preventive Services Task Force, USPSTF) рекомендует применение АСК в дозе 75 мг/сут для профилактики ССЗ у лиц, у которых 5-летний риск ИБС составляет ≥ 3%. В последней редакции практических рекомендаций АHA по первичной профилактике ССЗ и инсульта одобряется это положение USPSTF по применению АСК. Однако в данном руководстве делается поправка, что такую профилактику следует проводить пациентам, у которых риск составляет ≥ 10% за 10-летний период, а не > 3% за 5-летний. Эта поправка вносится с целью достижения позитивного баланса между снижением риска ССЗ и возможностью кровотечений и геморрагического инсульта, вызываемых применением АСК. Не существует доказательств того, что этот класс препаратов позволяет снизить риск развития инсульта в общей популяции среди лиц с низким риском ССЗ. После публикации рекомендаций USPSTF и АHA было проведено несколько дополнительных сходных исследований.
В проспективном рандомизированном плацебо-неконтролируемом слепом, с оценкой в конечной точке, исследовании Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) приняли участие 2539 больных СД 2-го типа без атеросклеротических поражений в анамнезе (включая инсульт). Они были распределены на две группы: в одной – пациенты получали АСК в низких дозах (81 и 100 мг/сут), в другой – плацебо. Первичным исходом было возникновение атеросклеротических событий (летальная и нелетальная ИБС, фатальный и нефатальный инсульт, заболевания периферических артерий). Не было отмечено влияния АСК на первичную конечную точку исследования (СР 0,80; 95% ДИ: 0,58-1,10; р = 0,16) и возникновение ССЗ (2,2% на фоне приема АСК против 2,5% в группе плацебо; СР 0,84; 95% ДИ: 0,53-1,32; р = 0,44). Различий в частоте мозговых кровоизлияний и тяжелых гастроинтестинальных кровотечений не выявлено.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) принимали участие 1276 пациентов с СД 1-го и 2-го типов, у которых лодыжечно-плечевой индекс давления составил ? 0,99, при этом симптомов ССЗ не наблюдалось. Участники были рандомизированы по факторному протоколу 2 х 2 на три группы по ежедневному приему: АСК в дозе 100 мг, антиоксидантов + плацебо и только плацебо. В исследовании были выбраны две первичные конечные точки:
• смертность от ИБС или инсульта; нефатальный инфаркт миокарда или инсульт; частота выполнения ампутации выше уровня лодыжки вследствие критической ишемии нижней конечности;
• смертность от ИБС или инсульта.
В ходе терапии взаимодействий АСК и антиоксидантов не наблюдалось. Лечение с применением АСК не оказывало никакого эффекта на первичную конечную точку в целом (СР 0,98; 95% ДИ: 0,76-1,26; р = 0,86) или количество смертельных исходов от ИБС или инсульта (СР 1,23; 95% ДИ: 0,79-1,93; р = 0,36). Также не достигало статистической значимости воздействие терапии АСК на частоту фатального (СР 0,89; 95% ДИ: 0,34-2,30; р = 0,80) и нефатального (СР 0,71; 95% ДИ: 0,44-1,14; р = 0,15) инсульта, а также риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений (СР 0,90; 95% ДИ: 0,53-1,52; р = 0,69).
Выводы и обсуждение. В предыдущей редакции данного руководства рекомендовалось применение АСК (в дозе 75 мг/сут согласно рекомендациям USPSTF) для профилактики ССЗ у мужчин с достаточно высоким риском (за 10-летний период риск составляет 6-10%), при этом польза от назначаемого лечения превышает возможный риск. Эти рекомендации предназначены для снижения риска кардиоваскулярных событий, а не инсульта. После выхода данного руководства были проведены другие исследования, в которых не выявлена польза применения АСК для первичной профилактики у пациентов с СД (JPAD), а также у лиц с СД и заболеваниями периферических артерий (POPADAD). В исследовании WHS было зафиксировано снижение риска первого инсульта у женщин (включая больных СД) при применении АСК. При этом риск ССЗ или смертельных исходов по их причине не снижался на фоне такой терапии. Общий эффект от применения АСК для профилактики инсульта наиболее выражен у женщин в возрасте старше 65 лет. Однако в этой группе не было отмечено общего уменьшения количества инсультов. Причины различий показателей у мужчин и женщин неизвестны.
Рекомендации
• Применение АСК для профилактики ССЗ (в т.ч. инсульта, но не специфично для него) рекомендуется лицам, у которых риск развития инсульта достаточно высок (за 10-летний период риск кардиоваскулярных событий составляет 6-10%), при этом польза от назначаемого лечения превышает возможный риск (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
• Назначение АСК (81 мг/сут и 100 мг через сутки) может быть эффективным для предотвращения первого инсульта у женщин с достаточно высоким риском этого заболевания, при этом польза от назначаемого лечения превышает возможный риск (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
• Препараты АСК неэффективны в предотвращении первого инсульта у лиц с низким риском развития инсульта (класс рекомендаций III, уровень доказательности А).
• Применение АСК не целесообразно для предотвращения первого инсульта у лиц с СД или СД, отягощенным бессимптомным заболеванием периферических артерий (определяется как лодыжечно-плечевой индекс давления ≤ 0,99), в случае отсутствия других установленных ССЗ (класс рекомендаций III, уровень доказательности B).
• Использование АСК в других особых клинических ситуациях (мерцательная аритмия, стеноз сонной артерии) описывается в соответствующих разделах рекомендаций.
Оценка риска первого инсульта
Целесообразным для медицинских работников и населения является умение оценивать степень риска первого инсульта.
Несмотря на существование множества инструментов по оценке рисков, сложности взаимодействия факторов риска и различное влияние некоторых из них, стратифицированных по возрасту, полу, расовой/ этнической принадлежности и территориальному признаку, не полностью учтены в какой-либо доступой методике исследования. Кроме того, эти инсирументы обычно узко сфокусированы и в целом не включают все возможные факторы влияния. Некоторые шкалы по оценке рисков специфичны по половой принадлежности и позволяют оценить степень риска инсульта за 1-, 5- или 10-летний период. Фрамингемская шкала оценки риска инсульта (Framingham Stroke Profile, FSP) использует модель пропорциональных рисков Кокса, где в качестве независимых переменных выступают факторы риска, а точки рассчитываются с учетом влияния коэффициентов модели. Независимыми предикторами инсульта являются возраст, уровень систолического АД (САД), АГ, СД, курение на данный момент, диагностированные ССЗ (наличие какого-либо заболевания из нескольких: инфаркта миокарда, стенокардии или коронарной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, перемежающейся хромоты), мерцательная аритмия и гипертрофия левого желудочка по результатам ЭКГ. Рассчитываемые значимые точки представляют собой оценку общего риска за 10-летний период с учетом пола испытуемого. FSP может применяться для оценки эффективности гипотензивной терапии, риска развития инсульта или смерти среди пациентов с впервые выявленной мерцательной аритмией. Несмотря на широкое использование шкалы FSP, ее достоверность для лиц различных возрастных категорий или имеющих различную расовую/этническую принадлежность в достаточной мере не изучена. Методика FSP применялась у представителей этнических меньшинств Великобритании, при этом данные в группах варьировали. Приемлемость использования этой шкалы для прогнозирования исходов изучена не достаточно.
Выводы и обсуждение. Известно, что идеального инструмента для оценки риска инсульта, который был бы прост и широко применялся в практике, не существует. Каждая из имеющихся шкал характеризуется определенными ограничениями. Необходимо также учитывать влияние новых факторов риска инсульта, которые не описывались в более ранних исследованиях. Методики по оценке риска следует использовать с осторожностью, поскольку они не учитывают всех факторов, оказывающих влияние на риск возникновения прогнозируемого заболевания. Полезность использования шкалы FSP или других существующих методов оценки риска инсульта для повышения эффективности его первичной профилактики недостаточно изучена. Необходимо проводить исследования для валидизации инструментов оценки риска в зависимости от возраста, пола и расовой/этнической принадлежности. Также следует изучать вопрос, каким образом более новые факторы риска могут повысить точность существующих шкал, а также является ли применение этих оценочных шкал эффективным при первичной профилактике инсульта.
Рекомендации
• У каждого пациента следует оценивать риск развития инсульта (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
• Использование таких шкал для оценки риска инсульта, как FSP, обосновано тем, что с помощью их можно определить категории пациентов, у которых будут эффективными терапевтические вмешательства, а также тех, кому не целесообразно назначать лечение при наличии какого-либо одного фактора риска (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
* AHA — Американская ассоциация сердца; ASA — Американская ассоциация инсульта.