Сравнительная эффективность лечения фиксированными комбинациями различных доз рамиприла и гидрохлоротиазида

И.Е. Чазова 1, T.B. Мартынюк 1, Д.В. Небиеридзе 2, Л.Г. Ратова 1, А.В. Аксенова 1, O.O. Матвиенко 1, Е.А. Кобаль 1, А.С. Сафарян 2, Ш.Б. Гориева 1
В рекомендациях Российского медицинского общества артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) 2008 г. отмечена необходимость использования комбинации двух препаратов в низких дозах у больных артериальной гипертонией (АГ) 2-3-й степени (ст.) с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Это больные, имеющие - 3 фактора риска (ФР), поражение органов-мишеней (ПОМ), сахарный диабет (СД) или метаболический синдром (МС), а также те, у кого имеются ассоциированные клинические состояния (АКС) [1-3].
Сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприла и диуретиков (Д) как одной из наиболее используемых рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) отличает взаимное потенцирование эффектов входящих в него лекарственных веществ и снижение риска развития нежелательных явлений (НЯ) за счет воздействия на два основных патофизиологических механизма АГ.
За счет выраженного мочегонного и вазодилатирующего эффектов Д обладают антигипертензивным действием, однако при этом активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что усиливает снижение артериального давления (АД) при совместном использовании с иАПФ. Назначение иАПФ предотвращает, в свою очередь, негативные метаболические эффекты Д [3].
Один из наиболее часто используемых в мире иАПФ – рамиприл. Наличие доказанных положительных эффектов позволяет применять его у широкого круга пациентов. В исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prеvention Evaluation) лечение иАПФ рамиприлом привело к снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с высоким риском ССО. Благоприятный эффект препарата объясняли не только снижением АД, но и другими механизмами, связанными с ингибированием АПФ [4, 5]. Исследование REIN, на примере пациентов с недиабетической нефропатией и суточной протеинурией - 3 г, показало нефропротективное действие рамиприла: зафиксировано замедление темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развития тяжелой почечной недостаточности, причем этот эффект не носил дозозависимого характера [6].
Согласно результатам клинических исследований, добавление небольших доз тиазидных и тиазидоподобных Д (тД и тпД значительно усиливает антигипертензивное действие иАПФ, в том числе и рамиприла, позволяя достигнуть целевых уровней АД приблизительно у половины больных АГ, у которых монотерапия была недостаточно эффективной [7].

Материал и методы исследования
В исследовании ХАРИЗМА-2 (ХАРтил и его комбинация с гИдрохлоротиаЗидоМ у пациентов с Артериальной гипертонией и избыточной массой тела) принимали участие 3 центра в Москве. Эффективность и переносимость комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ), включающей различные дозы иАПФ рамиприла (Хартил®, ОАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия) и гидрохлоротиазида (Гхт) изучались у больных АГ 1-2-й ст. тяжести.
Всего в исследование включены 70 пациентов: 50% мужчин и 50% женщин, средний возраст которых составил 48,1 ± 13,5 года. Критериями включения в исследование являлись: гипертоническая болезнь 1-2-й стадии (АД 140-179/90-109 мм рт. ст.) и наличие ПОМ – сердца, сосудов, почек.
Критерии исключения: возраст < 18 лет, беременность или кормление грудью, аллергические реакции, связанные с приемом рамиприла, других иАПФ или Гхт, стенокардия III-IV функционального класса (ФК) по классификации Канадского кардиологического общества, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, вторичный генез АГ, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/ч), тяжелые нарушения функции печени – превышение уровня трансаминаз в 3 раза и более от верхней границы нормы, регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов, онкологические заболевания.

Дизайн исследования
Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Исходно определялись: соответствие больного критериям включения в исследование, наличие ФР, длительность АГ, история приема других АГП, сопутствующие заболевания, АД измерялось 3 раза методом Короткова и отменялись АГП препараты на 5-10 дней, если пациент принимал АГТ. При условии соответствия критериям включения больным назначали 1-й визит, в ходе которого проводилось суточное мониторирование (СМ) АД, регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ), забирались образцы крови для проведения биохимического и общего анализа крови, проводился анализ мочи для определения микроальбуминурии (МАУ). Пациенты заполняли опросник для оценки качества жизни (КЖ) EQ5D. После этого больные были рандомизированы в 2 группы (гр.): гр. лечения рамиприлом 5 мг + Гхт 25 мг и рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг. Препараты назначали однократно в утренние часы. Через 4 недели (визит 2) и через 12 недель (визит 3) определяли уровень клинического АД (АДкл) (табл. 1). На 3-м визите пациенты, не достигшие целевого АД (< 140/90 мм рт. ст.), были выделены в отдельную группу, в которой в дальнейшем проводилось лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 25 мг. Визит 4 назначали через 20 недель наблюдения. Всем больным измеряли АДкл, СМАД, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи для определения МАУ. Заполнялись опросники. На каждом визите оценивались НЯ и переносимость терапии. При возникновении НЯ пациент прекращал участие в испытании. Всего из исследования выбыли 11 пациентов: 2 – из-за отсутствия адекватного эффекта, 1 – из-за появления кашля, 2 достигли целевого уровня АД и прекратили прием препарата, 3 – без объяснения причин, 3 – по семейным обстоятельствам. Все они были исключены из статистического анализа. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст.
При статистическом анализе использовали стандартный пакет программ «Статистика 6.0», предусматривающий возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Данные представлены в виде М ± std. Сравнительный анализ проводили с помощью парного и непарного критерия АNОVА.

sravef1.png

sravef2.png

Характеристика пациентов. В исследование были включены 70 пациентов с АГ (35 мужчин и 35 женщин) в возрасте 21-84 лет (средний возраст составил 48 ± 14 лет), длительность АГ – 0-40 лет, в среднем – 7,4 ± 6,6 года, АДкл – 148,8 ± 10,0/92,5 ± 8,0 мм рт. ст., у 31% пациентов была обнаружена МАУ (среднее значение – 23,7 ± 20,8), дислипидемия (ДЛП) была у 86%, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) – у 56%; 37% пациентов составили курильщики. АКС были выявлены у 54% пациентов (рис. 2). Опыт приема АГП был у 67% пациентов (рис. 3). Исходно 45% пациентов имели 1 или 2 ФР, 44% - 3, у 83% – ПОМ, у 11% – АКС (рис. 4). Таким образом, 13% больных были с низким и средним суммарным риском ССО, 78% – с высоким риском ССО (рис. 5).
sravef3.png

Результаты исследования и их обсуждение
Результаты лечения оценивались в трех группах: I гр. (n = 18) – лечение рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг, II гр. (n = 19) – рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг, III гр. (n = 22) – рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг. I и II гр. исходно достоверно не отличались по возрасту, весу, индексу массы тела (ИМТ), систолическому и диастолическому АД (САД и ДАД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС). III гр. достоверно отличалась по уровню АД и длительности АГ (табл. 2).

sravef4.png

Через 4 недели лечения наблюдалось значимое снижение АД в I гр. больных на -8,0 ± 12,1/-4,3 ± 6,1 мм рт. ст. (р < 0,01). От 4-й к 12-й неделе терапии АД в этой гуппе дополнительно снизилось на -8,0 ± 9,8/-4,5 ± 3,7 мм рт. ст. (р < 0,01). За последующие 8 недель АД продолжило снижаться на -2,9 ± 6,4/-2,0 ± 6,3 мм рт. ст., однако это снижение не было статистически значимым (табл. 3). Таким образом, в I гр. произошло снижение АД на -18,9 ± 8,2/-10,8 ± 7,5 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -2,6 ± 5,3 уд./мин (р = 0,07).
Во II гр. больных наблюдалась похожая динамика АД, которое снизилось на -8,3 ± 9,3/-3,7 ± 5,8 мм рт. ст. (р < 0,01/0,01) на 1-м визите. При терапии от 1-го ко 2-му визиту АД снизилось на -11,1 ± 6,6/-5,7 ± 4,3 мм рт. ст. (р < 0,01); к 4-му визиту АД уменьшилось на -0,9 ± 5,2/-2,2 ± 2,9 мм рт. ст. (р = 0,08/< 0,01). Однако в этой группе от 12-й к 20-й неделе лечения снижение ДАД продолжало оставаться статистически значимым, а САД нет (табл. 3). Таким образом, во II гр. зарегистрировано снижение АД на -20,3 ± 9,7/-11,6 ± 6,0 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -0,5 ± 5,3 уд./мин (р = 0,3).
В III гр. наблюдалось статистически значимое изменение величины АД на всех визитах. Исходно АД в этой группе составило 154,6 ± 9,7/93,9 ± 10,9 мм рт. ст., что было выше, чем в предыдущих группах. Через 4 недели лечения у этих больных также наблюдалось значимое снижение АД на -7,9 ± 7,6/-2,6 ± 5,9 мм рт. ст. (р < 0,01), однако этого оказалось недостаточно для достижения его целевого уровня. Поэтому пациенты были переведены на лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 25 мг. За счет увеличения доз принимаемых препаратов от 4-й к 12-й неделе терапии у этих больных произошло большее снижение АД, чем в I и II гр., которое составило -10,6 ± 7,7/-4,2 ± 5,2 мм рт. ст. (р < 0,001). В последующие 8 недель АД продолжило достоверно снижаться на -4,9 ± 3,6/-3,8 ± 4,5 мм рт. ст. (р < 0,001). Таким образом, снижение АД составило -23,4 ± 9,8/-10,6 ± 7,8 мм рт. ст. (р < 0,001) при отсутствии динамики ЧСС -2,5 ± 5,4 уд./мин (р = 0,06) (табл. 3) и не отличалось от пациентов I и II гр. Целевого уровня АД достигли и сохранили 86% пациентов.
Исходно САД и ДАД у пациентов I и II гр. было сопоставимым, однако у больных, которым потребовалось увеличение доз рамиприла или Гхт, АД было достоверно выше (табл. 4).

sravef5.png

Оценка динамики основных показателей СМАД показала клинически значимое достоверное снижение как САД, так и ДАД за сутки (24 часа), в дневные (д) и ночные (н) часы у пациентов всех трех групп. При сравнении величины показателей АД за 24 часа (АД24) между I и II гр. через 20 недель лечения статистически значимые различия отсутствовали. Но в III гр. произошло достоверно большее снижение АД24, что связано с исходно большей его величиной у этих пациентов (р < 0,01). В I гр. АД24 исходно было 131,3 ± 7,6/85,7 ± 5,4 мм рт. ст., ЧСС24 – 78 ± 14,2 уд./мин. Во II гр. АД24 – 140,4 ± 11,0/86,0 ± 6,3 мм рт. ст. и ЧСС24 – 72,2 ± 10,0 уд./мин. В III гр. АД24 было 145,9 ± 15,7/90,5 ± 10,9 мм рт. ст. и ЧСС24 – 76,8 ± 10,6 уд./мин.
На фоне лечения в I гр. снижение АД24 составило -9,9 ± 7,9/-5,9 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. за это же время произошло достоверно большее снижение АД24 – на -15,8 ± 13,2/-9,5 ± 6,8 мм рт. ст. (р < 0,001). В III гр. снижение АД24 составило -20,6 ± 14,7/-10,8 ± 10,8 мм рт. ст. (р < 0,001). АДд в I гр. снизилось на -9,6 ± 10,1/-5,1 ± 8,2 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. – на -16,4 ± 14,8/-8,8 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,001) и в III гр. – на -21,2 ± 15,7/-10,7 ± 11,2 мм рт. ст. (р < 0,001). Показатели АДн изменялись следующим образом: в I гр. наблюдалось снижение АД на -11,3 ± 17,4/-9,6 ± 11,3 мм рт. ст. (р < 0,01), во II гр. – на -12,5 ± 11,6/-9,4 ± 8,8 мм рт. ст. (р < 0,001) и на -18,3 ± 18,4/-10,0 ± 12,6 мм рт. ст. (р < 0,001) в III гр. ЧСС24 в дневные и ночные часы во всех трех группах статистически значимо не изменилась. Таким образом, лечение рамиприлом 10 мг + Гхт 12,5 мг более эффективно снижало АД в среднем за сутки (р < 0,05) и в дневные часы (р < 0,05) по сравнению с терапией рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг при сопоставимом снижении АДн (р = нд). Достижение целевого уровня АД24 по данным СМАД отмечено у всех пациентов I и II гр. и у 91% больных III гр.
Снижение МАУ как раннего маркера поражения почек у больных АГ на -7 ± 15,3 (р < 0,01) наблюдалось у всех больных. При сравнении исходных значений МАУ достоверного различия между группами выявлено не было. В последующем лечение рамиприлом 5 мг и Гхт 25 мг (I гр.) не привело к достоверному изменению величины МАУ. Однако во II гр. больных (лечение рамиприлом 10 мг и Гхт 12,5) наблюдалось его снижение на -8,2 ± 17,2 (р < 0,01).
В III гр. больных МАУ также уменьшилась на -7,7 ± 16,4 (р < 0,01). Проведенный анализ этого показателя позволяет говорить о наличии нефропротективного эффекта сочетаний рамиприла в дозе 10 мг с Гхт 12,5 мг и 25 мг у данной категории больных. СКФ, рассчитываемая по формуле Кокрофта-Гаулта, достоверно не изменялась на фоне всех лечебных режимов (табл. 5). Клинически незначимые, но статистически достоверные снижения уровней некоторых биохимических показателей крови наблюдались во II и III гр. лечения. Отмечалось снижение содержания триглицеридов (ТГ) во II гр., глюкозы, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных III гр. Величина калия (К), мочевой кислоты (МК), креатинина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатининфосфокиназы (КФК) достоверно не изменялись (табл. 5).
КЖ оценивали, используя шкалы EQ5D исходно и через 20 недель лечения. Данный опросник, заполняемый больными самостоятельно при включении в исследование и во время последнего визита, позволил оценить состояние здоровья пациентов в режиме реального времени. За время участия в исследовании больные всех групп отметили улучшение КЖ (табл. 6), которое носило достоверный характер.

sravef6.png

Переносимость лечения практически все пациенты отметили как «отличную» и «очень хорошую». Прекратили участие в исследовании досрочно 11 больных: 3 – по семейным обстоятельствам, 3 – без объяснения причин, 2 – самостоятельно прекратили прием препарата в связи с достижением целевого уровня АД. Побочный эффект (кашель) отметил один пациент (1,4%), который был исключен из испытания. Также 2 больных (2,8%) выбыли из исследования из-за недостаточной антигипертензивной эффективности.

Заключение
Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о сопоставимой по скорости нарастания и степени выраженности антигипертензивной эффективности лечения в I гр. (рамиприл 5 мг и Гхт 25 мг) и II гр. (рамиприл 10 мг и Гхт 12,5 мг). Целевой уровень АД (< 140/90 мм рт. ст.) достигнут через 20 недель лечения у всех больных I и II гр. и у 86% больных III гр. Целевой уровень АД в целом был достигнут у 92% больных. Оценка нефропротективного эффекта по изменению экскреции МАУ с мочой показала большую эффективность применения рамиприла 10 мг в сочетании с Гхт 12,5 мг и 25 мг по сравнению с меньшей дозой рамиприла 5 мг с Гхт 25 мг (р < 0,01). Нормализация величины МАУ наблюдалась у 41% больных с исходным ее повышением. Все три комбинации препаратов характеризовались хорошей и отличной переносимостью.

Литература
1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. –№ 6. – (Приложение 2).
2. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Cons Med (Приложение «Артериальная Гипертензия»). – 2001. – С. 22-6.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. – М., 2007.
4. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation. Study Investigators // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 342. – Р. 145-53.
5. Lonn Е.М., Yusuf S., Jha Р. et al. Emerging role of angiotensin-converting-enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – Р. 2056-69.
6. Ruggenenti Р., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with nonnephrotic proteinurie // Lancet. –1999. – Vol. 354. – P. 359-64.
7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: rezults of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 1527-45.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», № 9 (4), 2010, с. 25-31.

* * *

1 Российский кардиологический научно?производственный комплекс.
2 Государственный научно?исследовательский центр профилактической медицины, Москва.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Содержание выпуска 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Содержание выпуска 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Содержание выпуска 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Содержание выпуска 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Содержание выпуска 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Содержание выпуска 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Содержание выпуска 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Содержание выпуска 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук