Разделы:
Рекомендации
Профілактика уражень мозку при артеріальній гіпертензії (Методичні рекомендації)
Вступ
На сьогоднішній день мозковим інсультом називають гостру появу центрального неврологічного дефіциту судинної етіології. Інсульт – друга за частотою причина смерті в світі та Україні. Частота інсульту в нашій країні більш ніж удвічі перевищує частоту інфаркту міокарда. Щороку в Україні реєструється близько 105 тис. випадків мозкових інсультів і відповідно 50 тис. випадків інфаркту міокарда. Так, кожні 5 хв в Україні виникає інсульт і лише кожні 10,5 хв – інфаркт міокарда. Крім того, протягом року більше 40% хворих на інсульт помирає, а половина з тих, хто вижив, залишаються інвалідами, які залежать від допомоги інших людей.
Метою цих рекомендацій є доведення до практичного лікаря (дільничного терапевта, кардіолога, невропатолога) того, як за допомогою існуючих лікувальних стратегій запобігти інсульту у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ). Не розглядаючи спеціальних груп хворих (вади серця, стенози високих градацій у басейні сонної артерії, цукровий діабет тощо) та їх специфічного лікування, ми вважали за доцільне зосередити увагу на трьох напрямках фармакотерапії, які слід розглядати при лікуванні кожного хворого на АГ, в тому числі для профілактики інсульту: антигіпертензивні, антитромбоцитарні/антикоагулянтні та антигіперхолестеринемічні засоби.
Широке впровадження нових технологій ведення хворих стало основною метою Національної програми профілактики та лікування артеріальної гіпертензії в Україні, затвердженої Указом Президента України 1999 року. При підготовці даних методичних рекомендацій автори враховували дані, що викладені у посібниках провідних установ, у рекомендаціях Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), Міжнародного (1999) та Європейського (2007) товариства боротьби з артеріальною гіпертензією, Європейського товариства кардіологів, Американської асоціації серця, Американської асоціації інсульту (2006, 2008), Міжнародного товариства з питань профілактики та лікування інсульту. Методичні рекомендації на цю тему і в такому обсязі в Україні видаються вперше. Вони розраховані на лікарів-терапевтів, невропатологів та кардіологів.
Патогенез і типи інсульту у хворих на артеріальну гіпертензію
При АГ ураження мозку можуть мати різні клінічні прояви. Це традиційні відомі типи інсульту: ішемічний і геморагічний, транзиторна ішемічна атака (ТІА), гостра гіпертензивна енцефалопатія, а також так звані німі ураження мозку («німі» інсульти, мікрокрововиливи, ураження білої речовини). Виявлення останніх стало можливим при впровадженні в практику сучасних технологій нейровізуалізації: багатошарової комп’ютерної томографії (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ). Важливим для сучасної старіючої популяції в індустріалізованих країнах є виявлення та профілактика когнітивних порушень, які так само є наслідком ураження мозку при АГ. Унаслідок множинних уражень мозку (в тому числі «німих») поступово розвиваються когнітивні порушення, прогресування яких також призводить до тяжкої інвалідизації та залежності хворих від оточуючих. Наявність «німих» зон ураження мозку збільшує ризик виникнення інсульту у 2-10 разів протягом наступних 2-4 років (Bernick C. та співавт.). Фактори ризику виникнення «німих» уражень мозку є такими ж, як і фактори виникнення інсульту.
Механізми, які лежать в основі розвитку інсульту, принципово відрізняються від коронарних ускладнень і більш тісно пов’язані з існуванням АГ. АГ безпосередньо пов’язана із розвитком двох типів інсульту: лакунарного та геморагічного, але при цьому сприяє прогресуванню атеросклерозу (оклюзивне ураження великих артерій, стаз), ураженню серця (емболії, в тому числі при фібриляції передсердь). Найбільш частою формою інсульту є ішемічний інсульт – 80%. Частка геморагічного інсульту складає близько 20%, при цьому на субарахноїдальний крововилив припадає 3-5%.
За патофізіологічними механізмами виділяють наступні типи ішемічного інсульту:
• оклюзивний (оклюзія судин великого діаметра, крововилив у бляшку, оклюзія судин малого діаметра – лакунарний);
• емболічний (артеріально-артеріальний ембол, кардіогенний ембол, парадоксальна емболія, незвичайна емболія – жир, амніотична, повітряна);
• внаслідок стазу (гіпогідратація, коагулопатія, порушення вмісту компонентів крові, венозний інсульт);
• васкуліт (гігантоклітинний, сифілітичний тощо).
За патофізіологічними механізмами геморагічний інсульт поділяють на:
• внутрішньомозковий крововилив (внаслідок АГ, амілоїдної ангіопатії, артеріовенозної мальформації, кавернозної ангіоми);
• субарахноїдальний крововилив.
На рисунку 1 наведено частоту основних підтипів ішемічного інсульту в американській популяції на початку XXI століття. Слід зазначити, що точність діагностики типу інсульту значною мірою залежить від точності та якості методів нейровізуалізації, якими ми користуємося. Безумовно, що подальший розвиток технологій буде супроводжуватися зниженням частоти так званого невідомого (криптогенного) інсульту.
Як видно з рисунка 1, найбільш частими типами інсульту є кардіоемболічний, внаслідок ураження великих та малих артерій, а також невідомий. Кожен з них зустрічається у 20-25% пацієнтів з інсультом. Як уже зазначалося, при АГ найбільш типовим є ураження артеріол (судин опору) в мозку з розвитком ліпогіалінозу та фібриноїдного некрозу у їх стінках. Наслідком цього є їх оклюзія і лакунарний інсульт або розрив та геморагічний інсульт.
 |
Фактори ризику та стратегічні напрямки профілактики інсульту
В таблиці 1 представлено фактори ризику інсульту за даними Американської асоціації серця. Фактори ризику поділяють на ті, що модифікуються, і ті, що не модифікуються. Збільшення віку (> 60 років), сімейний анамнез інсульту, чоловіча стать, а також ТІА або інсульт є чинниками ризику, які не можуть бути кореговані за сучасних умов. Після 55 років ймовірність виникнення інсульту зростає з віком на кожні 10 років майже вдвічі. Пацієнти, які мали в анамнезі сімейну історію інсульту, мають вдвічі більшу ймовірність розвитку інсульту, ніж без сімейного анамнезу інсульту. Чоловіча стать є чинником виникнення інсульту. Водночас останні дані свідчать, що частота розвитку інсульту є майже однаково поширеною як у чоловіків, так і в жінок. У осіб, які мають одну ТІА або більше, ризик розвитку інсульту складає приблизно у 10 разів більше, ніж у осіб того віку, статі, хто не має ТІА. ТІА є найсильнішим фактором ризику виникнення інсульту. Перенесений інсульт так само збільшує ступінь ризику щодо виникнення повторного інсульту.
 |
АГ, діабет, гіперліпідемія, ожиріння, паління, а також фібриляція (тріпотіння) передсердь належать до факторів ризику, що підлягають корекції. Те, що ризик інсульту безпосередньо пов’язаний з рівнем артеріального тиску (АТ), робить АГ найголовнішим чинником ризику інсульту. У всьому світі близько 65% інсультів виникає через АГ. Також доведено, що лікування АГ майже на 40% зменшує ризик виникнення інсульту. Поширеність АГ у загальній популяції складає близько 1/3 і, відповідно, стратегія, направлена на найбільшу кількість пацієнтів, має бути найбільш ефективною порівняно з іншими стратегіями у популяції.
Діабет також є незалежним чинником ризику інсульту і дуже сильно корелює з високим рівнем АТ. Водночас немає доказів, що застосування гіпоглікемічних засобів може зменшити ризик виникнення інсульту. Гіперліпідемія, ожиріння і низька фізична активність – вторинні чинники ризику для інсульту. Ці чинники збільшують ризик серцево-судинних захворювань, які вторинно впливають на ризик інсульту. Нікотин та інгаляції окису вуглецю ушкоджують серцево-судинну систему через різні патогенетичні механізми, що призводить до зростання ризику, в тому числі інсульту. Захворювання серця, зокрема фібриляція (тріпотіння) передсердь, збільшує ризик інсульту більш ніж удвічі порівняно з особами з інтактним серцем. Але це окрема категорія пацієнтів, у яких розроблено чіткі лікувальні підходи і вони не є темою цих методичних рекомендацій.
В таблиці 2 наведено поширеність основних факторів ризику, що підлягають лікуванню (корекції) в американській популяції, а також можливості сучасних терапевтичних стратегій впливати на ризик інсульту. Як видно з наведених даних, враховуючи поширеність факторів у популяції, найбільший потенціал для втручання несуть паління та АГ: зменшення ризику інсульту на 50 і 40% відповідно.
 |
Слід відмітити зазначену високу ефективність ендартеріоектомії (близько 50%) при стенозах сонних артерій. Водночас її ефективність обмежена відносно невисокою поширеністю цієї патології в популяції (порівняно з АГ, палінням та дисліпідемією), діяльністю спеціалізованих відділень із відповідним рівнем та досвідом проведення операцій та низькою кількістю інтра- та післяопераційних ускладнень.
Якщо спроектувати ці дані на українську популяцію, то активне впровадження методів профілактики може дати значно більше, ніж у країнах, де профілактичні програми уже діють протягом десятиліть. Так, стандартизований показник поширеності АГ складав 29,3% для міського та 32,5% – для сільського населення. За результатами проведених епідеміологічних досліджень у міській популяції України курять 44,5% чоловіків і 16,3% жінок. Стандартизований за віком показник поширеності надмірної маси тіла складає 33,3% серед чоловіків і 26,6% – серед жінок. Одним з найпоширеніших факторів ризику в українській популяції є низька фізична активність. Малорухомий спосіб життя ведуть 37,2% чоловіків і 48,0% жінок. Стандартизований за віком показник розповсюдженості гіперхолестеринемії в міській популяції становить 36,8% серед чоловіків і 50,1% – серед жінок, причому у 17,1% чоловіків і 31,2% жінок рівень загального холестерину в крові коливається в межах від 5,2 до 6,2 ммоль/л, а у кожного п’ятого городянина незалежно від статі (19,7% чоловіків і 18,9% жінок) визначається високий його вміст (> 6,2 ммоль/л).
Існує Фремінгемська шкала оцінки ризику виникнення первинного інсульту. Вона представлена у додатку. Завдяки даній шкалі можна визначити вірогідність виникнення інсульту протягом наступних 10 років.
Отже, надзвичайно висока поширеність основних чинників ризику свідчить про несприятливий щодо серцево-судинних захворювань та інсульту профіль ризику популяції України. Наявність такого профілю ризику дозволяє сподіватися на помітне зниження смертності населення за умови більш активного впровадження відомих форм профілактики на популяційному рівні.
В таблиці 3 наведено основні напрямки попередження інсульту на теперішній час. Як первинна, так і вторинна профілактика повинна включати заходи щодо модифікації способу життя та контроль факторів ризику: антигіпертензивна, ліпідзнижуюча терапія. Вторинна профілактика додатково включає застосування антикоагулянтних/антитромбоцитарних засобів, а також ендоваскулярної або хірургічної реваскуляризації. Частково методи первинної та вторинної профілактики інсульту співпадають: модифікація способу життя, антигіпертензивна та ліпідзнижуюча терапія. Це, безумовно, пов’язано з тим, що в обох випадках ми намагаємося контролювати АТ, а також зупинити або загальмувати процеси, пов’язані з прогресуванням атеросклерозу, і наші терапевтичні підходи є ідентичними.
 |
В нашій країні традиційно увага медичного персоналу зосереджена на хворих високого ризику. На них витрачається левова частка часу та майже весь бюджет охорони здоров’я. Лікування уже розвинених форм серцево-судинних хвороб не зменшить число інвалідів або соціальні витрати: для більшості з цих осіб лікування буде застосовано надто пізно, його доступність та об’єм будуть значно обмеженими. Майже половина усіх серцево-судинних та цереброваскулярних катастроф виникає в осіб віком до 60 років. Слід наголосити, що АГ та атеросклероз є домінуючими причинами розвитку серцево-судинних катастроф та інсульту. Слід змінити політику «лікування хвороб серцево-судинної системи» на політику «охорони здоров’я населення».
Для рішення цього напрямку недостатньо зусиль тільки галузі охорони здоров’я: необхідне широке залучення спеціалістів суміжних галузей (освіта, фізкультура і спорт, культура, виробництво продуктів харчування, мас-медіа тощо), а також широких громадських структур. Профілактика серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань повинна починатися з дитинства. Необхідно впровадити в життя українського суспільства постулат – «усі люди можуть зробити три прості речі для ефективного зниження ризику розвитку серцево-судинних катастроф та інсульту: правильно харчуватися, припинити паління та збільшити свою фізичну активність».
Слід докорінно змінити традиційну для нашого менталітету приказку: «Усі ми помремо». Низький рівень ризику в середньому віці означає більш тривале життя без серцево-судинних ускладнень, скорочення захворюваності, кращу якість життя, менші витрати на лікування. Таким чином, нам необхідно зосередитися на первинній профілактиці у осіб молодого та середнього віку, коли її можливості максимальні.
Останніми роками в світі набула чинності концепція досягнення низького ризику у хворих з певним підвищеним рівнем початкового ризику. Лікуванню підлягають усі чинники, які можуть бути модифікованими: підвищений АТ, холестерин, тригліцериди, глюкоза сироватки, паління, низька фізична активність тощо. Усвідомлення, що ми всі помремо, не повинно нас зупиняти відносно досягнення цільових рівнів АТ, холестерину, глюкози у крові тощо. Нам необхідно зосередитися на первинній профілактиці у осіб молодого та середнього віку, що дозволить попередити виникнення серйозних серцево-судинних ускладнень, в тому числі інсульту. Застосування профілактичних заходів особливо ефективне у хворих з так званим низьким рівнем ризику. Оскільки увага лікарів в основному прикута до тяжких хворих, то ми повинні реально звернути лікування зазначених груп пацієнтів так званого низького ризику.
Модифікація способу життя як фактор профілактики інсульту
Паління
Як було вказано вище, куріння є незалежним від віку, статі та раси фактором виникнення порушення мозкового кровообігу. За даними метааналізу, куріння збільшує ризик виникнення інсульту у два рази. Патологічними механізмами, через які реалізується зв’язок між курінням та виникненням інсульту, є зміни гемодинаміки та розвиток стенозів артерій. У дослідженнях з тривалого спостереження було показано, що припинення куріння приводить до зниження ризику виникнення інсульту, а через 5 років після припинення ризик нівелюється зовсім. При цьому спостерігалося зниження частоти госпіталізацій з приводу інсульту.
Існують також дані, які вказують на те, що пасивне куріння теж супроводжується збільшенням ризику виникнення інсульту. Тому в профілактиці необхідно враховувати усунення пасивного куріння.
Для подолання нікотинової залежності слід застосовувати усі способи: замісну терапію, соціальні та спеціальні тренувальні програми.
Алкоголь
Вплив алкоголю на частоту виникнення інсульту не є однозначним. З одного боку, існують переконливі докази, що хронічний алкоголізм є фактором ризику виникнення усіх типів інсульту. З іншого боку, для ішемічного інсульту в декількох дослідженнях показано відсутність асоціації із вживанням алкоголю. Хоча у більшості досліджень вказується на наявність J-подібного зв’язку між інсультом та вживанням алкоголю: зменшення ризику при помірному та незначному вживанні та збільшення – при надмірному. В одному з останніх метааналізів вказується, що при порівнянні з тими, хто не вживав алкоголю взагалі, особи, які вживали більш ніж 5 доз (одна доза = 12 г або 15 мл або 0,5 унцій алкоголю, що відповідає 1 пляшці пива або 1 склянці вина або 1 алкогольному коктейлю) алкоголю на добу мали на 69% більший ризик виникнення інсульту. Ті, що вживали менше 1 дози, навпаки, мали на 20% менший ризик виникнення інсульту, а ті, що вживали 1-2 дози кожен день, – на 28%. При цьому немає досліджень, які б свідчили про те, що зменшення вживання алкоголю знижує ризик виникнення інсульту.
Механізм зниження ризику виникнення ішемічного інсульту при помірному та легкому вживанні алкоголю вірогідно пов’язаний із підвищенням холестерину ліпопротеїдів високої щільності, зменшенням агрегації тромбоцитів та концентрації фібриногену. Механізм збільшення ризику при надмірному вживанні алкоголю ймовірно пов’язаний з підвищенням рівня AT, гіперкоагуляцією, зменшенням церебрального кровотоку, фібриляцією передсердь. Окрім того, через розвиток атрофії при хронічному алкоголізмі мозок стає більш уразливим.
Таким чином, у пацієнтів, що вживають більше 5 доз алкоголю на день, для попередження інсульту (особливо повторного) необхідно рекомендувати відмовитися або значно зменшити вживання алкоголю. Вживання 1-2 доз алкоголю на день (чоловіки – 2 і менше, жінки – 1 і менше) або менше може обговорюватися.
Ожиріння
Відомо, що ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2) є незалежним фактором ризику виникнення ІХС та смерті. В США 63% чоловіків та 55% жінок мають надлишкову масу тіла, 30% – страждають на ожиріння. Ожиріння дуже тісно пов’язане з іншими факторами ризику АГ, дисліпідемією, цукровим діабетом. Згідно з даними дослідження PHS (Physician’s Health Study), ІМТ у чоловіків асоціюється зі збільшенням частоти ішемічного інсульту незалежно від наявності АГ, цукрового діабету, дисліпідемії. У жінок такої асоціації не виявлено.
В деяких дослідженнях було показано, що абдомінальне ожиріння має більший зв’язок із виникненням інсульту, ніж загальне ожиріння. У дослідженні Northern Manhattan Study пацієнти були розподілені на групи залежно від величини співвідношення окружність талії/окружність стегон. Виявилося, що перша група з найменшою величиною мала у 2,4 та 3,0 раза менший ризик виникнення ішемічного інсульту, ніж третя та четверта групи відповідно. Цей зв’язок зберігався після стандартизації за іншими факторами ризику та ІМТ.
Не було проведено жодного дослідження, яке б показало, що зменшення маси тіла знижує ризик виникнення інсульту. Проте зменшення маси тіла значно покращує контроль AT, рівнів глюкози та ліпідів, що сприяє упередженню виникнення інсульту. Дієта, збагачена фруктами та овочами, може допомогти зменшити масу тіла.
Таким чином, зниження маси тіла повинно бути рекомендовано усім пацієнтам для первинної та вторинної профілактики інсульту. Цільовим ІМТ має бути
18,5-24,9 кг/м2, а окружність талії –менше 102 для чоловіків та 88 для жінок.
Фізична активність
Існують докази того, що фізична активність впливає на фактори ризику серцево-судинних захворювань, у тому числі інсульту. В останніх дослідженнях помірна та висока фізична активність зменшувала ризик виникнення інсульту та смерті порівняно з малою фізичною активністю. У осіб з помірною фізичною активністю спостерігають на 20% менший ризик, з високою активністю – на 27%. В основі механізмів такого позитивного впливу фізичної активності, вірогідно, лежить зниження AT, маси тіла, покращення вазодилатації, чутливості до інсуліну. Окрім того, фізична активність мінімізує необхідність в інтенсивних медичних та фармакологічних втручаннях.
Після перенесеного інсульту пацієнти часто мають значні обмеження у виконанні фізичних навантажень, і для лікарів є значною проблемою розробити програму фізичної реабілітації цих пацієнтів. Проте дані багатьох досліджень свідчать про те, що заохочування пацієнтів до виконання фізичних навантажень (в тому числі аеробних, статичних) може сприяти зниженню ризику виникнення повторного порушення мозкового кровообігу. Тривалість навантаження має становити не менше ніж 30 хв більшість днів тижня.
Первинна профілактика інсульту при АГ: медикаментозне лікування
Метою лікування хворих на АГ є максимальне зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. Відповідно до сучасних рекомендацій, лікуванню підлягають: усі фактори ризику, що коригуються; асоційовані клінічні стани (цукровий діабет, серцева недостатність, ураження нирок тощо), а також підвищений AT per se.
Роль антигіпертензивної терапії
Як уже зазначалося, ризик інсульту безпосередньо пов’язаний з рівнем AT. Ефективне зниження AT є найбільш простим та таким, що легко контролюється, способом попередження виникнення інсульту та інших серцево-судинних ускладнень.
Найбільш обґрунтованим доказом цього є результати метааналізу, який включав 120 тис. смертельних випадків від серцево-судинних причин серед більш ніж 1 млн хворих, які брали участь у 61 дослідженні: показано, що смертність від інсульту (рис. 2) та ІХС прямо залежить від рівня AT. Починаючи з рівня систолічного AT (САТ) 115 мм рт. ст. його зростання на кожні 20 мм рт. ст. підвищує смертність вдвічі. Така залежність справедлива для всіх вікових категорій (ліва частина рисунка). Для діастолічного AT (ДАТ) залежність має аналогічний характер: починаючи з рівня 75 мм рт. ст. його зростання на кожні 10 мм рт. ст. збільшує рівень смерті в два рази (права частина рисунка).
 |
Зниження AT є найважливішим чинником, який визначає зменшення ризику розвитку інсульту, причому більше зниження AT забезпечує ще більше зменшення ризику розвитку ускладнень. Згідно з даними різних метааналізів рандомізованих багатоцентрових досліджень (табл. 4), проведених у середині 90-х років, застосування антигіпертензивної терапії приводило до зниження ризику виникнення інсульту на 35-56% (в середньому на 40%). Отримані результати є однаковими для фатального та нефатального інсульту. Зменшення ризику виникнення інсульту спостерігається у хворих з будь-яким ступенем підвищення AT, а також в усіх вікових категоріях, в тому числі й у пацієнтів похилого віку.
 |
В іншому метааналізі Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration (2000) було показано, що більш жорсткий контроль AT порівняно зі звичайним додатково зменшує ризик виникнення інсульту на 20% (рис. 3). Значною мірою висновки цього аналізу зумовлені результатами досліджень ABCD та UKPDS, які проводилися у хворих на цукровий діабет, проте існуюча доказова база дозволяє стверджувати саме такий результат.
 |
Таким чином, усі препарати першого вибору підходять за якістю як початкового, так і підтримуючого засобу як у вигляді монотерапїі, так і у комбінації між собою. Кожен із класів має свої переваги та обмеження у тих або інших категорій хворих. Переваги деяких з них для профілактики інсульту будуть розглянуті нижче.
В дослідженні LIFE вперше було показано певні переваги одного антигіпертензивного препарату над іншим щодо попередження інсульту. В дослідження було включено більше 9 тис. хворих на АГ з ознаками гіпертрофії лівого шлуночка. Стратегія лікування включала призначення атенололу або лозартану в дозах від 50 до 100 мг. Тривалість спостереження склала близько 5 років. При недосягненні цільового рівня AT додатково призначався гідрохлоротіазид. Цільовий рівень AT становив нижче 140/90 мм рт. ст. і його було досягнуто у 49% хворих у групі лозартану і 46% – у групі атенололу. На графіку видно, що зниження AT в обох групах було еквівалентним і складало 30,2/16,6 мм рт. ст. у групі лозартану і 29,1/16,8 мм рт. ст. – у групі атенололу. Частота застосування гідрохлоротіазиду в обох групах не відрізнялася. На рисунку 4 показано позитивний вплив терапії лозартаном на частоту розвитку інсульту. При еквівалентному зниженні рівня AT частота виникнення інсульту (фатального і нефатального) була достовірно на 25% меншою в групі лозартану. Криві частоти розвитку інсульту розійшлися практично з самого початку спостереження і впродовж терміну дослідження різниця тільки збільшувалася.
 |
Згідно з даними дослідження LIFE застосування лозартану порівняно з атенололом у хворих на АГ віком від 55 років за наявності гіпертрофії лівого шлуночка у підгрупі хворих з ізольованою систолічною АГ приводило до зниження ризику фатального і нефатального інсульту на 41%. Враховуючи вищенаведені результати цього дослідження, експерти Американської адміністрації з ліків та харчових продуктів (FDA) рекомендували застосування лозартану як засобу для профілактики інсульту у хворих на АГ з гіпертрофією лівого шлуночка.
Безумовно, що великі клінічні дослідження не можуть відповісти на патофізіологічні питання: які саме механізми дії лозартану дозволили так принципово знизити ризик виникнення інсульту. Серед можливих з них – більш виразне зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, більш значне зниження мікроальбумінурії, менша частота виникнення фібриляції передсердь, менша частота розвитку нових випадків цукрового діабету, зниження вмісту сечової кислоти у крові, які було виявлено при застосуванні лозартану у цьому дослідженні. Неможливо виключити вплив через інші, невідомі до цих пір механізми. Зрозуміло, що найбільш імовірним поясненням буде поєднання усіх указаних чинників.
Наступним кроком, результати якого мали важливе значення для попередження інсульту антигіпертензивними засобами, стало дослідження ASCOT. В цьому дослідженні у 19 342 хворих на АГ високого ризику але без ІХС порівнювали ефективність двох комбінованих режимів: атенолол ± тіазидний діуретик та амлодипін ± периндоприл. Первинною кінцевою точкою були фатальні та нефатальні коронарні події. Вторинною кінцевою точкою були інсульти, серцево-судинна смертність, смерть від усіх причин та серцева недостатність. При майже однаковому зниженні рівня AT впродовж більше 5 років достовірної різниці по первинній точці не виявлено. Але дослідження було зупинено передчасно через значну достовірну різницю по деяким вторинним точкам на користь комбінації амлодипін ± периндоприл. На рисунку 5 наведено частоту розвитку інсультів при лікуванні різними комбінаціями. Так, застосування комбінації амлодипін ± периндоприл достовірно зменшувало ризик виникнення інсульту на 23% порівняно з комбінацією атенолол ± тіазидний діуретик.
Серед причин такої значної різниці принциповими вважають наступні: впродовж дослідження різниця між групами в рівні AT складала 2,7/1,9 мм рт. ст. на користь комбінації амлодипін ± периндоприл. На думку дослідників, така різниця в рівні досягнутого AT могла б пояснити менше половини того зниження частоти розвитку інсульту, яке спостерігалося. Більш важливим, імовірно, є ефективніше зниження центрального аортального AT при застосуванні цієї комбінації, менше число нових випадків цукрового діабету. Більш ефективне зниження центрального тиску в аорті при застосуванні комбінації порівняно з комбінацією атенолол ± тіазид доведено у спеціально запланованому піддослідженні CAFE-ASCOT. Крім цього, експерти не виключають, що така комбінація (антагоніст кальцію + інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ)) може мати додаткові вазо- та церебропротекторні властивості, які не проявляються при монотерапії та не залежать від зниження AT.
Таким чином, для первинної профілактики інсульту має значення зниження AT як такого та застосування антигіпертензивних засобів, які мають переваги (доведено у багатоцентрових дослідженнях) щодо зниження ризику виникнення інсульту перед іншими антигіпертензивними засобами.
Роль статинів
Ще одним напрямком попередження інсульту є застосування ліпідзнижуючих препаратів і, в першу чергу, статинів. Уже у початкових дослідженнях ефективності статинів (CARE, 4S) для вторинної профілактики у хворих на ІХС було відмічено не тільки зниження ризику повторних коронарних подій, а також достовірне зменшення частоти виникнення інсультів. Водночас у дослідженні ALLHAT, проведеному у хворих на АГ, показники загальної смертності при застосуванні правастатину та звичайного лікування (14,9 і 15,3%) і частоти розвитку ускладнень ІХС (9,3 та 10,4% відповідно) достовірно не відрізнялися при тому, що рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності знизився на 17 та 8% відповідно. Неефективність правастатину щодо зменшення частоти розвитку ІХС та загальної смертності у цього контингенту хворих автори пояснюють відносно незначним зниженням рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності.
Найбільш важливими стосовно цього стали результати дослідження HPS (2002), в якому більш ніж у 20 тис. хворих на ІХС без попередньої цереброваскулярної патології застосування симвастатину приводило до зменшення ризику виникнення інсульту усіх типів на 30% (рис. 6). Особливістю цього дослідження стало те, що симвастатин у дозі 40 мг/добу призначали хворим на ІХС, які не мали «підвищеного» вмісту холестерину у сироватці крові. Слід зазначити, що це дослідження не було власне дослідженням антигіпертензивного ефекту, або хворих на АГ, але більше 60% пацієнтів, які взяли в ньому участь, початково мали АГ. Аналіз підгрупи хворих на АГ і без неї показав еквівалентну ефективність статину у них у попередженні інсульту.
 |
До ліпідної гілки дослідження ASCOT були відібрані 10 305 хворих з рівнем загального холестерину < 6,5 ммоль/л, 5 168 з них отримували 10 мг аторвастатину, а 5 137 – плацебо. Первинна кінцева точка дослідження включала нефатальний інфаркт міокарда та смерть від ІХС. Вторинними точками були: загальна та серцево-судинна смертність, фатальний та нефатальний інсульт, фатальна та нефатальна серцева недостатність та всі кардіальні події. Тривалість спостереження планувалася 5 років, але ліпідну гілку дослідження було зупинено передчасно через 3,3 року в зв’язку зі значною різницею в результаті.
У групі аторвастатину розвинулося 100 первинних точок, тоді як у групі плацебо – 154 (RR = 0,64, p = 0,0005). Появу різниці в ефективності лікування відмічено вже через 1 рік після його початку. Частота розвитку фатального та нефатального інсульту (рис. 7) при застосуванні аторвастатину була на 27% менша (р = 0,024), усіх серцево-судинних ускладнень – на 21% (р = 0,0005), коронарних подій – на 29% (р = 0,0005).
Таким чином, дані досліджень HPS та ASCOT, на відміну від дослідження ALLHAT, довели можливості терапії статинами у попередженні інсульту: частота первинних інсультів знижується приблизно на 30% додатково до антигіпертензивної терапії. Схематично додатковий ефект статинів представлено на рисунку 8, де на лівій діаграмі наведено дані ефективності власне антигіпертензивної терапії для попередження інсульту порівняно з плацебо, отримані у дослідженнях SHEP та Syst-EUR. На правій діаграмі наведено додатковий до стандартної антигіпертензивної терапії ефект статинів для попередження інсульту. Доведено, що власне антигіпертензивний ефект per se зменшував ризик на 30-40%, додавання статинів дозволило ще на 30% знизити ризик, що загалом зменшило ризик виникнення первинного інсульту більш ніж наполовину.
 |
Отже, додавання статинів до схеми лікування АГ має сприяти попередженню виникнення інсульту.
Роль антитромбоцитарних засобів
Доцільність призначення антитромбоцитарних засобів при цереброваскулярних захворюваннях обґрунтована високою частотою ішемічної форми інсульту (- 85%), доведеною роллю гіперагрегації тромбоцитів у формуванні артеріального тромбозу, високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень у таких хворих, а також позитивними результатами деяких багатоцентрових досліджень.
Рекомендації щодо застосування антитромбоцитарних засобів для первинної профілактики інсульту базуються на результатах дослідження НОТ. В ньому було проведено пряму оцінку впливу додаткового призначення ацетилсаліцилової кислоти (АСК) до ефективної антигіпертензивної терапії (антагоніст кальцію, бета-адреноблокатор та іАПФ, часто у комбінації). В цьому дослідженні, яке включало більш ніж 18 тис. хворих на АГ, було показано, що додавання низьких доз АСК (100 мг/добу) додатково до антигіпертензивної терапії достовірно зменшувало ризик виникнення інфаркту міокарда (на 36%), усіх серцево-судинних ускладнень (на 15%), але не впливало на ризик виникнення першого інсульту. Не виявлено достовірної різниці у частоті виникнення інсульту в групі лікування та плацебо. Частота фатальних геморагічних ускладнень також була однаковою. На рисунку 9 представлено результати дослідження НОТ щодо застосування АСК для первинної профілактики серцево-судинних та судинно-мозкових ускладнень.
 |
На підставі цих результатів експертами ВООЗ і Міжнародного товариства гіпертензії (1999) сформульовано рекомендації щодо застосування АСК. Вважають, що препарат у малих дозах (75-100 мг/добу) доцільно застосовувати у хворих на АГ, у яких AT добре контролюється медикаментозно і у яких є високий ризик ІХС, але при цьому немає ризику виникнення кровотечі з шлунково-кишкового тракту або інших місць. Застосовувати АСК або інші антитромбоцитарні засоби для первинної профілактики інсульту доцільно тільки у хворих з доведеними проявами атеросклерозу сонних або інших артерій.
Таким чином, наведені дані не дають підстав рекомендувати рутинне призначення АСК для первинної профілактики інсульту.
Вторинна профілактика інсульту при АГ: медикаментозне лікування
Антигіпертензивна терапія
Виявлення ознак цереброваскулярних уражень у хворих на АГ означає жорстку необхідність призначення антигіпертензивного лікування. При геморагічному інсульті зниження AT буде сприяти припиненню внутрішньомозкової кровотечі. Однак у перші години після розвитку ішемічного інсульту відповідне антигіпертензивне лікування призначається з обережністю. Призначенню терапії при цьому стані повинне передувати точне встановлення діагнозу. Не рекомендують відразу знижувати AT, тому що гіпотензія може посилити симптоми ішемії мозку і збільшити розміри інфаркту мозку. У більшості пацієнтів рівень середнього гемодинамічного тиску 130 мм рт. ст. (середній тиск дорівнює сумі ДАТ і 1/3 пульсового) знаходиться на плато кривої залежності мозкової перфузії від рівня AT. Цей рівень середнього AT може бути використано як цільовий для таких хворих. У пацієнтів з ішемічним інсультом зниження AT необхідне тільки у таких випадках: розшаровуюча аневризма аорти з ураженням сонної артерії, симптоми ішемії та інфаркту міокарда, гостра серцева недостатність, аневризми мозкових судин. Для інших хворих у гострій фазі інсульту бажано підтримувати підвищений рівень AT – 160-189/90-100 мм рт. ст., в подальшому зниження AT проводять плавно. Для зниження AT рекомендують препарати короткої дії, оскільки при їх застосуванні можна бути певними щодо запобігання тривалої гіпотензії. При подальшому лікуванні слід намагатися поступово досягти цільового рівня AT. Доведено, що з часом ауторегуляторні механізми, які підтримують мозковий кровообіг, добре адаптують його до більш низького рівня AT.
В останні роки з’явилися дані про безпечність призначення з першої доби ішемічного інсульту блокатора рецепторів ангіотензину II (БРА) кандесартану (дослідження ACCESS). Окрім того, у дослідженні CHHIPS (Controling Hypertension and Hypotension immediately Poststroke) було продемонстровано, що контроль AT знижує смертність від інсульту. У дослідження були включені хворі (n = 79) з гострим ішемічним та геморагічним інсультом (n = 25) та рівнем СAT більше 160 мм рт. ст., які були рандомізовані отримувати або лабеталол, або лізиноприл, або плацебо в межах 36 годин від проявів симптомів інсульту. Призначали препарати per os та внутрішньовенно (за необхідності). Дози препаратів збільшували до досягнення цільового СAT 145-155 мм рт. ст. або його зниження на 15 мм рт. ст. У пацієнтів, які отримували активне лікування, в середньому СAT знизився на 21 мм рт. ст., в групі плацебо – на 11 мм рт. ст. На 2 тижні після інсульту 61% пацієнтів у групі активного лікування та 59% в групі плацебо або померли, або були значно інвалідизовані. Протягом 3 місяців після інсульту вірогідність смерті в групі активного лікування склала 9,7%, в групі плацебо – 20,3%. Дослідники зробили висновок, що зниження AT при гострому інсульті є безпечним, але потребує ще додаткових доказів. Можливо, підвищений ризик смерті, який асоціюється з підвищеним AT при гострому інсульті, можна модифікувати. І, можливо, пацієнти під час інсульту повинні продовжувати застосовувати антигіпертензивні препарати, які вони приймали вдома. Дослідження COSSACS, яке проводиться, дає нам надію отримати відповідь на дане питання.
Після гострого інсульту зниження AT є рекомендованим. Результати останніх років демонструють, що зниження ДAT на 5-6 мм рт. ст. та САТ на 10-12 мм рт. ст. у хворих на АГ, які перенесли інсульт, знижує ризик виникнення повторного інсульту з 7 до 4,8%.
У метааналізі, який включав результати 7 досліджень за участю 15 527 пацієнтів після ТІА або ішемічного інсульту та зі строком спостереження від 2 до 5 років, було показано, що призначення антигіпертензивної терапії асоціюється зі зниженням частоти виникнення повторного порушення мозкового кровообігу, інфаркту міокарда, усіх судинних подій та смерті (Rashid P.). Окрім того, у цьому метааналізі продемонстровано, що частота виникнення інсульту знижується при застосуванні діуретиків або комбінації діуретиків з іАПФ, але не при застосуванні монотерапії бета-адреноблокаторами або іАПФ.
Вперше можливості антигіпертензивної терапії для вторинної профілактики інсульту було продемонстровано у дослідженні PATS. У дослідження було включено більше 5,5 тис. хворих після інсульту або ТІА. Активне лікування включало призначення індапаміду в дозі 2,5 мг. Ризик повторного інсульту при активному лікуванні був на 29% меншим, ніж у групі плацебо. Також активне лікування достовірно зменшувало загальну смертність на 9%. Дуже важливими для практичної медицини стали оприлюднені в 2001 р. результати дослідження PROGRESS. Було показано, що лікування хворих, які перенесли інсульт або ТІА, комбінацією препаратів периндоприл/індапамід, достовірно на 28% знижувало ризик розвитку повторного інсульту (рис. 10). Зниження частоти виникнення інсульту було показано незалежно від тяжкості та підтипу попереднього інсульту, а найбільш значним було зниження частоти виникнення геморагічних інсультів – на 50%. Крім того, на фоні такої терапії було показано зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень, інфарктів міокарда та смертності сумарно на 26%. Достовірним було зниження частоти нефатального інфаркту міокарда – на 38%. У підгрупі пацієнтів, які не отримували діуретик, ризик розвитку інсульту знизився всього на 5%. Питання ефективності монотерапії периндоприлом (без діуретика індапаміду) у таких хворих залишилося відкритим. Аналіз відповідної підгрупи хворих у дослідженні HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту іАПФ раміприлом. Результати цих досліджень чітко продемонстрували необхідність призначення комбінації іАПФ та діуретиків у хворих після перенесеного інсульту для його вторинної профілактики.
 |
У дослідженні HOPE призначення раміприлу у пацієнтів високого ризику (з ІХС, або після інсульту або з ураженням периферичних артерій) призвело до зниження ризику смерті від серцево-судинних захворювань на 23%, інфаркту міокарда – на 20%, інсульту – на 32%. Таким чином, дослідження PROGRESS та HOPE продемонстрували, що іАПФ можуть бути препаратами першого вибору для зниження AT у хворих після перенесеного інсульту.
Результати дослідження MOSES у хворих після інсульту або ТІА показали, що при еквівалентному контролі AT в групі епросартану порівняно з нітрендипіном частота розвитку повторного інсульту та серцево-судинних ускладнень на 21% нижча при застосуванні БРА. У додатковому аналізі результатів дослідження SCOPE підтверджено, що застосування кандесартану порівняно з плацебо у хворих після перенесеного інсульту супроводжується зниженням ризику виникнення повторного інсульту та основних серцево-судинних подій.
Результати досліджень ефективності БРА телмісартану (ONTARGET, TRANSCEND, PROFESS) не додали оптимізму та доказів щодо переваг БРА як класу для вторинної профілактики інсульту над іншими препаратами першого вибору. Тому на сьогодні найбільш виваженими рекомендаціями залишаються положення Європейських рекомендацій 2007 року відносно антигіпертензивної терапії при цереброваскулярних захворюваннях:
• антигіпертензивна терапія значно зменшує ризик повторного інсульту, а також асоційований високий ризик серцевих ускладнень;
• антигіпертензивна терапія корисна як при підвищеному рівні AT, так і у високому нормальному діапазоні;
• цільовий рівень AT < 130/80 мм рт. ст.
Доведено, що користь від лікування переважно залежить від зниження AT як такого, і тому можуть призначатися всі доступні антигіпертензивні препарати та їх раціональні комбінації.
Для підтримувальної терапії можна застосовувати дигідропіридинові антагоністи кальцію через їх сприятливий вплив на мозковий кровообіг та попередження прогресування когнітивних розладів (дослідження Syst-Euro з нітрендипіном), а також уповільнення прогресування атеросклеротичного ураження сонних артерій (дослідження ELSA з лацидипіном).
Якщо ефективність попередження повторного інсульту за допомогою антигіпертензивної терапії сьогодні уже не викликає жодних сумнівів, то попередження виникнення та прогресування когнітивних порушень залишається достатньо проблемним. Так, за даними аналізу підгруп у дослідженні PROGRESS було показано зменшення частоти розвитку нових уражень білої речовини. Метааналіз також показав, що деякі з когнітивних функцій покращуються при зниженні AT на фоні терапії. У той же час деякі функції (навчання) залишалися на рівні групи плацебо. В рекомендаціях Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2007) зазначено, що на сьогодні немає достатніх доказів, що один клас антигіпертензивних засобів має переваги над іншим стосовно впливу на когнітивні функції.
Роль статинів
Тривалий час використання статинів після інсульту не мало відповідної доказової бази. Більше того, дослідження демонстрували слабкий зв’язок між рівнем холестерину в плазмі та частотою виникнення інсульту. Результати досліджень останніх років показали, що частота виникнення інсульту знижується при призначенні статинів у пацієнтів з ІХС. Проте роль статинів у вторинній профілактиці інсульту у пацієнтів без ІХС була невідома, доки не з’явилися результати дослідження SPARCL (Stroke prevention by Aggressive Reduction in Cholestero Levels).
В дослідження SPARCL було включено більше 4,5 тис. хворих після інсульту або ТІА, термін спостереження – 4,9 року. Показано, що прийом аторвастатину у високій дозі (80 мг) достовірно (на 16%) знижує ризик повторного інсульту, в першу чергу фатального (на 43%), а також інших серцево-судинних ускладнень. У дослідженні не проводилася індивідуалізація дози препарату у відповідності до початкового або досягнутого рівня холестерину в сироватці крові. Також не було визначено цільовий рівень холестерину для зниження його вмісту. В дослідженні показано, що підгрупа хворих, які початково мали стенози сонних артерій, мали більшу користь від застосування статину порівняно з пацієнтами без стенозів.
На сьогодні рекомендації щодо застосування статинів для вторинної профілактики інсульту виглядають таким чином:
• пацієнти після ішемічного інсульту або ТІА з підвищеним рівнем холестерину, або з супутньою ІХС, або з клінічно вираженим атеросклеротичним ураженням периферичних судин повинні приймати статини у поєднанні з модифікацією способу життя. Цільовий рівень холестерину низької щільності має бути менше 100 мг/дл (у пацієнтів дуже високого ризику з багатьма факторами ризику (з цукровим діабетом, ті, що продовжують курити, з метаболічним синдромом, після гострого коронарного синдрому) – менше 70 мг/дл);
• пацієнтам після ішемічного інсульту або ТІА без ІХС рекомендованою є інтенсивна ліпідзнижуюча терапія;
• пацієнтам після ішемічного інсульту або ТІА та низьким вмістом холестерину високої щільності може бути рекомендована терапія ніацином або геміфіброзилом.
Аналіз даних неконтрольованих досліджень показав, що використання статинів до інсульту зменшувало тяжкість перебігу захворювання та покращувало результати лікування. Цей ефект був більш виразним у хворих на ішемічний та лакунарний інсульти. Відміна статинів у гострому періоді асоціювалася із погіршенням виживання протягом року.
Таким чином, статини є обов’язковим компонентом також і для вторинної профілактики інсульту. Вважають, що терапія статинами у таких пацієнтів повинна тривати протягом життя.
Антикоагулянти та антитромбоцитарна терапія
Згідно з існуючими рекомендаціями, хворі, які перенесли ішемічний інсульт, додатково до антигіпертензивної терапії повинні отримувати антиагреганти (аспірин, тиклопідин, клопідогрель, дипіридамол) або антикоагулянти (варфарин), або їх комбінацію.
Доцільність призначення антитромбоцитарних засобів при цереброваскулярних захворюваннях обґрунтована високою частотою ішемічної форми інсульту (80% і більше), доведеною роллю гіперагрегації тромбоцитів у формуванні артеріального тромбозу, високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень у таких хворих, а також позитивними результатами деяких багатоцентрових досліджень. За даними метааналізу Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994), призначення антитромбоцитарної терапії протягом 33 місяців може попередити 37 судинних подій, 20 інсультів на 1 тис. пролікованих пацієнтів, які вже мали цереброваскулярне захворювання. За даними більш пізнього метааналізу, який включав 18 270 пацієнтів після інсульту, застосування антитромбоцитарної терапії асоціювалося зі зменшенням ризику нефатального інсульту на 28%, фатального – на 16%. На сьогодні терапія антитромбоцитарними засобами може бути ефективною для вторинної профілактики інсульту у хворих на АГ. Найбільший ефект лікування спостерігається у групах хворих високого ризику.
Найперше дослідження (АІТІА), в якому вивчали вплив АСК на частоту виникнення несприятливих подій у хворих після перенесеного транзиторного порушення мозкового кровообігу або малого інсульту, було проведено ще у 1972 р. в США. Виявилося, що призначення АСК асоціювалося зі зменшенням ризику смерті на 30%. У подальшому позитивний вплив АСК на ризик виникнення інсульту та смерті було доведено у дослідженнях AICLA (Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a I’Atherosclerose), DCS (Danish Cooperative Study). У дослідженні ESPS (European Stroke Prevention Study) було продемонстровано, що комбінація АСК та дипіридамолу достовірно порівняно з плацебо зменшувала ризик смерті та повторного порушення мозкового кровообігу на 33%. Проте у цих дослідженнях АСК застосовувалася у високих дозах. Лише після проведення дослідження SALT (Swedish ASA Low-Dose Trial) було зроблено висновок, що немає потреби призначати великі дози АСК, ефективною є доза 75 мг/добу для вторинної профілактики у хворих з цереброваскулярними захворюваннями.
Дуже багато досліджень було присвячено вивченню ефективності комбінації аспірину з дипіридамолом. У дослідженні AICLA (The Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a Patherosclerose) та ESPS-1 (European Stroke Prevention Study) така комбінація та монотерапія аспірином знижували ризик виникнення повторного інсульту порівняно з плацебо. У дослідженні ESPS-2 комбінація (аспірин 50 мг + дипіридамол зі сповільненим вивільненням 400 мг/добу) була більш ефективною (зниження ризику інсульту на 37%), ніж монотерапія аспірином (зниження ризику на 18%) та монотерапія дипіридамолом (зниження ризику на 16%). За даними дослідження ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trail) застосування комбінації аспірин + дипіридамол дозволяє зменшити абсолютний ризик виникнення смерті на 1% на рік. На сьогодні вважається, що комбінація аспірин (50-325 мг) + дипіридамол сповільненого вивільнення має переваги над монотерапією аспірином. Проте, необхідно враховувати особливості пацієнта. Дипіридамол часто може бути причиною постійного головного болю, а аспірин – гастроінтестинальних ускладнень.
Ефективність тієнопіридинів вивчалася у трьох рандомізованих дослідженнях серед пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями. У дослідженні CATS (Canadian American Ticlopidine Study) порівнювали ефективність тиклопідину (250 мг 2 рази на день) з плацебо у попередженні інсульту, інфаркту міокарда або судинної смерті у 1 053 пацієнтів з ішемічним інсультом. Виявилося, що тиклопідин зменшував ризик виникнення комбінованої кінцевої точки на 23%. У дослідженні TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) тиклопідин на 21% зменшував ризик інсульту порівняно з аспірином (650 мг 2 рази на день). В іншому спостереженні AAASPS (African American Aspirin Stroke Prevention Study) не відмічено переваг тиклопідину над аспірином. При цьому частота побічних реакцій при застосуванні тиклопідину була високою.
На сьогодні більшість експертів вважають, що застосування похідних тієнопіридину найбільш доцільне у хворих на цереброваскулярні захворювання (в тому числі ТІА та інсульт) при неефективності аспірину (виникнення нових випадків або прогресування захворювання). Якщо хворий задовільно переносить аспірин, то тієнопіридини рекомендують додавати до призначеного аспірину.
Ефективність клопідогрелю порівнювалася з аспірином у дослідженні CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). Більше 19 тис. пацієнтів після інсульту, інфаркту міокарда або з захворюваннями периферичних судин були рандомізовані отримувати або аспірин 325 мг/добу або клопідогрель 75 мг/добу. Комбінована кінцева точка (ішемічний інсульт, інфаркт міокарда або судинна смерть) спостерігався достовірно на 8,7% рідше у групі хворих, що отримували клопідогрель. При цьому найбільш виражений позитивний вплив від прийому клопідогрелю був у пацієнтів з цукровим діабетом. При субаналізі у групі пацієнтів після інсульту відмічався незначний та недостовірний позитивний ефект клопідогрелю порівняно з аспірином.
У дослідженні CHARISMA (Clopidogrel and Aspirin Versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events) було рандомізовано 15 603 пацієнтів з кардіоваскулярними захворюваннями або кількома факторами ризику виникнення серцево-судинних ускладнень, які отримували або клопідогрель + аспірин (75-162 мг) або аспірин (75-162 мг). У 35% хворих, включених у дослідження, відмічали цереброваскулярне захворювання. Середній строк спостереження склав 28 місяців. Не спостерігалося достовірних розбіжностей між двома схемами лікування у впливі на частоту виникнення ішемічного інсульту. Проте в групі монотерапії аспірином частіше виникав нефатальний інсульт (2,4 проти 1,9%, р = 0,03). Пацієнти, що отримували комбінацію клопідогрель + аспірин, мали менший ризик виникнення вторинної кінцевої точки, госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії, ТІА або реваскуляризацій. Це дослідження майже підтвердило результати попереднього дослідження MATCH (Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Pateints With TIA or Stroke), яке не показало значних переваг комбінованої терапії над монотерапією клопідогрелем, а частота виникнення ускладнень була високою. Тому на сьогодні вважається, що комбінована терапія клопідогрель + аспірин може бути рекомендована лише пацієнтам з коронарним синдромом.
На вибір антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з некардіоемболічним інсультом можуть впливати декілька факторів: супутні захворювання, побічні явища, вартість ліків. Аспірин є досить дешевим, що може впливати на довгострокову прихильність до лікування. Проте навіть невелике зниження частоти виникнення ускладнень при застосуванні комбінації аспірин + дипіридамол або монотерапії клопідогрелем може мати соціально-економічні перспективи. Для пацієнтів, що не переносять аспірин, клопідогрель може бути препаратом вибору. Комбінація аспірин + клопідогрель має перспективи застосування у хворих після гострого коронарного синдрому або стентування.
Сумарно вищевикладені дані щодо антиагрегантної терапії представлено в рекомендаціях Американської асоціації серця/Американської асоціації інсульту:
• для пацієнтів з некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА антитромбоцитарна терапія рекомендована для зниження ризику повторного порушення мозкового кровообігу;
• аспірин (50-325 мг/добу), комбінація аспірин + дипіридамол повільного вивільнення або монотерапія клопідогрелем можуть застосовуватися для початкової терапії (клас І, рівень доказів А);
• комбінація аспірин + дипіридамол сповільненого вивільнення має переваги перед монотерапією аспірином (клас І, рівень доказів В);
• клопідогрель може мати переваги перед монотерапією аспірином (клас IIв, рівень доказів В);
• у пацієнтів, які не переносять аспірин, призначення клопідогрелю є виправданим (клас ІІа, рівень доказів В);
• у зв’язку із тим, що комбінація аспірин + клопідогрель збільшує ризик виникнення кровотеч, не рекомендовано рутинно застосовувати дану комбінацію, за винятком специфічних ситуацій (коронарне стентування, гострий коронарний синдром).
Після некардіоемболічних інсультів робилися спроби застосовувати антикоагулянти для вторинної профілактики. Так, у дослідженні SPIRIT (Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) порівнювали ефективність аспірину (30 мг/добу) та інтенсивної (INR 3,0-4,5) антикоагулянтної терапії у пацієнтів після інсульту (n = 1 316). Дослідження було припинено раніше через високу частоту геморагічних ускладнень у групі антикоагулянтної терапії. Раніше припинили і дослідження WASID, в якому порівнювали варфарин (INR 2-3) із аспірином у пацієнтів з документованим ангіографічно стенозом (більше 50%) інтракраніальних артерій. Причиною була відсутність переваг над аспірином та висока частота ускладнень.
На сьогодні проводиться дослідження ESPRIT (European-Australia Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trail), в якому порівнюють ефективність варфарину (INR 2-3) та аспірину (30-325 мг/добу), та комбінації аспірин + дипіридамол сповільненого вивільнення (200 мг 2 рази на добу).
У дослідженні WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) не було відзначено перевагу у застосуванні варфарину (INR 1,4-2,8) над аспірином (325 мг) у пацієнтів після некардіоемболічного інсульту. Але при цьому ризик виникнення ускладнень був однаковим.
Таким чином, на сьогодні немає даних, що застосування антикоагулянтів має переваги над застосуванням антитромбоцитарної терапії у пацієнтів після інсульту некардіоемболічного генезу.
Антикоагулянтна терапія у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
У пацієнтів з АГ наявність фібриляції передсердь є предиктором виникнення як первинного, так і вторинного порушення мозкового кровообігу (12% на рік). Близько 75 тис. випадків інсульту на рік пов’язано із фібриляцією передсердь. 2 млн американців страждають на фібриляцію передсердь. Вік, серцева недостатність, АГ, діабет та кардіоемболічні ускладнення часто супроводжують фібриляцію передсердь. Вважається, що у пацієнтів, які вже перенесли інсульт або ТІА, в 2,5 раза частіше виникає повторне порушення мозкового кровообігу при наявності фібриляції передсердь.
Застосування аспірину порівняно з плацебо у хворих з фібриляцією передсердь в анамнезі сприяло зниженню загального ризику на 21%, що значно менше, ніж при застосуванні антикоагулянтної терапії. Результати багатьох досліджень показали, що призначення варфарину пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь зменшує загальний ризик на 68% та абсолютний ризик з 4,5% у групі контролю до 1,4% у групі тих, що приймали варфарин. Зниження абсолютного ризику означає, що 31 ішемічний інсульт можна попередити кожен рік на 1 тис. пролікованих пацієнтів. Перевагу антикоагулянтної терапії над аспірином у пацієнтів з фібриляцією передсердь в анамнезі після порушення мозкового кровообігу було продемонстровано у дослідженні EAFT (European Atrial Fibrillation Trial). На сьогодні вважається, що кожний пацієнт, який має в анамнезі фібриляцію передсердь після перенесеного інсульту, має бути на тривалій антикоагулянтній терапії. Проте немає доказів ефективності комбінації антикоагулянтної та антиагрегантної терапії.
Робилися спроби порівняти ефективність варфарину та комбінації клопідогрель + аспірин у хворих з фібриляцією передсердь та ще одним фактором ризику. В Барселоні 3 вересня 2009 р. були оприлюднені результати дослідження ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Event). Програма ACTIVE включала два дослідження: якщо пацієнти не мали протипоказань, то вони включалися у дослідження ACTIVE-W, в якому порівнювалася ефективність варфарину з комбінацією клопідогрель + аспірин; якщо хворі не могли приймати варфарин, то вони включалися у дослідження ACTIVE-A, в якому порівнювали комбінацію клопідогрель + аспірин з монотерапією аспірином. Результатом стало – частота виникнення інсульту зменшилася на 42% у групі варфарину порівняно з групою клопідогрель + аспірин; частота виникнення судинних подій або смерті була на 11% меншою в групі клопідогрель + аспірин порівняно з аспірином.
При застосуванні варфарину оптимальним є утримання INR в межах від 2 до 3. В декількох дослідженнях було показано, що знижується ефективність антикоагулянтної терапії при утриманні INR менше 2. Але варфарин є препаратом, ефективність якого залежить від стану печінки, їжі, прийому інших ліків, що потребує частого контролю INR та корекції дози. На жаль, особливо в нашій країні існують проблеми з контролем прийому антикоагулянтної терапії: у більшості районних лікарень не робиться аналіз на визначення INR, не роз’яснюється пацієнтам необхідність частого контролю даного показника з метою корекції дози варфарину. Для часткового вирішення питання необхідності частого контролю INR в світі ідуть пошуки інших антикоагулянтів. Вже з’явилася група ліків, які є прямими блокаторами тромбіну (ксимелагатран), X фактора (ривароксабан). Їх фармакокінетика не залежить від активності системи Р 450 печінки. Результати досліджень SPORTIF-ІІІ та V (Stroke Prevention Using the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients With Atrial Fibrillation), Fisher W. зі співавт., Buller H. зі співавт. показали не меншу ефективність нових препаратів, ніж варфарину.
Залишається не вивченим питання, коли призначати антикоагулянтну терапію після перенесеного інсульту. У дослідженні EAFT антикоагулянти призначалися половині хворим у межах 14 днів від виникнення симптомів захворювання, тому рекомендують призначати антикоагулянти протягом перших 2 тижнів. При цьому в рекомендаціях наголошується, якщо пацієнт має велику зону ураження або неконтрольовану АГ, то призначення антикоагулянтної терапії може бути відстрочено.
Незважаючи на правильну антикоагулянтну терапію, якщо у пацієнта виникає повторне порушення мозкового кровообігу, то подальша стратегія ведення залишається невідомою. Немає даних, які б вказували на те, що більш інтенсивне лікування антикоагулянтами (більший INR) або комбінація з антиагрегантами є ефективним способом попередження інсульту. При цьому значно збільшується ризик виникнення геморагічних ускладнень. Але слід враховувати, що 1/3 хворих з фібриляцією передсердь та перенесеним інсультом в анамнезі мають стеноз сонних артерій. У цих випадках поряд з антикоагулянтною терапією слід проводити каротидну ендартеректомію.
Підсумовуючи вищезазначене щодо антикоагулянтної терапії, можна говорити, що:
• для пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА з фібриляцією передсердь в анамнезі, антикоагулянтна терапія є рекомендованою з підтриманням INR у межах 2,0-3,0 (клас І, рівень доказів А);
• для пацієнтів, які мають протипоказання для антикоагулянтної терапії, рекомендовано призначати аспірин 325 мг/добу (клас І, рівень доказів А) або комбінацію клопідогрель + аспірин, враховуючи результати дослідження ACTIVE-A.
/thumbs/widget_PA_2010_09-10_b2846730669a1e1bb377f30db5098655.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_08_1ff57476867e091efc88972f16a3457d.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_05-06_0539eec106be262208c8247305cf5149.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_07_6717ebaa32d5829d81bc3baaa3b5dc14.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_04_b494c19e620016672a59dc4c56c7c477.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_03_3b7f65abe9d81fb263f6ed5bface3507.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_02_65c841653e76423a6ce3fa22de96ecc3.jpg)
/thumbs/widget_PA_2010_01_41f259b00971a55b1f33bbb829254b1b.jpg)
