Разделы: Обзор

Роль антитромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов

А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина, Научный центр неврологии РАМН, г. Москва
Сосудистые заболевания головного мозга вследствие высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения представляют значительную медицинскую и социальную проблему [3]. Обоснованно считается, что инсульт легче предупредить, чем добиться полного восстановления утраченных функций, а тем более полного излечения пациента. Кроме того, перенесенный инсульт ассоциируется со значительным увеличением риска развития повторного инсульта. Установлено, что общий риск повторного инсульта в первые два года после первого инсульта составляет от 4 до 14%. При этом риск повторных острых ишемических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) наиболее высок в первые несколько месяцев [5].
Антитромботическая терапия обязательна для всех пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [16, 20]. С целью профилактики повторного ИИ в терапевтической практике используется широкий спектр антитромботических препаратов, выбор которых необходимо осуществлять с учетом этиологических различий основных факторов внутрисосудистого или внутрисердечного тромбообразования. К ним можно отнести патологию крупных артерий головы, включая экстракраниальные и интракраниальные артерии, эмбологенную кардиальную патологию и заболевания мелких артерий мозга [9]. При поражении артерий крупного калибра (около 20­25% всех ИИ) имеет место атеротромботический процесс на фоне активации тромбоцитарного звена гемостаза с формированием тромба на атеросклеротической бляшке. Поражение артерий с формированием лакунарных или криптогенных инфарктов головного мозга, атеросклероз сосудов головного мозга с последующей эмболией или гипоперфузией составляет 70% всех случаев ИИ, а также имеет в своей основе тромботический процесс. Данные механизмы инфаркта головного мозга относят к некардиоэмболической причине инсульта. При кардиальной патологии, являющейся причиной кардиоэмболического инсульта, в основном происходит образование фибриново­эритроцитарных сгустков в полостях и на клапанах сердца. Такое деление инсультов широко применяется в контролируемых испытаниях, выполняемых в рамках профилактики повторного ИИ, и определяет стратегию длительной антитромботической терапии [16].

Антитромбоцитарная терапия при некардиоэмболическом инсульте
Антитромботическую терапию при некардиоэмболическом инсульте следует считать неотъемлемой частью глобальной профилактики сердечно­сосудистых заболеваний, так как церебральные и коронарные осложнения имеют сходные сосудистые факторы риска, а пациенты с ИИ отличаются повышенной угрозой развития инфарк­та миокарда (ИМ) и наоборот [2]. Поэтому антитромботическая терапия должна рассматриваться не только с точки зрения предупреждения повторных церебральных событий, но и с учетом генерализованности атеротромботического процесса как вторичная профилактика всех сердечно­сосудистых осложнений.
Понятие атеротромбоза сформировалось в результате накопления большого количества доказательств того, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на поврежденной ее поверхности тесно связаны друг с другом [1]. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров – от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.
На сегодня имеются убедительные доказательства, подтверждающие генерализованность атеросклеротического процесса у пациентов с ЦВЗ, невзирая на то, что манифестирующие клинические проявления некоторое время могут ограничиваться только одним сосудистым бассейном. В пользу этого свидетельствуют результаты организованного в 2003 г. международного регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Задачей этого исследования была оценка частоты классических факторов риска и развития сердечно­сосудистых заболеваний на фоне терапии, влияющей на исходы у амбулаторных больных со стабильными на момент включения проявлениями атеротромбоза и множественными факторами риска [17]. Регистр REACH охватил множество регионов, включая страны Северной и Латинской Америки, Западной и Восточной Европы, Ближнего Востока, Азии и Австралии. Всего в регистр REACH было включено около 68 тыс. человек из 44 стран.
Было обнаружено, что распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в выбранной популяции составила 40 258 (60%) больных, при этом у 75% из числа этих пациентов данная нозология была единственным проявлением атеросклеротического поражения, а у 25% больных сочеталась с ЦВЗ и поражением периферических артерий. Пациентов с ЦВЗ насчитывалось несколько меньше – 18 843 (28%) больных, однако полиорганное поражение у них регистрировалось чаще: у 40% данных больных была диагностирована коронарная патология, периферический атеросклероз или сочетание этих процессов. Еще более выраженная картина генерализации атеротромботического процесса отмечалась у пациентов с клинически значимым поражением периферических артерий. Так, у 60% из 8 273 больных выявляли ЦВЗ, ИБС и их сочетания. По результатам годичного наблюдения было обнаружено, что вовлечение в атеротромботический процесс более одного сосудистого бассейна приводит к значительным возрастаниям серьезных осложнений, таких как ИМ, инсульт и сердечно­сосудистая смерть [17]. Также показано, что у 1 (14,5%) из 7 пациентов с инсультом в анамнезе за год регистрируется одно из вышеперечисленных осложнений.
Российские врачи из 77 центров также участвовали в составлении регистра REACH. Было включено 999 больных [4]. По результатам трехлетнего наблюдения выявлено, что в РФ у амбулаторных больных со стабильным состоянием, несмотря на проводимую терапию, частота неблагоприятных исходов от сердечно­сосудистых причин достаточно высока, прогрессивно увеличивается и составляет за 1, 2 и 3 года наблюдения соответственно 5,5, 8,7 и 13,9%, что превышает средние цифры по регистру в целом. Наибольшая частота развития ИМ/ИИ/сердечно­сосудистой смертности отмечена у больных ЦВЗ и у пациентов с мультифокальным атеросклерозом [4]. Данные пациенты нуждаются в постоянной медикаментозной профилактике осложнений атеротромбоза и обеспечении адекватного конт­роля выполнения рекомен­даций по базисной терапии. Лекарственная терапия у больных данной категории заключается в жестком конт­роле уровня холестерина, артериального давления (АД) и выборе универсального антитромбоцитарного препарата, эффективность которого была бы доказана относительно профилактики как ИМ, так и ИИ. В связи с этим при планировании антитромботической терапии у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт, целесо­образно учитывать все (в т.ч. и «немые») факторы риска сердечно­сосудистых осложнений. В конечном итоге, борьба происходит не только за предотвращение повторного инсульта, но и за продление жизни больного.
Антиагреганты являются средством выбора профилактики артериальных сосудистых событий. В метаанализе ATTC [8], включившем 135 тыс. пациентов из 287 исследований, антитромбоцитарные препараты уменьшали комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. В этих исследованиях были проанали­зированы четыре антиагрегантных препарата: ацетил­салициловая кислота (АСК), тиклопидин, клопидогрел и ди­пиридамол медленного высвобождения (МВ), воздействующие на два основные пути агрегации тромбоцитов: опосредованный тромбоксаном А2 и аденозиндифосфатом (АДФ)­индуцированным.
Весьма актуальна проблема оптимального выбора того или иного средства, так как в качестве критерия эффективности лечения, в конечном итоге, выступают клинические события, в частности повторные церебральные нарушения. Поэтому антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность и безопасность которых документирована в крупных контролируемых исследованиях [1].

Ацетилсалициловая кислота
АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, уменьшающим комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25% [9]. АСК – ­эффективный препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение АСК позволяет на 15% снизить частоту сердечно­сосудистой смерти и на 30% частоту нефатальных сердечно­сосудистых событий [1].
Прием АСК снижает риск сосудистых событий независимо от дозы (50­1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно­кишечного тракта, кровотечения). Поэтому в качестве длительной базисной терапии нецелесообразно использовать дозировки АСК свыше 150 мг, так как это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться [20]. К сожалению, по данным лабораторных тестов почти у половины пациентов с ЦВЗ выявляется недостаточная антиагрегантная реакция тромбоцитов на добавление АСК, что является поводом к оценке индивидуальной чувствительности и эффективности других антиагрегантов [6].

Клопидогрел
Клопидогрел имеет лучший профиль безопасности и практически заменил последний в большинстве клинических ситуаций. Клопидогрел является ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышая его анти­агрегантное действие [7]. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ, подавляя активацию тромбоцитов. Кроме того, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, вследствие влияния на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. Показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект в этом случае наблюдается уже в течение 1,5­3 ч [7].
Клопидогрел оценивался в большом числе клинических испытаний, посвященных профилактике повторного инсульта (CAPRIE, MATCH, PRoFESS). В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE (1996) выявлено пре­имущество клопидогрела (75 мг/сут) перед АСК (325 мг/сут) в виде уменьшения комбинированного от­носитель­ного риска ИИ, ИМ и сосудистой смерти на 8,7% [11]. Частота всех побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковые при лечении АСК.
При анализе подгрупп испытания было обнаружено значительное преимущество клопидогрела перед аспирином у больных сахарным диабетом, ИИ или ИМ в анамнезе, страдающих поражением периферических артерий. Снижение относительного риска на 11,9, 14,9 и 23,8% соответственно [11].
Это нашло отражение в Европейских рекомендациях ESO [20], согласно которым клопидогрел более эффективен по сравнению с АСК у пациентов высокого со­судис­того риска (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или диабетом).

Дипиридамол МВ
Дипиридамол являет собой производное пиримидо­пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы – фермента, превращающего цАМФ в АМФ, второй – с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низкая. В последние годы создан препарат дипиридамол МВ с улучшенной биодоступностью (200 мг 2 раза в день) в комбинации с малыми дозами АСК (25 мг 2 раза в день).
Дипиридамол выводится с желчью. Период полувыведения составляет около 10 ч, поэтому его принимают 2 раза в день. Дипиридамол представляет собой умеренный антиагрегантный препарат, применяющийся в комбинации с АСК во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта на протяжении последних 30 лет. Более ранние исследования не продемонстрировали пользу от комбинированной терапии по сравнению с моно­терапией АСК [10, 15].

Комбинированная антитромбоцитарная терапия
Комбинация АСК с клопидогрелом. В исследовании MATCH оценивали эффективность комбинации АСК (75­162 мг) с клопидогрелом (75 мг) по сравнении с монотерапией клопидогрелом (75 мг) у 7 599 пациентов старше 40 лет, перенесших в предшествующие 3 мес ­некардиоэмболический инсульт или ТИА [12]. После 2,5­летнего наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте ИМ, ИИ, смерти от сосудистых причин. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение случаев жизнеугрожающих кровотечений: 2,6 против 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом. Итак, исследование показало, что с целью профилактики инсульта добавление АСК к монотерапии клопидогрелом не имеет видимых преимуществ [20].
В исследовании CURE, включившем 12 562 больных, клопидогрел добавляли к терапии АСК при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST [18]. Длительность терапии составила 3­12 мес, в среднем 9 мес. Часть пациентов подверглась коронарному стентированию. За этот срок суммарный риск смерти от сердечно­сосудистых осложнений, несмертельного ИМ и ин­сульта достоверно уменьшился на 20%. Существен­ного изменения частоты повторного инсульта не произошло, хотя у получавших клопидогрел отмечали несколько реже (1,2% в группе клопидогрела и 1,4% в группе плацебо; ОР 0,86; 95% доверительный интервал 0,63­1,18).
В связи с этим ESO 2008 г. указывают на пользу комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом с АСК для профилактики повторного инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией, не­Q­образующим ИМ и стентированием коронарных артерий с продолжительностью терапии до 9 мес [20].
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ. Относительно недавно выполненные испытания, такие как ESPS2 [13] и ESPRIT [19], где использовали высокие дозы дипиридамола МВ (400 мг), показали достоверную выгоду от комбинированной терапии (400 мг дипиридамола + 50 мг АСК) перед монотерапией АСК. В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 37%, а в сравнении с АСК – на 18%. Тем не менее, побочные эффекты, приводящие к отмене лечения в группе при приеме АСК и дипиридамола МВ, отмечали примерно в четверти случаев. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Был сделан вывод, что антитромбоцитарная терапия дипиридамолом МВ сочетанно с АСК более эффективно предупреждает повторный ИИ, чем монотерапия АСК [20].
Однако следует учитывать, что у коронарных пациентов с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать «синдром обкрадывания», обусловленный его коронародилатирующим действием [1]. Исследований, показавших эффективность дипиридамола МВ у больных ИБС, нет. Кроме того, исследований, в которых бы при лечении дипиридамолом МВ учитывался также и риск коронарных осложнений, спланировано не было.
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ против клопидогрела. В исследовании PRоFESS проводилось сравнение эффективности комбинации АСК (50 мг) и дипиридамола МВ (400 мг) против монотерапии клопидогрелом в отношении риска сердечно­сосудистых событий у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА [14, 16]. Основной конечной точкой был повторный инсульт, который по результатам 2,5­летнего наблюдения развивался с одинаковой частотой (около 9% пациентов) в обеих группах. То же самое можно сказать и в отношении комбинации инсульта, ИМ и смерти, зарегистрированных у 13% пациентов в обеих группах. Тем не менее, серьезные геморрагические осложнения чаще возникали в группе комбинированной терапии (0,8% больных) по сравнении с монотерапией (0,4% больных, p < 0,001). Относительный риск внутричерепных кровотечений при этом составил 42%. При приеме АСК и дипиридамола МВ чаще отмечалась головная боль (p < 0,05), в связи с чем почти 6% участников прекратили прием препарата. Также несколько чаще фиксировались головокружение, обмороки и приступы мигрени [14].

Выбор оптимальной антитромбоцитарной терапии у больных с некардиоэмболическим инсультом
В современных клинических руководствах по профилактике повторных острых нарушений мозгового крово­обращения указано, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом с целью снижения риска пов­торного инсульта более предпочтительны антитромбоцитарные препараты, чем пероральные антикоагулянты [16, 20]. В качестве стартовой терапии возможно применение комбинации АСК с дипиридамолом МВ, клопидогрела, АСК.
В то же время данные рекомендации указывают на особенности выбора антитромботического препарата в случае сочетанного поражения нескольких сосудистых бассейнов у пациентов с некардиоэмболическими подтипами ИИ.
Необходимость комплексного подхода к лечению больных с сочетанным поражением сосудистых бассейнов подтверждается анализом причин смертности больных после ИИ в течение 1­5 лет после инсульта. Так, смертность от повторного инсульта составила 5%, осложнения после первого инсульта составили 10%, а смерть от других кардиоваскулярных заболеваний – 41% [21]. Данные пациенты имеют высокий риск повторных сосудистых событий, который складывается из инсульта в анамнезе, атеросклероза периферических артерий, симптомного поражения коронарных артерий или диабета. В таких случаях постинсультный период характеризуется повышенным риском не только повторного инсульта, но и коронарных катастроф, и выбор антитромбоцитарного средства должен осуществляться с учетом мультифокальности атеросклероза, ассоциированных клинических состояний, наличия сахарного диабета.
Таким образом, у пациентов с высоким риском повторных сосудистых событий Европейские рекомендации по ведению больных с ИИ указывают на большую пользу от клопидогрела [20].

Литература
1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – 8 (приложение 6): 20.
2. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. с соавт. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. – СПб. – 1998.
3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. – М.: МЕДпресс­информ. – 2008. – С. 288.
4. Панченко Е.П., по поручению участников регистра REACH в РФ. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра REACH) // Кардиология. – 2009. – № 10. – С. 9­15.
5. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ. – 2002. – С. 120.
6. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. С. 130­141. В кн.: Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А. М.: Атмосфера. – 2005.
7. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: Медицинское информационное агентство. – 2009. – С. 224.
8. Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low­dose aspirin therapy // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – 1420­1427.
9. Bousser M­G. Antithrombotic agents in the prevention of ischemic stroke // Cerebrovasc Dis. 2009. – Vol. 27. – Suppl 3. – P. 12­19.
10. Bousser M­G., Eschwegw E., Haguenau M. et al. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia // Stroke. – 1983. – Vol. 14. – Р. 5­14.
11. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – Р. 1329­1339.
12. Diener H.C., Bogousslavsky J. Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high­risk patients (MATCH): randomized, double­blind, placebo­controlled trial // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – Р. 331­337.
13. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridaml and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J Neurol Sci. – 1996. – Vol. 143. – Р. 1­13.
14. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S. Steering Committee of PROFESS Study Group: Rationale, design and baseline data of a randomized, double­blind, controlled trial comparing two Antithrombotic regimen (a fixed­dose combination of extended­release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with stroke. The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PROFESS) // Cerebrovasc Dis. – 2007. – Vol. 23. – Р. 368­380.
15. Guiraud­Chaumeil B., Rascol A., David J. et al. Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants: results of a 30 year controlled therapeutic trial // Rev Neurol (Paris). – 1982. – Vol. 138. – Р. 367­385.
16. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – Р. 577­617.
17. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al. One­year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – Р. 1197­1206.
18. The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from 3 randomized trials // Arch Intern Med. – 1997. – Vol. 157. – Р. 1237­1240.
19. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST­segment elevation // N Eng. J Med. – 2001. – Vol. 345. – Р. 494­502.
20. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – Р. 1665­1673.
21. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc Dis. – 2008. – Vol. 25. – Р. 457­507.
22. Hankey G.J., Warlow C.P. Treatment and secondary prevention of stroke: Evidence, costs and effects on individuals and population // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – Р. 1457­1463.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Трудный пациент», 2010, № 3.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Содержание выпуска 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Содержание выпуска 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Содержание выпуска 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Содержание выпуска 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Содержание выпуска 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Содержание выпуска 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Содержание выпуска 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Содержание выпуска 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук