Разделы:
Обзор
Периферические вазодилататоры при сердечной недостаточности (окончание)
Окончание. Начало в "Практичній анеіології №8 (37), 2010
Клинический опыт применения антагонистов кальция при СН
Блокаторы медленных кальциевых каналов первой генерации
Нифедипин. Первоначальные данные ряда исследователей [111, 112] продемонстрировали улучшение гемодинамики после однократного приема нифедипина, назначаемого перорально или сублингвально у больных с острой СН или ХСН. Гемодинамические изменения включали снижение ОПСС и среднего АД и увеличение СВ и ударного объема. Отсутствие изменений давления наполнения в ПЖ и ЛЖ, выявленное в большинстве исследований [113], позволило верифицировать преобладающее влияние препарата на артериолы и незначительный эффект на вены. Однако дальнейшая оценка на больших группах пациентов [113, 114] позволила установить, что нифедипин также ассоциировался с кардио-депрессивным эффектом.
Сравнение нифедипина с нитропруссидом [115] продемонстрировало меньшее увеличение СВ и большее снижение системного АД в группе нифедипина, не-смотря на аналогичное снижение ОПСС. Эти изменения гемо-динамики были связаны с уменьшением скорости нарастания давления в полости ЛЖ в начале систолы (dP/dТ) [116]. Кроме того, при сравнении эффектов гидралазина и нифедипина у больных с ХСН [117] отмечено подобное уменьшение ОПСС при значительно меньшем увели-чении ударного объема, СВ и ударного индекса ЛЖ на фоне нифедипина, подтверждающее клиническую значимость отрицательного инотропного эффекта последнего. Дальне-йшее изучение нифедипина в двух больших группах пациентов [114, 118] продемонстри-ровало, что у 20% больных наблюдалось ухудшение гемодинамических показателей и клинического состояния после однократного приема препарата в дозировке 20-50 мг. Кроме того, была обнаружена сильная корреляция между острым неблагоприятным гемодинамическим ответом на нифедипин и долгосрочной летальностью, поддерживавшая гипотезу о том, что ухудшение гемодинамики после приема нифедипина происходило у пациентов с тяжелой СН [118]. В результате анализа нейрогуморального ответа после однократного приема нифедипина у пациентов с ХСН [119, 120] установлено существенную активацию ренин-ангиотензиновой системы без изменения альдостерона, что, по-видимому, было обусловлено ингибированием кальций-опосредованной секреции альдостерона в macula densa.
Долговременный эффект нифедипина у пациентов с СН и систолической дисфункцией ЛЖ проанализирован в двух рандомизированных исследованииях. В первом [121] отмечено симптоматическое и функциональное улучшение, а также повышение толерантности к физи-ческой нагрузке на фоне приема каптоприла, в отличие от нифедипина. Во втором исследовании, проведенном Elkayam и соавт. [122], установлено, что значительно большая частота ухудшения течения ХСН, требующая увеличения дозы мочегонных средств, гос-питализации или обоих показателей у пациентов, по-лучавших либо монотерапию нифедипином, либо в комбинации с изосорбида динитратом в сравнении с монотерапией.
В целом, несмотря на выраженный вазодилатирующий эффект, в многочисленных исследованиях про-демонстрировано неблагоприятное влияние нифедипина на показатели гемодинамики и клиническое состояние больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ.
Дилтиазем. Неблагоприятные результаты, полученные при лечении нифедипином больных с ХСН, стимулировали изучение другого антагониста кальция первой генерации дилтиазема, для которого свойственен меньший кардиодепрессивный эффект [123]. Гемодинамиче-ская оценка данного препарата у больных с тяжелой ХСН [124, 125] показала отсутствие изменений или улучшения параметров гемодинамики без динамики активности ренина и катехоламинов в плазме крови [125]. Кроме того, показана безопасность и эффективность использования внутривенной формы дилтиазема для контроля ЧСС у пациентов с фибрилляцией предсердий и систолической дисфункцией ЛЖ [126]. Тем не менее, редко наблюдалось ухудшение показателей гемодинамики у некоторых пациентов, получавших перорально дилтиазем [125], являющееся первым признаком потенциальной опасности этого препарата.
Результаты исследований по длительному применению дилтиазема у больных с ХСН противоречивы. Так, Figulla и соавт. [126] отметили под влиянием дилтиазема улучшение сердечной функции, переносимости физической нагрузки и субъективного статуса без неблагоприятных эффектов на выживаемость у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Однако в большом много-центровом испытании [127] с участием пациентов, перенесших ИМ, продемонстрирована связь между приемом дилтиазема и увеличением числа сердечно-сосудистых событий у больных с легочным застоем на рентгенограмме грудной клетки, переднебоковым ИМ с Q-зубцом или со сниженной ФВ ЛЖ (< 40%) по данным радио-нук-лидного исследования. Вместе с тем, у 1 909 пациентов без признаков застоя в легких терапия дилтиаземом сопровождалась снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейший анализ течения ХСН в данном исследовании [128] показал, что у пациентов с признаками легочного застоя, переднебоковым ИМ с Q-зубцом или снижением ФВ ЛЖ (< 40%) в исходных условиях более вероятно развивается ХСН при последующем наб-людении. Это исследование убедительно продемонст-рировало опасность длительной терапии дилтиаземом у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, обусловленной ИБС и ИМ.
Верапамил. Опыт, связанный с использованием верапамила при СН, был ограничен вследствие известного отрицательного инотропного эффекта препарата. В небольшом исследовании Ferlinz и Gallo [129] установлено ухудшение симптоматики у 4 из 10 пациентов с ХСН, длительно принимающих верапамил, несмотря на улучшение показателей гемодинамики в острой пробе. В датском исследовании [130], изучавшем влияние верапамила на частоту смерти или повторного инфаркта у пациентов, перенесших острый ИМ, установлено значительное снижение смертности и сердечно-сосудистых событий у больных без (но не при наличии) признаков ХСН. Из исследования были исключены 13% больных с ХСН, неконтролируемой приемом фуросемида. Хотя авторы пришли к выводу, что, в отличие от дилтиазема, верапамил не оказывал неблагоприятного влияния у больных с ХСН, нельзя исключать, что благоприятное действие верапамила, наблюдаемое у больных без ХСН, компенсировало негативное воздействие препарата у лиц с ХСН.
Блокаторы медленных кальциевых каналов второго поколения
Нисолдипин. В небольших исследованиях [131], включавших пациентов с симптомами ХСН, показано, что прием нисолдипина сопровождался снижением ОПСС и среднего системного АД, увеличением ударного объема и ФВ ЛЖ в покое и при нагрузке, а также снижением давления наполнения ЛЖ во время физической нагрузки. При этом не выявлено изменений содержания норадреналина и ренина в плазме крови. Несмотря на улучшение показателей гемодинамики [131], не отмечено влияния на продолжительность физической нагрузки в острой пробе и при длительном приеме нисолдипина [132]. При продолжительной терапии (2 месяца) нисолдипином у больных с ХСН отмечено, что 70% пациентов были госпитализированы вследствие ухудшения течения ХСН, несмотря на первоначальные улучшения показателей гемодинамики.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о выраженном сосудорасширяющем эффекте нисолдипина у больных с ХСН, приводящим у ряда пациентов к снижению посленагрузки на ЛЖ и увеличению СВ и ФВ ЛЖ. Однако эти изменения не влияли или незначительно улучшали толерантность к физической нагрузке. Несмотря на улучшение показателей гемодинамики в ост-рой пробе, может произойти ухудшение клинического состояния, что указывает на потенциальный риск, связанный с длительным применением нисолдипина у больных с ХСН.
Никардипин. Оценка влияния никардипина в небольших группах больных с ХСН показала благоприятные эффекты препарата как в острой пробе, так и при кратко-временной терапии [133, 134]. Так, наблюдалось уменьшение ОПСС и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), увеличение сердечного индекса в покое и при нагрузке, а также улучшение ФВ ЛЖ. В исследо-вании Gheorghiade и соавт. [135] проведено изучение долговременных эффектов никардипина (в дозе 20-30 мг каждые 8 часов) у больных с ХСН. Период наблюдения составил 4 месяца. Установлено ухудшение клинического состояния у 60% в сравнении с 20% пациентами, принимавших плацебо (р = 0,06).
В целом, несмотря на благоприятное влияние никардипина на гемодинамический профиль и систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, длительный прием пре-парата может привести к значительному ухудшению клинического состояния пациентов с ХСН.
Фелодипин. Установлено, что фелодипину свойственен незначительный отрицательный инотропный эффект и высокая селективность к гладкой мускулатуре [136]. Кратковременный прием фелодипина у больных с ХСН [137] приводил к снижению ОПСС и АД, а также по-вышению давления наполнения ЛЖ и увеличению СВ. В исследованиях [138,139] по изучению эффектов долговременной терапии фелодипином у пациентов с ХСН также продемонстрировано благоприятное влияние на показатели гемодинамики в состоянии покоя и при физической нагрузке.
Наибольший опыт применения фелодипина у больных с ХСН II и III ФК по NYHA с ФВ ЛЖ < 45% получен в исследовании V-HeFT III [140], включающее 450 пациентов мужского пола с ХСН и сниженной толерантностью к физической нагрузке через одышку и усталость, получавших оптимальную терапию (мочегонные средства и эналаприл), рандомизированных на дополнитель-ный прием фелодипина (5 мг/сут) или плацебо. Период наблюдения составил 18 месяцев. Не отмечено различий между фелодипином и плацебо по влиянию на смертность как у больных с ИБС, так и без. На 3-й месяц лечения фелодипином наблюдалось достоверное повышение ФВ ЛЖ (на 2,1% в сравнении с 0,1% на фоне плацебо, р = 0,001) и снижение уровня предсердного нат-рийуретического пептида (р = 0,01) без улучшения переносимости физических нагрузок по данным величины максимальной нагрузки. При этом в группе плацебо плазменный уровень предсердного натрийуретического пептида увеличивался. Содержание норадреналина в плазме крови, увеличенное до начала лечения, воз-растало аналогично как на фоне терапии фелодипином, так и плацебо. Через 27 месяцев в группе активной терапии было зафиксировано повышение толерантности к физической нагрузке по сравнению с плацебо. Таким образом, в исследовании V-HeFT III, включавшем пациентов с ХСН, установлено, что прием фелодипина в комбинации с иАПФ и диуретиками оказывает стойкое положительное влияние на содержание предсердного натрийуретического пептида в плазме крови, что, по-видимому, является результатом его гемодинамического эффекта, но не влияет на смертность и толерант-ность к физической нагрузке. Вместе с тем, какие-либо выводы с позиций исследования V-HeFT III о влиянии фелодипина на смертность у больных с ХСН ограничиваются небольшой выборкой пациентов.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о благоприятном гемодинамическом эффекте фелодипина у больных с ХСН. Тем не менее, отсутствуют доказательства того, что изменения гемодинамики могут привести к клиническому улучшению и снижению смертности.
Амлодипин. Влияние амлодипина на клинические исхо-ды при ХСН изучены в двух исследованиях PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) [141, 142]. В первом [141] приняли участие 1 153 больных с тяжелой ХСН III и IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ < 30%. Все больные до рандомизации получали сердечные глико-зиды (99%), диуретики (100%) и иАПФ (99%). После рандомизации больные в течение 6-33-х месяцев (в среднем 14,5 месяцев) дополнительно принимали либо амлодипин (5-10 мг/сут), либо плацебо. Исследование по дизайну было проспективным, предназначенным для отдельной оценки эффектов терапии у пациентов с ишемической и неишемической КМП. У 732 больных была диагностирована ишемическая КМП и у 421 – неишемическая ДКМП. Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных с ДКМП добавление амлодипина приводит к снижению смертности в среднем на 46% (95% доверительный интервал [ДИ] 21-63%, р < 0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной ДКМП (на 44%; р = 0,05). Общее число случаев внезапной смерти и эпизодов желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков под влиянием амлодипина уменьшилось на 51% (р < 0,01). С другой стороны, амлодипин не улучшал выживаемость и не снижал риск внезапной смерти у больных с ХСН, вызванной ИБС.
Основной целью многоцентрового исследования PRAISE II [142] являлось изучение влияния амлодипина на выживаемость у больных с ХСН, обусловленной ДКМП. Исследование включало 1 652 больных с ХСН III и IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ < 30%. Лечение про-водилось на фоне базисной терапии, включавшей мочегонные средства, иАПФ и дигоксин. Пациенты, получавшие другие антагонисты кальция, b-блокаторы, кардио-депрессанты или антиаритмические препараты, из исследования исключались. Смертность от всех причин составила 32% в группе плацебо и 34% – в группе амлодипина (р = 0,32) и, аналогично, не отмечено из-менений в частоте кардиальной смертности. Таким образом, добавление амлодипина к стандартной терапии не привело к существенному улучшению отдаленного прогноза у больных с тяжелой ХСН, вызванной ДКМП.
Анализ объединенной популяции пациентов, включенных в исследования PRAISE I и II, показал, что смертность от всех причин составила 34% в группе плацебо и 33% – в группе амлодипина (отношение риска 0,98 при 95% ДИ 0,87-1,12, р = 0,81). Таким образом, исследование PRAISE II не подтвердило результаты исследования PRAISE I, но позволило установить, что длительный прием амлодипина (дополнительно к стандартной терапии, включавшей диуретики, дигоксин и иАПФ) не ухудшает прогноз больных с тяжелой ХСН неишемического генеза.
Новый класс антагонистов кальция
Мибефрадил. Мибефрадил – единственный антагонист кальция, блокирующий кальциевые каналы L- и Т-типов [10]. Каналы Т-типа вносят вклад в поддержание со-судистого тонуса [143]. Экспериментально [144] установлено, что препарат не обладает значимым отри-цательным инотропным эффектом. В клинических исследованиях [145] показано, что мибефрадил эффективно снижает частоту и длительность приступов безболевой ишемии миокарда. В связи с этим препарат был раз-решен Food and Drug Administration (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения стенокардии. Исходя из предварительных выводов, указывающих на мощный вазодила-таторный и антиишемический эффекты препарата в со-четании с отрицательным хронотропным действием при отсутствии влияния на сократимость и нейро-гормональный профиль, предполагалось, что мибефрадил можно применять дополнительно к стандартной терапии СН. По этим причинам было спланировано многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование для оценки эффективности и безопасности мибефрадила при лечении ХСН MACH-1 (Mortality Assessment of Congestive Heart Failure) [145]. В исследование вошел 2 591 больной с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ < 35%. Почти 80% больных составили мужчины белой расы, примерно у 2/3 была ХСН II класса. После рандомизации в дополнение к стандартной терапии (с оптимальной дозировкой петлевых диуретиков и иАПФ) больные в среднем 24 месяца получали либо мибефрадил (50-100 мг/сут), либо плацебо.
Смертность в группе больных, леченных мибефрадилом, оказалась на 12% выше, чем в группе плацебо, однако различия не достигли статистически значимой величины. Вместе с тем, при назначении мибефрадила отме-чено достоверное увеличение смертности у женщин, больных с мерцанием предсердий и пациентов, получавших антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de poinres). Следовательно, мибефрадил не улучшает выживаемость у больных с ХСН, взятых в целом, однако он может увеличивать смертность у отдельных категорий пациентов.
Мибефрадил при комбинировании с другими лекарственными средствами, часто используемыми в клинической практике, может вызывать потенциально летальные осложнения, в связи с чем завод-изготовитель добровольно отозвал препарат с рынка.
Таким образом, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что добавление какого-либо препарата из класса антагонистов кальция приводит к улучшению выживаемости у больных с тяжелой ХСН, получающих стандартную «тройную» терапию.
Рекомендации по применению блокаторов медленных кальциевых каналов при ХСН
В настоящее время блокаторы кальциевых каналов не показаны для рутинного лечения СН у больных с имеющимися или предшествующими симптомами СН и сниженной ФВ ЛЖ (класс I уровень доказанности A) [146, 147]. Их прямой отрицательный инотропный эффект в сочетании со способностью активировать нейро-гуморальные системы может приводить к ухудшению клинической симптоматики. В целевых группах пациентов с СН, таких как больные с сопутствующей упорной стенокардией, стойкой артериальной гипертензией, выраженной клапанной регургитацией и высокой легочной гипертензией [107], у которых возможно рас-смотреть назначение блокаторов кальциеых каналов с нейтральным эффектом (фелодипин и амлодипин), но их следует применять в дополнение к стандартной терапии СН, что позволяет нивелировать негативные эффекты, связанные с гиперактивацией нейрогормонов и задержкой жидкости.
Несиритид
Фармакокинетика и элиминация. Несиритид (Nesiritide) представляет собой стерильный, очищенный препарат человеческого натрийуретического пептида B-типа (BNP) [148]. Он продуцируется Escherichia coli при использовании рекомбинантной ДНК-технологии и имеет такую же последовательность (32 аминокис-лоты), как и эндогенный мозговой натрийуретический пептид, секретируемый кардиомиоцитами желудочков сердца [10]. Средний период полувыведения несиритида у больных с СН составляет около 18 минут [149]. При стабильном режиме инфузии препарата в дозировке 0,01-0,03 мкг/кг/мин плазменные уровни эндогенного мозгового натрийуретического пептида повышаются примерно в 3-6 раз от исходных значений.
Элиминация человеческого мозгового натрийуретического пептида из кровотока происходит с помощью трех независимых механизмов, находящихся в следующем порядке убывания значимости [150]:
• посредством связывания с рецепторами натрийуретического пептида (рецепторы C) на поверхности клеток с последующей клеточной интернализацией и лизо-сомальным протеолизом;
• протеолитического распада под влиянием нейтральных эндопептидаз, расположенных в клетках почечных канальцев и клетках сосудов;
• почечного клиренса несиритида.
Последняя пропорциональна массе тела и поддерживает скорректированную по весу дозировку препарата. Клиренс существенно не зависит от возраста, пола, расы, исходной эндогенной концентрации мозгового натрийуретического пептида, степени тяжести СН или сопутствующей терапии иАПФ. Хотя элиминация несиритида частично осуществляется почками, клинические данные не подтверждают необходимость коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью.
Обоснование к клиническому применению. До получения разрешения на клиническое применение несиритид изучался в 10 клинических исследованиях [151], которые включали почти 1 тыс. пациентов, большинство из которых были с ХСН III и IV ФК по NYHA. Средний возраст исследуемых популяции составил 60 лет, из них 56% – женщины. Пять исследований были рандомизированными многоцентровыми активно контролируемыми или плацебо, в которых 772 пациента с ХСН в стадии декомпенсации получали непрерывную инфузию несиритида в дозе 0,01-0,03 мкг/кг/мин. Лекарственными средствами сравнения в активно контролируемых исследованиях были вначале добутамин и нитроглицерин [152,153]. Большинство пациентов (70%) получили инфузии несиритида, по крайней мере, в течение 24 часов, 48% – от 24 до 48 часов, 22% – более 48 часов. В контроли-руемых исследованиях несиритид использовался либо самостоятельно, либо в комбинации с диуретиками, дигоксином, пероральным приемом иАПФ, антикоа-гулянтами, оральной формой нитратов, ста-тинами, III классом антиаритмических средств, b-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, антагонистами АТ1-ангиотензив-ных рецепторов, допамином [3, 4]. Несиритид исследован в широкой популяции пациентов, в том числе у лиц пожилого возраста, женщин, афроамериканцев, а также с анамнезом различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, ИМ, фибрилляцию/трепетание предсердий, эпизодами желудочковой тахикардии, с диастолической дисфункцией ЛЖ и острым коронарным синдромом [153].
Гемодинамические эффекты. Благодаря исследованию VMAC (Vasodilation in the Management of Acute CHF) [153] получены данные о гемодинамических эффектах и рекомендуемые в настоящее время дозировки несиритида. Это было многоцентровое двойное слепое исследование, включавшее 489 больных с ХСН в стадии деком-пенсации, в котором сравнивали клиническую эффективность несиритида с внутривенной инфу-зией нитроглицерина. Пациентов рандомизировали на внутри-венное введение несиритида (в начале в виде болюса 2мкг/кг с после-дующим непрерывным введением 0,01 мкг/кг/мин) или нитроглицерина в дозе, определяемой исследователями исследования. Лечение проводилось на фоне стандартной терапии. У 246 пациентов проведен неинвазивный и инвазивный мониторинг параметров гемодинамики. Продемонстрировано, что среднее систолическое АД во всех группах составляло 121 ± 22 мм рт. ст., а среднее давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК) – 28 ± 6 мм рт. ст.
Введение несиритида приводило к значительному снижению ДЗЛК, отмеченное в первые 15 минут и с сохранением эффекта в течение 1 часа. Причем этот показатель изменялся более значимо на фоне инфузии несиритида, чем в группе нитроглицерина. Применение несиритида также ассоциировалось со значительным снижением давления в правом предсердии и ОПСС. В первые 15 минут от начала введения несиритида систолическое АД уменьшалось на 4 ± 11 мм рт. ст. (3%) и было сопоставимо с эффектом нитроглицерина (уменьшение на 3 ± 11 мм рт. ст.). Однако через 1 час терапии отмечено большее снижение этого показателя в группе несиритида, чем в группе нитроглицерина. Установлено значительное снижение легочного сосудис-того сопротивления и увеличение СВ на фоне терапии несиритидом. Через 24 часа лечения несиритидом наблюдалось значительно более выраженное уменьшение ДЗЛК, чем в группе нитро-глицерина, без признаков ослабления эффекта [153, 154]. Через 36 и 48 часов введения несиритида ДЗЛК продолжало оставаться значительно меньшим, чем на фоне инфузии нитроглицерина [155].
Влияние на гемодинамику коронарных артерий. При внутри-венном введении несиритида в стандартной дозе 10 пациентам, которым проведена катетеризация сердца, установлено снижение давления в правом пред-сердии, ДЗЛА и среднего АД на 52%, 19% и 11% со-ответственно. Наблюдалось увеличение коронарного кровотока на 35% (p = 0,007), тогда как сопротивление коронарных артерий уменьшалось на 23% (p = 0,036), потребление миокардом кислорода снижалось на 8% (p = 0,045) [156]. Таким образом, в исследовании установлено, что несиритид оказывал сосудорасширяющее действие на коронарные артерии; несмотря на снижение перфузионного давления, коронарный кровоток возрастал, сопротивление коронарных артерий уменьшалось, а потребление миокардом кислорода снижалось.
Тахифилаксия. Тахифилаксия, которая приводит к быстрому и значительному ослаблению гемодинамических эффектов, описанная на фоне непрерывной инфузии нитроглицерина, и ограничивает его применение при лечении пациентов с острой декомпенсированной СН (ОДСН) [154]. В исследовании Mills и соавт. [157] гемодинамические эффекты несиритида, установленные через 1 час от начала инфузии, не изменялись в течение дальнейшей 24-часовой инфузии. Аналогично в исследовании VMAC [153] гемодинамические эффекты неси-ритида сохранялись в течение 24-часового периода наб-людения. Эти данные подтверждают, что, в отличие от нитроглицерина, непрерывная инфузия несиритида не вызывает развития толерантности к препарату.
Влияние на клинический статус. Влияние несиритида на клинические симптомы СН изучены в сравнении с плацебо и стандартной терапией, включавшей внутривенное введение вазоактивных препаратов, таких как нитроглицерин, добутамин и милринон. В двойном слепом исследовании [155], включавшем 127 пациентов с СН III и IV ФК по NYHA, инфузия несиритида в течение 6 часов приводила к существенному улучшению гемодинамических показателей по сравнению с плацебо, что ассоциировалось со значительным улучшением симптомов СН, включая одышку и усталость. В другом исследовании [158] сравнивали влияние несиритида со стандартной терапией у пациентов, госпитализированных в стационар в связи с ХСН в стадии декомпенсации. В этом исследовании 57% пациентам, рандомизированных на стандартное лечение, получали добутамин, 19% – милринон, 18% – нитроглицерин и 6% – допамин. Приме-нение несиритида ассоциировалось с улучшением симптомов СН в течение первых 6 часов у большин-ства пациентов, а частота улучшения была аналогичной при стандартной терапии. В исследовании VMAC проведено сравнение эффектов несиритида с плацебо или внутривенной инфузией нитроглицерина при добавлении к базисной терапии СН. Через 3 часа терапии выраженность одышки у пациентов была значительно меньшей в группе несиритида по сравнению с плацебо (р < 0,034), тогда как в группе нитроглицерина этот показатель досто-верно не изменялся (р = 0,191) по сравнению с плацебо.
Нейрогуморальные эффекты. В эксперименте на модели животных с ХСН установлено, что секреция предсердного натрийуретического пептида ингибирует обра-зование катехоламинов, ангиотензина II, альдостерона и эндотелина-1, а инфузия антагонистов А- и B-рецепторов натрийуретических пептидов приводит к значительному увеличению содержания указанных гормонов в крови [159]. В исследовании Colucci и соавт. [155] показано, что введение несиритида в дозе 0,015 и 0,03 мкг/кг/мин ассоциировалось со значительным снижением содержания альдостерона в плазме крови по сравнению с плацебо.
В исследовании Burger и соавт. [160] проведено сравнение нейрогормонального ответа несиритида с добутамином у 82 пациентов с ХСН в стадии декомпенсации. Продемонстрировано значительное снижение содержания эндотелина-1 в плазме крови во время инфузии несиритида и существенное возрастание этого показателя при введении добутамина. Не отмечено существенной динамики содержания норадреналина, фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6 в плазме крови.
Влияние на диурез. Данные о влиянии несиритида на диурез противоречивы. Так, в работе Colucci и соавт. [155] пациентов, не получавшие внутривенно мочегонные средства в течение 4 часов до включения в исследование, рандомизировали на введение плацебо (42 пациента), несиритида в двух дозировках: 0,015 мкг/кг/мин (43 пациента) и 0,03 мкг/кг/мин (42 больных). Оценку диуреза проводили в исходных условиях и через 6 часов от начала инфузии. Средний диурез через 6 часов составил 560 мл и 659 мл соответственно в группах, получавших несиритид в указанных дозах и 380 мл в группе плацебо (р = 0,004).
В другом сравнительном исследовании [161] пациентов рандомизировали на стандартную терапию (включающую другие вазоактивные лекарственные препараты) или несиритид, вводившийся в виде болюса в дозе 0,3 или 0,6 мкг/кг с последующей инфузией 0,015 или 0,03мг/кг/мин, внутривенное введение мочегонных средств разрешалось добавлять в любое время. Внутри-венное введение диуретиков требовалось значительно меньшему количеству пациентов в группе несиритида (84 и 74% соответственно), чем в группе стандартного лечения (96%, р < 0,001 для обеих дозировок). Имеются данные о 10 больных, которым проведена транс-план-тация сердца, со средним уровнем креатинина сы-воротки крови 2,82 мг/дл, ДЗЛК > 22 мм рт. ст. и ре-фрактерных к стандартной медикаментозной терапии. Добавление несиритида в стандартной дозы приводило к значительному благоприятному гемодинамическому эффекту с увеличением суточного диуреза с 1625 ± 318 мл до 4641 ± 692 мл (р < 0,001).
С другой стороны, в исследовании Wang и соавт. [162] не отмечено влияния несиритида, назначаемого дополнительно к мочегонным средствам, на диурез у 15 пациентов с СН и увеличенным уровнем креатинина в сы-воротке крови. Полученные результаты, по-видимому, указывают на различный эффект несиритида на диурез, зависящий от популяции пациентов и степени перегрузки объемом.
Влияние на функцию почек. Данные метаанализа 5 рандомизированных клинических исследований [163], сравнивавших несиритид либо с плацебо, либо активным контролем, подтверждают увеличение риска ухудшения функции почек у пациентов с ОДСН, леченных несиритидом. Валидность этих выводов была сомнительной, поскольку дизайн исследований не предусматривал оценку функции почек, информация о сопутствующей терапии недоступна, а данных о функции почек не-достаточно. В последующих исследованиях [164] подтвержден дозозависимый эффект несиритида на уровень креатинина сыворотки крови при отсутствии существенной динамики в стандартной дозе препарата. Выявлено сильную корреляцию между увеличением уровня креатинина в сыворотке крови при введении несиритида и сопутствующим применением больших доз мочегонных средств [165]. Кроме того, не отмечено корреляционной связи между увеличением уровня креатинина в сыворотке крови (> 0,5 мг/дл) на фоне терапии несиритидом и 30-дневной летальностью [166]. Вместе с тем, для более полного понимания эффекта несиритида на функцию почек у пациентов с ОДСН и ее клинических последствий необходимо проведение больших проспективных исследований.
Безопасность. Самым частым побочным эффектом, связанным с применением несиритида в рекомендуемых дозах, использованных в исследовании VMAC (болюс 2 мкг/кг/мин с последующей инфузией 0,01 мкг/кг/мин у большинства больных) [153], была головная боль, отмеченная у 8% больных. Однако этот неблагоприятный эффект наблюдался значительно реже у пациентов, получавших несиритид, чем при инфузии нитроглицерина (20%, р < 0,001). Симптоматическая гипотония отме-чена у 4% пациентов, получавших несиритид, по сравнению с 5% в группе нитроглицерина. В другом исследовании [155] у больных ХСН в стадии декомпенсации отмечено дозозависимое снижение АД; случаи симп-томатической гипотонии зарегистрированы у 11% пациентов в группе меньшей дозировки несиритида (0,015 мкг/кг/мин) и у 17% при повышении дозы препарата (0,03 мкг/кг/мин).
В исследовании VMAC [154] эпизоды симптоматической гипотонии в первые 24 часа лечения несиритидом сохранялись дольше, чем при лечении нитроглицерином (2,2 часа в группе несиритида и 0,7 часа в группе нитроглицерина). Предполагается, что это обстоятельство связано с большим периодом полувыведения -несиритида. При этом ни в одном из этих случаев не отмечено негатив-ных последствий терапии. Большинство эпизодов гипотонии были расценены как легкой и -умеренной степени, и только по одному случаю в каждой лечебной группе -наблюдалась выраженная степень снижения АД. В большинстве случаев состояние улуч-шалось после уменьшения дозировки или отмены препарата, или внутривенного введения жидкости (в объеме до 250 мл). Потенциально частота гипотонии может увеличиваться при комбинации несиритида с другими вазодилататорами. В исследовании VMAC частота симптоматической гипотонии в первые 24 часа лечения несиритидом у больных, получавших одно-временно per os иАПФ, составила 6% по сравнению с 1% у па-циентов, не получавших препараты этого класса [154]. Аналогичные данные получены у пациентов, получавших нитроглицерин в комбинации с иАПФ.
Частота сердечных сокращений и аритмии. Влияние несиритида на ЧСС и желудочковых аритмий по сравнению с добутамином изучено в исследовании PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy) [152]. В исследование вошли 246 пациентов с СН III и IV класса по NYHA, из них у 51% была ишемическая КМП. Пациентов ран-домизировали либо на инфузию несиритида в одной из двух дозировок (0,015 мкг/кг/мин или 0,03 мкг/кг/мин), либо на введение добутамина (в минимальной дозе 5 мкг/кг/мин). Эффект терапии оценивался с помощью суточного мониторирования электрокардиограммы, проводимого в период 24-часовой инфузии препарата и сравнивался с записями за аналогичный период времени до начала лечения. В отличие от группы добутамина, где наблюдалось значительное увеличение ЧСС и проаритмогенный эффект, несиритид в меньшей дозе не влиял на ЧСС, но значительно снижал количество эпизодов желудочковой тахикардии. Более высокая доза несиритида не оказывала существенного влияния ни на ЧСС, ни на количество желудочковых экстрасистол. Кроме того, в исследовании проаритмогенный эффект отмечен у добутамина и не зарегистрирован при введении несиритида.
Влияние на клинические исходы. Для сравнения эффектов несиритида и добутамина у госпитализированных пациентов с ХСН в стадии декомпенсации проведен анализ подгруппы, состоящей из 261 больного объединенной популяции пациентов двух исследований [167]. Лечение добутамином проведено 58 пациентам, несиритидом – по двум схемам:
1) препарат вводился болюсно в дозе 0,06 мкг/кг и далее следовала инфузия препарата со скоростью 0,030 мкг/кг/мин (100 пациентов);
2) болюс 0,03 мкг/кг с последующей скоростью введения 0,015 мкг/кг/мин (103 пациента).
В обеих лечебных группах не отмечено различий по продолжительности пребывания в стационаре, однако при лечении добутамином требовалась более длительная инфузия по сравнению с несиритидом. Средняя длительность инфузии несиритида в дозе 0,015 мкг/кг/мин составила 25 часов, в то время в дозе 0,03 мкг/кг/мин – 39 часов (р < 0,001). Добутамин также ассоциировался с более высокой час-тотой повторных госпитализаций в течение 21 дня после выписки (20% [добутамин] против 8% [несиритид 0,015 мкг/кг/мин, р < 0,05 по сравнению с добутамином] против 11% [несиритид 0,03 мкг/кг/мин, р > 0,05]). Также наблюдалась тенденция к более высокой частоте повторных госпитализаций в связи с ухудшением течения СН (13 против 4% в обеих группах несиритида, р = 0,081). Следует отметить, что в исследовании VMAC [167] по влиянию на частоту повторных госпитализаций в течение 30 дней различий между группами несиритида и нитроглицерина не выявлено. Проведено сравнение эффектов несиритида на 6-месячную летальность с добутамином [167]. Продемонстрировано, что применение добутамина ассоциировалось с более высокой смерт-ностью по сравнению с терапией несиритидом [167]. Причем различие по 6-месячной летальности между пациентами, получавшими добутамин и несиритид в дозе 0,015 мкг/кг/мин, было стати-стически значимым (р = 0,04).
Метаанализ трех рандомизированных контролируемых исследований [168], включавших больных с ОДСН, в которых сравнивалась эффективность несиритида (485 пациентов) с другими видами терапии (377 пациентов) на 30-дневную летальность, выявил тенденцию (р = 0,057) к росту этого показателя у больных, рандо-мизированных на лечение несиритидом. Однако при последующем анализе шести исследований [169] в аналогичной популяции пациентов не удалось про-демонстрировать существенных различий 30-дневной и 6-месячной летальности между группой несиритида и другими видами терапии. Анализ подгруппы регистра ADHERE [170], включавшей 15 230 пациентов с ОДСН, которым вводились вазоактивные препараты, показал 41 и 53% снижение госпитальной летальности соответственно у больных, леченных несиритидом в сравнении с комбинацией милринона с добутамином (р < 0,005) и подобную смертность при сравнении с -нитроглицерином. Вместе с тем, для формирования окончательного вывода о влиянии несиритида на кратко-временную и долгосрочную смертность при ОДСН необходимо дождаться окончания проспективных клинических исследований с достаточной статистической мощностью.
Итак, внутривенная инфузия несиритида – рекомбинантной формы человеческого В-типа натрийурети-ческого пептида – приводит к венозной и артериальной вазодилатации с умеренным диуретическим и натрий-уретическим эффектом, ведущей к снижению давления окклюзии легочной артерии и уменьшению одышки при острой СН [146]. С 2009 г. в Рекомендациях по диа-гностике и ведению пациентов с СН AССF/AHA (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association) [147] отмечено, что пациентам с рефрактерной конечной стадией СН (стадия D) при тяжелой симптомной жидкостной перегрузке в отсутствии системной гипотонии внутривенное введение несиритида может быть полезным при добавлении к диуретическим средствам и/или у пациентов, которые не отвечают на одни только диуретики (класс IIа, уровень доказательности C).
Список литературы находится в редакции.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
