Разделы: Обзор

Бисопролол – высокоселективный бета-адреноблокатор с позиции доказательной медицины

Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, г. Москва
Введение
Эра b-адреноблокаторов (b-АБ) берет свое начало в 60-х годах прошлого столетия. В настоящее время b-АБ применяются в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Способность этих препаратов улучшать прогноз здоровья и жизни у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском сыграла немаловажную роль в том, что открытие b-АБ было отмечено Нобелевской премией в области медицины.

Бисопролол – селективный b-адреноблокатор
b-АБ подразделяются на две большие группы: неселективные – оказывающие блокирующее действие на оба типа b-адренорецепторов, и селективные – вызывающие преимущественную блокаду b1-адренорецепторов. Популярные в прошлом b-АБ с внутренней симпатомиметической активностью, за счет которой снижается отрицательный хронотропный эффект препаратов, в настоящее время не находят широкого применения. Это связано с тем, что в крупных международных исследованиях было доказано: улучшение прогноза при применении b-АБ связано с их ритм-урежающим эффектом.
Бисопролол – один из самых высокоселективных b-АБ. Селективность бисопролола фумарата к b1-адренорецепторам более чем в 3 раза превосходит таковую у метопролола сукцината. Преимуществами бисопролола также являются высокая эффективность, длительный период полувыведения, что делает достаточным однократный прием препарата в день и тем самым обеспечивает удобство приема лекарства, высокую приверженность к лечению у пациентов при длительном назначении. Высокая селективность бисопролола определяет сравнительно редкое развитие побочных эффектов и хорошую переносимость препарата даже пациентами с относительными противопоказаниями к их назначению. За счет избирательной блокады b1-адренорецепторов бисопрололом в терапевтических дозах (при увеличении доз селективность b-АБ утрачивается) препарат практически не оказывает влияния на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий, углеводный и липидный обмены [1].
Двойной путь выведения бисопролола позволяет назначать его и пациентам с нарушениями почечной или печеночной функций. Кроме того, бисопролол меньше взаимодействует с другими сердечно-сосудистыми препаратами, что делает возможным их совместное назначение. Прием пищи также не влияет на фармакологическую активность препарата, поэтому принимать бисопролол можно до, во время и после еды, что обеспечивает дополнительное удобство для пациентов при лечении бисопрололом.
Перечисленные свойства позволяют использовать бисопролол при лечении многих ССЗ, а эффективность и безопасность этого b-АБ была подтверждена целым рядом крупных сравнительных рандомизированных исследований, составляющих базу доказательной медицины.

Бисопролол при артериальной гипертонии
Согласно Рекомендациям по лечению пациентов с артериальной гипертонией (АГ), к препаратам первой линии относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину 2, антагонисты кальция, диуретики и b-АБ. Некогда оспаривавшие первое место среди наиболее эффективных антигипертензивных препаратов с диуретиками, в настоящее время b-АБ постепенно уходят на второй план. Позиции b-АБ как препаратов первой линии при лечении АГ пошатнулись после публикации результатов ряда метаанализов. В последних были продемонстрированы меньшая эффективность b-АБ в профилактике мозговых инсультов, их неблагоприятное влияние на процессы метаболизма, увеличение новых случаев сахарного диабета при лечении b-АБ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [2, 3].
Результатами данных публикаций стало исключение b-АБ из средств первой линии в лечении неосложненной АГ Национальным институтом здоровья и клинического качества Великобритании (NICE) совместно с Британским обществом по изучению АГ [4].
Несмотря на бурные дискуссии, b-АБ сохранили свои позиции одного из основных антигипертензивных препаратов, особенно при ряде клинических ситуаций и сопутствующих заболеваний (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность [ХСН], тахиаритмии, глаукома, беременность) [5], хотя предпочтение в настоящее время отдается селективным b-АБ.
Антигипертензивное действие бисопролола связано со снижением сердечного выброса, уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижением секреции и концентрации ренина в плазме, а также с воздействием на сосудодвигательные центры [1].
В ряде рандомизированных исследований с использованием различных методик заслепления показано, что бисопролол в дозе 5-10 мг/сут способствует достижению уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст. у 60-88% больных АГ 1-й и 2-й степени. Результаты суточного мониторирования АД подтверждают высокую антигипертензивную эффективность, пропорциональную дозе бисопролола и сохраняющуюся в течение 24 часов. Кроме того, бисопролол в течение суток снижает АД и ЧСС во время физической нагрузки [6, 7].
В двойном слепом рандомизированном исследовании bISOMET 87 пациентов с АГ, были рандомизированы в 2 группы: принимавшие бисопролол по 10 мг/сут (n = 44) или метопролол в дозе 100 мг/сут (n = 43). Через 24 часа после последнего приема b-АБ в группе бисопролола систолическое АД при нагрузке 100 Вт на велоэргометре оставалось сниженным до 86% от максимального 3-часового эффекта бисопролола, а в группе метопролола – лишь до 63% (р = 0,02) [8].
Подтвердилось и позитивное влияние терапии бисопрололом на состояние органов-мишеней при АГ. Бисопролол оказался столь же эффективным в способности уменьшать гипертрофию левого желудочка у пациентов с АГ, как и иАПФ эналаприл [9].

Бисопролол при хронической сердечной недостаточности
В настоящее время необходимость использования b-АБ у больных ХСН подтверждена результатами огромного числа рандомизированных клинических исследований. Более 20 лет наблюдений и около 20 тысяч пациентов в более чем 30 многоцентровых рандомизированных исследованиях подтвердили эффективность препаратов группы b-АБ в снижении смертности у больных ХСН любой этиологии. Однако необходимо помнить, что всего четыре представителя класса b-АБ подтвердили свою эффективность в этих исследованиях: бисопролола фумарат, метопролола сукцинат, карведилол и небиволол.
С патогенетической точки зрения благоприятное влияние b-АБ при терапии пациентов с ХСН можно объяснить нейромодулирующим действием и снижением активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, снижением энергетических потребностей миокарда, включением в процесс сокращения гибернирующих кардиомиоцитов, предотвращением развития аритмий.
Именно с бисопрололом было проведено исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency bisoprolol Study), в котором впервые оценили влияние терапии b-АБ на прогноз жизни у больных ХСН. Исследование CIBIS было рандомизированным контролируемым плацебо. В исследование был включен 641 пациент с ХСН III-IV функциональных классов (ФК) (по классификации NYHA) различной этиологии. Дозу бисопролола титровали с 1,25 мг до 5 мг, наблюдение проводилось в течение 2 лет. По результатам исследования общая смертность была несколько ниже в группе бисопролола, однако статистически значимого различия между группами не выявлено. Однако при анализе групп больных ХСН ишемического генеза и в группе пациентов с застойной кардиомиопатией эффективность терапии бисопрололом была доказана: в подгруппах приема бисопролола общая смертность была более чем в 2 раза ниже по сравнению с подгруппой плацебо [10].
Исследование CIBIS II окончательно подтвердило высокую эффективность бисопролола у больных ХСН. Исследование было досрочно приостановлено – так велико было преимущество бисопролола. Использование бисопролола у 2 600 больных ХСН III-IV ФК (с фракцией выброса левого желудочка менее 35%) в течение 1,3 года продемонстрировало снижение риска общей смертности на 34% (11,8 против 17,3% в группе, получавшей плацебо) [11].
Полученные в исследовании CIBIS II результаты привели к тому, что b-АБ потеснили на «олимпе» препаратов, необходимых для лечения ХСН, иАПФ, разделив с ними эту «вершину». Данные последующего исследования CIBIS III показали, что стартовая монотерапия бисопрололом с последующим переводом на комбинированную терапию с эналаприлом в сравнении с традиционным обратным назначением препаратов (старт – с монотерапии эналаприлом с последующим присоединением бисопролола) обладает такой же эффективностью и безопасностью. В исследовании CIBIS III приняли участие 1 010 пациентов с ХСН старше 65 лет II-III ФК (по классификации NYHA) [12]. Одна группа пациентов в течение первых 6 месяцев принимала бисопролол, другая – эналаприл, затем все пациенты переводились на комбинированную терапию, которая проводилась в течение 18 месяцев. В комбинированную первичную точку исследования были включены смерть и госпитализация по любой причине. Статистически значимых различий по влиянию на первичную конечную точку между группами, получавшими в качестве стартовой монотерапии бисопролол или эналаприл, не отмечалось. Однако было выявлено несколько отчетливых тенденций. Так, в группе, получавших первые 6 месяцев бисопролол, снижение риска смерти к концу года лечения составило 31% (р = 0,06), а в группе эналаприла наблюдалось более выраженное снижение риска госпитализаций и лечения декомпенсаций ХСН по сравнению с группой b-АБ. Это еще раз доказывает особенность действия b-АБ – они улучшают прогноз, но уступают иАПФ по влиянию на клиническое течение ХСН. Таким образом, была подтверждена гипотеза о свободном выборе начальной терапии у пациентов с ХСН (с иАПФ или b-АБ) [12].

Бисопролол при ишемической болезни сердца
Необходимость применения b-АБ при ишемической болезни сердца (ИБС) подтверждается результатами многих клинических исследований. Наряду с нитратами и антагонистами кальция b-АБ являются основными антиангинальными средствами. Антиангинальная эффективность b-АБ обусловлена их отрицательным инотропным и хронотропным действием, приводящим к снижению потребности миокарда в кислороде, а за счет удлинения диастолы – к повышению продолжительности перфузии сердечной мышцы.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность бисопролола была продемонстрирована в исследовании MIRSA, результаты которого показали, что бисопролол уменьшает суммарную ишемическую нагрузку и улучшает прогноз у пациентов с ИБС [13].
В исследовании TIbbS [14] оценивалось влияние бисопролола в сравнении с нифедипином на транзиторную ишемию у 330 пациентов со стабильной стенокардией с верифицированной по данным тредмил-теста и холтеровского мониторирования ЭКГ ишемией миокарда. Через 4 недели лечения в группе, принимавшей бисопролол (20 мг/сут), число эпизодов ишемии миокарда снизилось (с 8,1 ± 0,6 до 3,2 ± 0,4); общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась (с 99,3 ± 10,1 до 31,2 ± 5,5 мин), достоверно снизилось и число ишемических атак в утренние часы. Пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При этом было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут) на этот прогностически значимый показатель.
В исследовании J.D. Ferguson и соавт. [15] выявлена большая эффективность бисопролола при сравнении с нифедипином и равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Было показано, что комбинация антагониста кальция с бисопрололом не имеет существенных преимуществ по сравнению с монотерапией b-АБ при лечении больных стабильной стенокардией.

Бисопролол при нарушениях сердечного ритма
b-АБ относятся к отдельному классу антиаритмических препаратов, однако долгое время считалось, что по антиаритмической эффективности b-АБ проигрывают препаратам I и III классов. Результаты исследования A. PIevan и соавт. [16] продемонстрировали одинаковую эффективность бисопролола в дозе 5 мг и соталола в дозе 160 мг по способности предотвращать пароксизмы мерцательной аритмии у больных после кардиоверсии. Кроме того, результаты исследования продемонстрировали большую безопасность бисопролола: препарат вызывал меньше побочных эффектов по сравнению с представителем III класса антиаритмических препаратов – соталолом. Высокая эффективность b-АБ и при лечении желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, как ритм-урежающих средств при постоянной форме мерцательной аритмии [17].

Бисопролол у курящих пациентов с ССЗ
Курение оказывает модифицирующее влияние на эффективность и безопасность лекарственных средств, в том числе и сердечно-сосудистых препаратов, применяемых для лечения кардиологических больных.
В исследовании bIMS (bisoprolol International Multicenter Study) сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курящих больных АГ. Бисопролол и атенолол оказались эффективными у этой группы пациентов в 80 и 52% случаев соответственно [18].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась антиангинальная эффективность селективного и неселективного b-АБ у курящих и некурящих пациентов с доказанной ИБС (стенокардия напряжения). Было выявлено, что бисопролол превосходил по антиангинальной и антиишемической активности пропранолол и в группе курящих, и в группе некурящих. Также селективный b-АБ превосходил неселективный пропранолол по безопасности в группе курящих пациентов с ИБС, вызывая у них меньше побочных эффектов. У курящих больных ИБС селективный b-АБ бисопролол, в отличие от пропранолола, не оказывает отрицательного действия на параметры спирограммы, характеризующие бронхиальную проходимость, что подчеркивает высокую безопасность бисопролола у курящих пациентов с ИБС [19].

Заключение
Таким образом, доказательная база бисопролола, основанная на результатах многочисленных крупных рандомизированных контролируемых исследований, подтверждает многонаправленное действие бисопролола. Доказаны его высокая эффективность и безопасность при различных ССЗ, способность не только облегчать симптомы этих заболеваний, но и улучшать прогноз здоровья и жизни у пациентов.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.
Впервые опубликована в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», 2010, № 6 (1), с. 103-107.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Содержание выпуска 9-10 (38-39), 2010

  1. І.М. Горбась, М.Д. Стражеска

  2. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  3. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  4. Ю.М. Сіренко, Г.Д. Радченко, В.М. Граніч та ін.

  5. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  6. С.М. Стаднік

  7. И.В. Дамулин, И.М. Сеченова

  8. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

Содержание выпуска 8 (37), 2010

  1. Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич

  2. В.А. Визир, А.Е. Березин, И.В. Визир

  3. Е.С. Нургужаев, Д.А. Митрохин, А.Ш. Избасарова и др.

  4. Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова и др.

  5. А.Н. Беловол, И.И. Князькова

  6. Е.Г. Арутюнян, Р.Г. Макиев, А.Э. Никитин и др.

  7. Н.В. Свиридов, С.В. Болгарская, В.П. Комиссаренко

  8. М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова

  9. Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук

Содержание выпуска 7 (36), 2010

  1. М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов, А.А. Галицкий и др.

  2. М.В. Путилина

  3. О.В. Сайко, С.М. Стаднік

  4. И.Е. Чазова, Д.В. Небиеридзе, Л.Г. Ратова и др.

  5. В.В. Крылов, С.А. Буров, В.Г. Дашьян и др.

Содержание выпуска 4 (33), 2010

  1. В.В. Аникин, О.А. Изварина

  2. С.М. Виничук, А.А. Богомольца

  3. Е.А. Коваль, В.С. Адамский, В.А. Борощук и др.

  4. В.К. Серкова, Н.И. Пирогова

  5. Т.Г. Височанська, Т.В. Костенко, Л.В. Вознюк та ін.

Содержание выпуска 3 (32), 2010

  1. У.Б. Лущик, Т.С. Алексєєва, В.В. Новицький

  2. Д.Д. Зербіно

  3. Д.Д. Зербино, И.В. Билавка, В.И. Григорийчук и др.

  4. Д.Д. Зербино

  5. В.О. Шумаков, І.Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін.

  6. Н.В. Коробчук, Л.В. Вознюк, Т.В. Костенко та ін.

  7. С.М. Діденко, Ю.М. Гупало, О.Є. Швед та ін.

  8. Т.В. Мироненко, Т.Н. Шаповалов, Н.А. Шаповалов и др.

  9. В.И. Волков, А.С. Исаева, В.И. Строна и др.

  10. В.К. Тащук

Содержание выпуска 2-1, 2010

  1. Т.С. Мищенко

  2. Л.А. Дзяк, Е.С. Цуркаленко

  3. В.А. Яворская, Ю.В. Фломин

  4. А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина

  5. Е.А. Ярынкина, Н.Д. Стражеско

  6. В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, О.Г. Гапонова та ін.

  7. Б.Н. Маньковский, П.Л. Шупика

  8. И.З. Самосюк, Н.И. Самосюк, Е.Н. Чухраева и др.

Содержание выпуска 2 (31), 2010

  1. П.И. Никульников, А.А. Шалимова

  2. С.П. Московко, С.М. Стаднік, М.І. Пирогова

  3. В.И. Черний, Н.Н. Смирнова, А.А. Егоров и др.

  4. Л.М. Ена, В.О. Артеменко, П.П. Чаяло и др.

  5. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, М.І. Пирогова

  6. В.І. Денисюк, О.В. Денисюк, Г.О. Турська та ін.

Содержание выпуска 1 (30), 2010

  1. В.А. Прасол, В.И. Троян, О.А. Зарудный

  2. В.К. Гаврисюк, П.Л. Шупика

  3. Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др.

  4. Л.К. Соколова, В.П. Комиссаренко

  5. П.І. Нікульніков, А.В. Ратушнюк, А.О. Гуч та ін.

  6. І.П. Катеренчук